CC BY
67© ПИЛЮГИНА М.С.
ХРОНИЧЕСКАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ ПРЕПАРАТАМИ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ:
ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ
М.С. Пилюгина
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга
Университетской клиники, Красноярск, РФ
660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка,1 Тел.: 8 (391) 220-98-71. E-mail: [email protected]
Резюме. В данной статье представлены современные методы диагностики и коррекции хронической интоксикации при приеме препаратов вальпроевой кислоты в эпилептологии.
Ключевые слова: вальпроевая кислота, токсичность, нежелательные лекарственные явления, эпилепсия.
Введение. Вальпроевая кислота (ВК) -2-пропилвалериановая кислота (рис. 1), используемая, главным образом, для основного и вспомогательного контроля простых и комплексных фокальных (психомоторных) припадков, абсансов, генерализованных тонико-клонических припадков (ГТКП) и миоклонуса. Использование препаратов ВК (ПВК) в качестве антиконвульсантов было одобрено в США в 1978 году. В нашей стране на период 2010 года девять ПВК были доступны для перорального приема: натриевая соль Вк (депа-кин, вальпарин, ацедипрол, конвулекс, орфирил, энкорат, апилепсин), кальциевая соль Вк (кон-вульсофин) и магниевая соль ВК (дипромал). Число зарегистрированных в РФ генерических копий оригинального препарата (депакина), в том числе с нелинейной фармакокинетикой, увеличивается ежегодно, что еще раз подчеркивает важность рассматриваемой нами проблемы. В последние годы накоплены сведения о случаях хронической передозировки ПВК за счет кумуляции ВК в крови. Данные состояния описаны, как при приеме высоких доз ПВК, так и при приеме средне-терапевтических доз у индивидуумов с генетически обусловленным замедлением ее метаболизма [1].
У
л
Рис. 1. Вальпроевая кислота: А - 3D структура молекулы вальпроевой кислоты [www. healthandsafetywatch.com]; Б - формула вальпроевой кислоты [www.rxlist.com].
Вальпроевая кислота изменяет метаболизм жирных кислот, ослабляет их бета-окисление в митохондриях и нарушает цикл мочевины, что
приводит к гипераммониемии. При наличии других метаболических расстройств, нарушаются функции внутренних органов (гепатит, панкреатит, гемодинамические нарушения, острая почечная недостаточность) и систем (гипераммонемиче-ская энцефалопатия). Результат серьезной токсичности ПВК из-за нарушения метаболических процессов - развитие цитотоксического отека головного мозга, аггравация эпилептических припадков и/или развитие эпилептического статуса [2]. Посредством сложных механизмов ВК снижает уровень L-карнитина, что приводит к уменьшению транспорта жирных кислот и их накоплению в цитоплазме. Этот процесс может привести к развитию жирового гепатоза печени. При хронической интоксикации ПВК снижение уровня L-карнитина в сыворотке происходит по 2 различным механизмам. Во-первых, ВК соединяется с L-карнитином, формируя вальпроилкарнитил, который свободно выделяется с мочой. Во-вторых, при длительном приеме ПВК снижается почечная реабсорб-ция свободного карнитина и ацилкарнитина. В конечном счете, влияние дефицита L-карнитина на митохондриальный метаболизм ВК в гепато-цитах приводит к нарушению синтеза АТФ. Этим механизмом объясняется и развитие гипераммо-немии, ВК-индуцированой гипераммонемической энцефалопатии, аггравации эпилептических приступов и эпилептического статуса в развитии поведенческих и когнитивных нарушений и, в конечном итоге, отека головного мозга [28]. Нарушение обмена L-карнитина возможно как при длительном приеме средне-терапевтических доз ПВК, так и при хроническом приеме высоких доз и в случаях острой интоксикации ВК.
