CC BY
44REVIEWS
ОБЗОРЫ
УДК 616.61-008.64-036.12-006.327;612.398
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК И ВТОРИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЕ СВЯЗИ
© Кямаля Низамитдиновна Наджафова, Юрий Романович Ковалев, Елена Анатольевна Курникова, Владимир Анатольевич Исаков
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2
Контактная информация: Курникова Елена Анатольевна—к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени профессора В.А. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета. E-mail: kurnikovaelena221281@yandex.ru
РЕЗЮМЕ. В работе на основании данных литературы рассматривается проблема вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической болезнью почек. Обсуждается роль изменения секреции кальцитриола, влияние его на уровни ионизированного кальция и фосфора, а также процессы нарушения функции кальциевых и кальцитриоловых рецепторов, значение ранних маркеров хронической болезни почек — белка Klotho и фактора роста фибробластов. Рассматриваются механизмы взаимодействия паратгормона и паратгормон-подобных пептидов с рецепторными клетками, роль вторичных мессенджеров. Обсуждается влияние этих механизмов на клинические проявления заболевания.
КЛЮЧЕВыЕ СЛОВА: паратгормон; хроническая болезнь почек; паратгормон-подобные пептиды; кальций; фосфор; белок Klotho; фактор роста фибробластов.
CHRONiC KIDNEY DiSEASE AND SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM: CAUSES AND RESULTS RELATIONSHIPS
©Kyamalya N. Nadzhafova, Yuriy R. Kovalev, Yelena A. Kurnikova, Vladimir A. Isakov
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 194100, Saint-Petersburg, Litovskaya str., 2
Contact information: Yelena A. Kurnikova — MD, PhD, Associate Prof. of the Department of Faculty Therapy named after
Professor V.A. Valdman of Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: kurnikovaelena221281@yandex.ru.
ABSTRACT: Based on the literature data, the problem of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease is considered. We discuss the role of changes in calcitriol secretion, its effect on the levels of ionized calcium and phosphorus, as well as processes of dysfunction of calcium and calcitriol receptors, the importance of early markers of chronic kidney disease — Klotho protein and fibroblast growth factor. The mechanisms of interaction between parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptides with receptor cells, the role of secondary messengers are considered. The influence of these mechanisms on the clinical manifestations of the disease is discussed.
KEYwORDS: parathyroid hormone; chronic kidney disease; parathyroid hormone-related peptides; calcium; phosphorus; Klotho protein; fibroblast growth factor.
введение
Число пациентов, получающих заместительную почечную терапию, ежегодно возрастает. Совершенствование нефрологической помощи и методов диализной терапии позволило существенно улучшить прогноз при хронической болезни почек (ХБП)[4]. Однако нарушения минерального и костного метаболизма, паратиреоидная гиперплазия с чрезмерным синтезом и секрецией паратирина (паратирео-идного гормона, ПГ) оказывают мощное воздействие на заболеваемость и смертность диализных пациентов. повышение риска смерти у пациентов с высоким содержанием интактного пГ выявлено в ряде исследований, в том числе в европейском исследовании ARO (Analyzing data, Recognizing excellence, Optimizing outcomes) с участием 7970 пациентов, находящихся на гемодиализе. По полученным данным, риск смерти возрастал в два раза у пациентов с максимальным уровнем интактного ПГ (> 600 пг/мл) и почти на 50% у пациентов с минимальным уровнем (< 75 пг/мл) [9].
Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) представляет собой адаптивный ответ на прогрессирующее нарушение обмена фосфора, кальция и витамина D при ХБП [6]. При этом продукция ПГ повышается уже при начальных стадиях заболеваний почек, когда уровень Ca и Р остается в пределах нормальных значений [10]. У некоторых больных увеличение концентрации ПГ возникает еще при клиренсе креатинина от 60 до 80 мл/мин [22], то есть повышение уровня сывороточного ПГ может появиться раньше, чем изменение показателей экскреторной функции почек, определяемое по крови. Какова же последовательность изменений в организме больных с ХБП и ВГПТ, каковы взаимодействия этих патологических процессов? Для ответа на этот вопрос необходимо рассмотреть механизмы формирования ВГПТ.