Кроме того, ВК приводит к нарушению фолат-ного цикла и, как следствие, к нарушению репродуктивной функции у женщин детородного возраста, что следует помнить при лечении пациенток, являющихся носительницами мутантных полиморфизмов генов фолатного цикла, таких как ген метилентетрагидрофолатредуктазы (5, 10-me thylenetetrahydrofolatereductasegene, MTHFR.,
англ) - его полиморфных вариантов с.665 С>Т (Ala222Val) и с.1286 А>С (Glu429Ala), а так же ген метионинсинтазы (5-methyltetrahydrofolate-homocysteineS-mehyltransferasegene, MTR, англ) - полиморфизм с.2756 A>G (Asp919Gly) и ген ре-дуктазыметионинсинтазы (methioninesynthasered uctasegene, MTRR, англ) - полиморфизм с.66 A>G (Ile22Met) [4].
Препараты ВК обычно быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. В течение 1-4 ч с момента приема зарегистрированы пиковые концентрации ВК в сыворотке крови. В то же время, в исследованиях на здоровых добровольцах показано, что даже при использовании оригинального ПВК (депакин) в разных лекарственных формах (таблетки, гранулы с пролонгированным действием, сироп) есть существенные различия значений максимально наблюдаемой концентрации препарата в плазме (Cmax) и времени максимального накопления препарата в плазме (Tmax).
Для решения вопроса о снижении дозы ПВК или о продолжения терапии рекомендуется производить последовательные измерения концентрации ВК в сыворотке, чтобы определить, безопасно ли данное лечение для пациента. При серьезной передозировке ПВК с замедленным высвобождением срок от времени приема до достижения максимальной концентрации в крови может достигать 20 ч [10].
ВК метаболизируется в печени посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой и посредством окисления в митохондриях, менее 5 % ВК выделяется в неизменном виде с мочой. Многие из метаболитов ВК - биологически активные вещества, которые потенциируют клинический эффект этого препарата. Однако они могут приводить и к хронической интоксикации с развитием НЛЯ как раз тогда, когда уровень ВК в сыворотке крови уже возвращается к нормальному. Метаболиты ВК не меняют уровень кислотности сыворотки крови и не определяются при проведении ТЛМ [8]. Но токсичные метаболиты ВК (промежуточный метаболит З-ОН-VPA и конечные метаболиты -4-ene-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH-VPA) могут обнаруживаться в сыворотке крови и в моче у пациентов с хронической интоксикацией ПВК.
Период полураспада ПВК варьирует от 5 до 20 ч, может быть выше у новорожденных, пожилых, у пациентов с генетически детерминированным замедленным метаболизмом ВК (у «медленных метаболизаторов») в случаях гомо- или гетерозиготного носительства мутаций генов изофер-ментов цитохрома Р 450 печени, прежде всего полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (табл. 1) [1; 6], у пациентов с заболеваниями печени. Период полураспада ВК у детей - 4-14 ч, у взрослых - 8-17 ч. Показана большая вариабельность периода полураспада ВК в зависимости от того, принимались ли одновременно вещества (лекарственные средства или пищевые продукты), которые могли замедлить ее всасывание или моторику желудоч-
но-кишечного тракта (например, антихолинерги-ческие или наркотические препараты, грейпфру-товый сок). Сама по себе ВК снижает моторику желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей.
Таблица 1. Стратификация групп риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты [Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., 2010]
Группа Риск Генотип Характеристика группы
1 группа Низкий риск CYP2C9*1/*1 «Распространенные метабо-лизаторы» ВК - гомозиготные носители дикого полиморфного аллельного варианта гена CYP2C9
2 группа Средний риск CYP2C9*1/*2 CYP2C9*1/*3 «Медленные ме-таболизаторы» ВК - гетерозиготные носители му-тантных аллель-ных вариантов гена CYP2C9
3 группа Высокий риск CYP2C9*2/*2 CYP2C9*3/*3 CYP2C9*2/*3 «Сверхмедленные метабо-лизаторы» ВК - гомозиготные носители мутант-ных полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 или их гетерозиготной комбинации
Референсные значения терапевтической концентрации ВК в сыворотке крови колеблются в диапазоне - 350-690 мкмоль/л (50-100 мкг/мл). При проведении ТЛМ в различных лабораториях применяются разные единицы измерения. Чтобы преобразовать из традиционных единиц (мкг/мл) в Международную систему единиц (СИ) - мкмоль/л, необходимо умножить традиционные единицы (мкг/мл) на коэффициент, равный 6,934. Чтобы преобразовать единицы СИ (мкмоль/л) в традиционные единицы (мкг/мл), следует разделить их на 6,934. Например, 50 мкг/мл это 50*6.934 = 346.7 мкмоль/л и 690 мкмоль/л это 690/6.934 = 99.51 мкг/мл.
Регистрация интоксикаций при приеме препаратов вальпроевой кислоты. В РФ, в соответствии с Письмом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 02.12.2008 г. № 01И-752/08, руководителям медицинских учреждений необходимо организовать
представление в Росздравнадзор информации о развитии НЛЯ или о неэффективности лекарственных средств. Существуют и региональные нормативные акты. Например, согласно Приказа Министерства здравоохранения Красноярского края № 17-11/8986 от 9 июля 2009 г. «О предоставлении информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств» практикующему врачу нашего региона необходимо заполнить экстренное сообщение о побочных действиях или неэффективности лекарственных препаратов и направить его в управление Росздравнадзора по Красноярскому краю. К сожалению, в настоящее время эти нормативные акты не выполняются как на уровне первичного звена здравоохранения, так и на уровне специализированных противоэпилеп-тических центров, в большинстве регионов нашей страны.
При сборе анамнеза необходимо учитывать информацию не только о дозировке и времени приема ПВК, но и о количестве и точном времени приема пищи. Также важно документировать все случаи возникновения НЛЯ. Сопутствующая лекарственная терапия (лекарственная зависимость и наркотическая зависимость) может исказить или замаскировать признаки интоксикации ВК, поэтому необходимо учитывать любую сопутствующую лекарственную терапию при назначении ПВК, а также фитотерапию, гомеопатию и биологически активные добавки к пище (БАДы). При констатации факта развития НЛЯ необходимо точно описывать форму выпуска ПВК (например, капсулы, микросферы, сироп, таблетки с замедленным высвобождением, раствор для инъекций). Помимо этого, должна быть указана точная дозировка назначенной формы ПВК. Например, лекарственные формы с замедленным высвобождением могут вызвать существенную задержку достижения пиковой концентрации Вк в сыворотке крови во время передозировки ПВК. Рекомендуется фиксировать информацию и об оставшейся (или неиспользованной) части назначенного лекарства во флаконе. Если пациент находится в коме или не может точно вспомнить количество принятых таблеток, следует вычесть это количество из первоначального количества таблеток во флаконе, выданном аптекой. Несоответствие между реально отсутствующим объемом и объемом, который должен был бы отсутствовать, если бы предписанный режим приема соблюдался, обеспечивает грубую оценку количества принятого пациентом лекарственного средства.
Наиболее частые НЛЯ со стороны ЦНС включают сонливость, потерю контроля над эпилептическими приступами (аггравацию эпилептических припадков), раздражительность, агрессию, головокружение, головную боль, расстройство равновесия (атаксию), отек головного мозга, угнетение уровня сознания. Кроме того, часто регистрируется тремор пальцев кистей, реже - хореиформные гиперкинезы.
Необходимо уточнять информацию о развитии расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, изжога, подташнивание, рвота, анорексия), поскольку данная симптоматика является наиболее частой при хронической интоксикации ПВК. В случае серьезных передозировок ПВК может наблюдаться артериальная гипотония, в том числе резистентная к форсированному внутривенному введению жидкостей и вазопрессорных веществ. НЛЯ со стороны кожи и ее придатков в случаях хронической передозировки ПВК: диффузная аллопеция, ониходи-строфия. Случаи возникновения НЛЯ со стороны мочеполовой системы редки. При офтальмологическом исследовании в случаях передозировки ПВК могут диагностироваться сужение полей зрения, миоз и нистагм [24].
Лабораторная диагностика хронической интоксикации при приеме препаратов вальпроевой кислоты. ТЛМ уровня ВК в сыворотке крови - важный метод диагностики хронической интоксикации в эпилептологии. Развитие НЛЯ при субтерапевтической и терапевтической концентрации ВК в сыворотке крови описано лишь в 20% случаев, что связано с появлением в крови токсичных продуктов ее метаболизма. Однако в настоящее время в клинической практике исследование уровня токсичных продуктов метаболизма ВК в крови в РФ не проводится. Хроническая интоксикация ПВК может быть так же генетически детерминирована за счет изменения скорости метаболизма ВК при мутации генов изоферментов CYP450 (ведущая роль отводится мутациям гена CYP2C9). Определенный риск кумуляции ВК в сыворотке крови может быть ассоциирован и со снижением сывороточного альбумина (при кишечных инфекциях у детей, мальабсорбции, голодании, включая случаи нерациональной диеты у девушек и женщин молодого возраста с резким ограничением в пищевом рационе белков животного происхождения), а так же во II и III триместрах беременности [4]. Пациенты, принимающие ПВК, особенно в старших возрастных группах, часто получают сопутствующую лекарственную терапию, в том числе препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP2C9, CYP2D6 и другими изо-ферментами цитохрома Р450 печени, что увеличивает риск развития хронической интоксикации ПВК.
Рекомендуется проводить динамический клинический анализ крови с оценкой уровня тромбоцитов (маркеры развития НЛЯ на фоне приема ПВК - тромбоцитопения и агранулоцитоз). Проводятся биохимические исследования крови: исследование уровня лития (снижение уровня лития является маркером нестабильности настроения у больных на фоне передозировки препаратов ВК), уровня кальция, натрия (маркером НЛЯ является гипернатриемия и гипокальциемия). Гипернатрие-мия может быть ассоциирована с передозировкой
натриевой соли ВК. Реже диагностируется гипо-натриемия (вторичное проявление синдрома нарушения секреции антидиуретического гормона), которая описана только в исследованиях ВК in vitro. Возможно выявление как гипо-, так и гипер-фосфатемии. Колебания уровня глюкозы крови ассоциированы с нарушением функции поджелудочной железы на фоне хронической интоксикации ПВК. Показан биохимический скрининг состояния ферментативной функции печени. Полезен мониторинг состояния гемостаза, включая исследование уровня растворимых фибриномерных комплексов, протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО), а также исследование газов крови, уровня липазы, гормонального статуса и тестов на беременность (у женщин фертильного возраста). В редких случаях, на фоне хронической интоксикации ПВК, развивается нелактатный метаболический ацидоз (при уровне ВК в сыворотке крови более 450 мкг/ мл). Оценка осмолярности крови может быть использоваться, так как небольшой размер молекулы ВК может теоретически способствовать повышению осмолярного давления при повышении ее концентрации в сыворотке крови более 1000 мкг/ мл.
Нейрофизиологический метод диагностики интоксикации ПВК - электроэнцефалография, позволяющая зарегистрировать как нарастание мощности эпилептиформной активности и аггравацию эпилептических припадков, так и смещение пиковой спектральной мощности альфа-ритма в сторону тета-ритма (маркер развития энцефалопатии и когнитивных нарушений). Редукция альфа-ритма и нарастание медленно-волновой активности (тета- и дельта-ритмов) - маркеры развития отека мозга. О риске развития нарушений сердечного ритма и проводимости на фоне хронической интоксикации ПВК следует помнить, несмотря на то, что в целом, ВК, может быть использована и в качестве антиаритмического средства при желудочковой экстрасистолии, но только в дозировках, не превышающих терапевтического референсного коридора в крови.
Лечение хронической интоксикации при приеме препаратов вальпроевой кислоты.
Мероприятия на догоспитальном этапе:
1. Устранить развитие жизнеугрожающих состояний (купирование эпилептического приступа или статуса, купирование пароксизмального расстройства сердечного ритма).
2. Обеспечить доступ к свежему воздуху (открыть форточку, расстегнуть или снять стесняющую одежду, в ряде случаев использовать кислородоте-рапию, а по прибытии службы скорой медицинской помощи - заинтубировать больного при развитии острой дыхательной недостаточности).
3. Установить внутривенный катетер для проведения инфузионной терапии в кубитальную вену или реже в подключичную вену, в виду вы-
сокого риска развития неконтролируемой артериальной гипотензии на фоне выраженного ВК-индуцированного интоксикационного синдрома.
4. Собрать информацию о возможности передозировки ПВК как со слов пациента (если пациент в сознании), так и со слов его родственников, друзей или коллег (по мере возможности), при этом следует уточнить количество принятых или применяемых ПВК, включая разовую и суточную дозы, торговое название лекарственного препарата и его дозу в 1 таблетке или капсуле, последнюю дату и время приема ПВК и т.д. Флаконы, блистеры или пакетики должны быть по возможности доставлены в стационар для проведения экспертизы.
5. Провести скрининг-контроль уровня сахара в крови (прикроватный тест) или болюсно ввести внутривенно 10-20 мл декстрозы, если прикроватное тестирование уровня сахара в крови провести технически невозможно.
6. Если пациент находится в сопоре или коме, и у него выявлены клинические признаки развития дыхательной недостаточности (поверхностное дыхание, небольшая экскурсия грудной клетки), следует использовать парентеральный раствор налоксона в/в медленно в течение 2-3 мин, в/м или п/к, начальная доза - 0,4 мг, при необходимости препарат вводится повторно с интервалами 3-5 мин до появления сознания и восстановления спонтанного дыхания, максимальная суточная доза - 10 мг; детям (начальная доза) -0,005-0,01 мг/кг.
Госпитальный этап (палата интенсивной терапии или реанимационное отделение круглосуточного стационара):
1. Мероприятия по обеспечению поддержки жизненно важных функций дыхания и кровообращения (санация верхних дыхательных путей, респираторная поддержка, внутривенная инфузия жидкостей).
2. В случае развития дыхательной и сердечно-легочной недостаточности - ИВЛ, дефибрилляция, циркуляторная поддержка и другие реанимационные мероприятия.
3. Дезинтоксикационная терапия: в случае сохранения глотания применяется древесный активированный уголь, который достаточно эффективен (оптимальное отношение дозы древесного угля к токсину 10:1) даже спустя 1-2 часа после приема ПВК, особенно лекарственных форм с замедленным высвобождением. Промывание кишечника (очистительная или сифонная клизма) может быть полезна только в случае одномоментного разового приема высокой дозы ПВК с замедленным высвобождением.
4. Мероприятия по выведению ВК из организма пациента: проведение гемодиализа и ге-моперфузии, которые уменьшают период полувыведения ВК, удаляют ее токсичные метаболиты (3-ОН^РА, 4-епе^РА, 4-ОН^РА, 5-ОН^РА, ам-
миак). Рекомендуется последовательное проведение гемотрансфузии и гемодиализа, что позволяет уменьшить период полужизни (полураспада) ВК с 13 ч до 1,7 ч во время проведения гемодиализа [25]. Восстановление уровня сознания, купирование поведенческих и когнитивных нарушений отмечается в течение 20-22 ч после проведения такого протокола лечения, но четкие критерии для начала гемодиализа на сегодняшний день не установлены [20]. Гемодиализ противопоказан в случае нестабильной гемодинамики, неустойчивого метаболического ацидоза, резистентного к проведению инфузионной терапии. Другие авторы считают, что гемодиализ необходимо начинать до начала дезинтоксикационной терапии [13]. Гемодиализ показан при достижении уровня ВК в сыворотке более 850-1000 мкг/мл, поскольку такой уровень ассоциируется с высоким риском летальных исходов [14].
5. Применение налоксона парентерально в больших дозах (до 30 мг/сут) может применяться при сопорозном и коматозном состоянии на фоне передозировки ПВК, поскольку в данных случаях налоксон действует как антагонист по отношению к опиатным рецепторам ВК [26], но данные об эффективности налоксона при развитии ВК-индуцированной комы противоречивы. В ряде клинических случаев при назначении лишь двух доз налоксона пациенты выходили из комы при уровне ВК в крови более 400 мкг/л. В других клинических случаях при серьезных интоксикациях ВК с подъемом ее уровня в крови до 850 мкг/л применение налоксона было не эффективно.
6. Применение препаратов L-карнитина клинически обоснованно. L-карнитин - активная форма карнитина, важный кофактор р-окисления жирных кислот в митохондриях гепатоцитов [21]. Назначение L-карнитина показано при гиперам-монемии, гипераммонемической энцефалопатии, печеночной недостаточности, цитотокси-ческом отеке головного мозга [12]. Применение L-карнитина повышает уровень р-окисления токсичных метаболитов ВК, способствует снижению их уровня в крови и в моче по мере нормализации уровня карнитина [7]. Восполнение уровня карнитина полезно и с профилактической целью при длительном приеме ПВК, так как это снижает риск развития ВК-индуцированных токсических поражений печени [18]. Разовая и суточная дозы L-карнитина не уточнены и подбираются индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации. Большинство авторов придерживаются мнения, что L-карнитин следует назначать всем пациентам с хронической интоксикацией ПВК (даже без признаков нарушения ферментативной функции печени по данным биохимического скрининга и без гипераммонемии).
7. В стандарты медицинской помощи при хронической интоксикации ПВК должны входить консультации невролога, медицинского психолога, нефролога, нейрохирурга, реаниматолога и
токсиколога (в тяжелых случаях) [15], психиатра (с целью выявления возможной предрасположенности к суициду или для решения вопроса о стойком нарушении дееспособности с психиатрической точки зрения).
После стабилизации состояния пациент переводится на долечивание в неврологический стационар (или, при его отсутствии - в терапевтическое отделение), затем - на дальнейшее амбулаторное лечение с оформлением листа временной нетрудоспособности под наблюдение невролога. В зависимости от тяжести состояния пациента (по показаниям) проводится замена АЭП или доза ПВК снижается под жестким динамическим контролем уровня ВК в сыворотке крови. Прогноз хронической интоксикации ВК зависти от длительности и тяжести интоксикационного синдрома, дозы ПВК, сроков проведения дезинтоксикационной терапии и стратегии терапии в амбулаторных и госпитальных условиях, а так же от характера дальнейшего поддерживающего лечения.
Список литературы:
1. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2007. - 248 с.
2. Пилюгина М.С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина // Вестник Клинической больницы №51. - 2010. -Т.3, №10.- С.52-55.
3. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и со-авт. Случай аггравации эпилептических припадков на фоне применения вальпроевой кислоты у семилетнего ребенка — гомозиготного носителя минорного аллеля CYP2C9*2 гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450 2С9 // Лекарственные средства. - 2011. - №1(1).-С.56-59.
4. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и соавт. Структура и частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема проти-воэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией// Проблемы женского здоровья. - 2011.
- № 2, Т.6. - С. 22-26.
5. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и соавт. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема антиконвульсантов у больных эпилепсией // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - №6.- С.180-184.
6. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. Стратификация больных эпилепсией по группам риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза.- №7.- 2011.- С.50-61.
7. Caraccio T.R., Mofenson H.C. Carnitine// J. Toxicol. Clin.Toxicol. - 2003. - V. 41(6). - P. 901-902.
8. Eyer F., Felgenhauer N., Gempel K. et al. Acute valproate poisoning: pharmacokinetics, alteration in fatty acid metabolism, and changes during therapy// J. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - V. 25(4). - P. 376-380.
9. Flomenbaum N., Goldfrank L., Hoffman R. et al. Goldfrank's Toxicologic Emergencies// 8th ed. McGraw-Hill Companies. - New York., 2006.
10. Graudins A., Aaron C.K. Delayed peak serum valproic acid in massive divalproex overdose-treatment with charcoal hemoperfusion// J. Toxicol Clin. Toxicol. - 1996.
- V. 34(3). - P. 335-341.
11. Ingels M., Beauchamp J., Clark R.F. et al. Delayed valproic acid toxicity: a retrospective case series// Ann. Emerg. Med. - 2002. - V. 39(6). - P. 616-621.
12. Ishikura H., Matsuo N., Matsubara M. et al. Valproic acid overdose and L-carnitine therapy// J. Anal. Toxicol. -1996. - V. 20(1). - P. 55-58.
13. Kane S.L., Constantiner M., Staubus A.E. et al. High-flux hemodialysis without hemoperfusion is effective in acute valproic acid overdose// Ann. Pharmacother. -2000. - V. 34(10). - P. 1146-1151.
14. Kay T.D., Playford H.R., Johnson D.W. Hemodialysis versus continuous veno-venous hemodiafiltration in
the management of severe valproate overdose// Clin. Nephrol.Jan. - 2003. - V. 59(1). - P. 56-58.
15. Khoo S.H., Leyland M.J. Cerebral edema following acute sodium valproate overdose// J. Toxicol. Clin.Toxicol.
- 1992. - V. 30(2). - P. 209-214.
16. Lai M.W., Klein-Schwartz W., Rodgers G.C. et al. Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' national poisoning and exposure database// Clin. Toxicol. - 2006. - V. 44(6-7). - P. 803-932.
17. Lheureux P.E., Penaloza A., Zahir S. et al. Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence// Crit. Care. - 2005. - V. 9(5). - P. 431-440.
18. LoVecchio F., Shriki J., Samaddar R. L-carnitine was safely administered in the setting of valproate toxicity//
Am. J. Emerg. Med. - 2005. - V. 23(3). P. 321-322.
19. LoVecchio F., Thole D., Bagnasco T. Delayed absorption of valproic acid, resulting in coma// Acad. Emerg. Med. - 2002. - V. 9(12). - P. 14641466.
20. Meek M.F., Broekroelofs J., Yska J.P. et al. Valproic acid intoxication: sense and non-sense of haemodialysis// Neth. J. Med. - 2004. - V. 62(9). - P. 333-336.
21. Perez A., McKay C.A. Role of carnitine in valproic acid toxicity// J Toxicol. Clin.Toxicol. - 2003. - V. 41(6). - P. 901-902.
22. Russell S. Carnitine as an antidote for acute valproate toxicity in children// Curr. Opin.Pediatr. - 2007. - V. 19(2).
- P. 206-210.
23. Spiller H.A., Krenzelok E.P., Klein-Schwartz W. et al. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity// J. Toxicol. Clin.Toxicol. -2000. - V. 38(7). - P. 755-760.
24. Sztajnkrycer M.D. Valproic acid toxicity: overview and management// J. Toxicol. Clin.Toxicol. - 2002. - V. 40(6).
- P. 789-801.
25. Tank J.E., Palmer B.F. Simultaneous «in series» hemodialysis and hemoperfusion in the management of valproic acid overdose// Am. J. Kidney Dis. - 1993. - V. 22(2). - P. 341-344.
26. Thanacoody H.K. Chronic valproic acid intoxication: reversal by naloxone// Emerg. Med. J. - 2007. - V. 24(9). P. 677-678.
27. Unal E., Kaya U., Aydin K. Fatal valproate overdose in a newborn baby// Hum. Exp. Toxicol. - 2007. - V. 26(5). -P. 453-456.
28. Wadzinski J., Franks R., Roane D. et al. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy// J. Am. Board. Fam. Med. - 2007. - V. 20(5). - P. 499-502.
CHRONIC INTOXJCATION OF VALPROIC ACID DRUGS: DIAGNOSTICS AND CORRECTION METHODS Pilyugina M.S.
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, RF
Abstract. This article provides an overview of modern methods of diagnostics and correction of chronic intoxication of valproic acid drugs in epileptology.
Key words: valproic acid toxicity, adverse drug events, epilepsy.
Статья поступила в редакцию 10.09.2011г.
© СОРОКИН И.С., СЕМЕНОВА Т.А., ЖЕСТОВСКАЯ С.И., ЕВДОКИМОВА Е.Ю. АНАЛИЗ ПЕРВОГО ОПЫТА ПРИМЕНЕНИЯ ТОНКОИГОЛЬНОЙ АСПИРАЦИОННОЙ БИОПСИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОД КОНТРОЛЕМ УЛЬТРАЗВУКА
И.С. Сорокин1, Т.А. Семенова1, С.И. Жестовская2, Е.Ю. Евдокимова2
ФГУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, отделение ультразвуковой диагностики, г. Железногорск, Красноярский край, РФ1; ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ, г. Красноярск, РФ2