патогенез вгпт
Представления о патогенезе ВГПТ постоянно меняются, совершенствуются знания о факторах развития этого сложного процесса. В развитии ВГПТ выделяют несколько звеньев: уменьшение синтеза и активности каль-цитриола, уменьшение уровня ионизированного кальция плазмы крови (Са2+), повышение содержания фосфора в плазме, снижение чувствительности паращитовидных желез к действию кальцитриола и кальция, развитие резистентности органов-мишеней к действию ПГ
[24]. Остановимся подробнее на каждом из звеньев патогенеза ВГПТ.
Кальцитриол — активная форма витамина Б, является ключевым регулятором паратирео-идной функции, стимулируя синтез Са-связы-вающего белка, способствует аккумуляции Са клетками слизистой тонкого кишечника и костной ткани. Активируя а1-гидроксилазу проксимальных канальцев почек, ПГ способствует синтезу кальцитриола, вместе с которым усиливает всасывание Са в кишечнике.
кальцитриол осуществляет свое действие посредством связывания со специфическими ядерными рецепторами клеток-мишеней к витамину Б. Ингибируя ген транскрипции ПГ, кальцитриол уменьшает пролиферацию клеток ПЩЖ [18] и может индуцировать апоптоз клеток [10]. В почках и ПЩЖ кальцитриол регулирует синтез иРНК рецепторов к кальцитрио-лу [18]. Как было отмечено выше, процесс синтеза кальцитриола из неактивного витамина Б нарушается при заболеваниях почек. Дефицит кальцитриола является начальным звеном патогенеза ВГПТ и вызывает снижение всасывания кальция и фосфора в кишечнике, уменьшение супрессивного эффекта на синтез и секрецию ПГ по механизму отрицательной обратной связи. [22].
С другой стороны, кальцитриол самостоятельно влияет на гладкую мускулатуру сосудов. По одним данным он стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [16], по другим — подавляет инкорпорацию в них Н3-тимидина, то есть рост, стимулированный эпидермальным фактором роста [9]. Таким образом, колебания уровня кальцитриола могут вызвать ослабление роста гладкомышеч-ного слоя сосудистой стенки, либо наоборот его усиление [1]. Усиление, в свою очередь, может привести к уменьшению просвета сосудов, в том числе сосудов почек, и впоследствии — к ухудшению почечного кровотока и прогрессированию ХБП.
отдельно изучалась роль кальцитриола в процессах атерогенеза. риск развития атеросклероза у больных ХБП в несколько раз выше, чем в популяции. Уже на ранних стадиях ХБП повышается уровень триглицеридов и снижается уровень липопротеидов высокой плотности [2]. Есть исследования, определившие прямую корреляцию между концентрацией витамина Б3 (предшественник кальцитриола) и содержанием в крови аполипопротеина А-1 и липопротеидов высокой плотности, и обратную зависимость между уровнем кальцитрио-ла и уровнем триглицеридов, а также липопро-
теидов очень низкой плотности. Более того, выяснилось, что витамин D3 может ингибиро-вать функцию макрофагов и тем самым подавлять атерогенный процесс [15]. Следовательно, недостаточность активных метаболитов витамина D может способствовать развитию атеросклероза [1], который также может усугубить течение ХБП.
Регулирующее воздействие ионизированного внеклеточного кальция в разных органах осуществляется посредством Са-рецепторов. Активация этих рецепторов ведет к стимуляции фосфолипазы С, в результате чего повышается уровень инозитол-1,3,5-трифосфата, способствующего мобилизации кальция из внутриклеточных депо и накоплению цитозо-льного Са2+.
В ПЩЖ внеклеточный Са2+ в концентрации 1 ммоль/л определяет «контрольную точку» (set-point) высвобождения ПГ, контролируя синтез и секрецию гормона, изменения которых зависят от малейших колебаний Са2+ плазмы, регулирует скорость деградации ПГ в ПЩЖ. Активация Са-рецепторов также инги-бирует аккумуляцию внутриклеточного цАМФ [8]. Это означает, что для подавления адени-латциклазной активности клеток ПЩЖ, а следовательно и синтеза ПГ, требуется большая концентрация Са2+. Есть предположение о наличии прямого действия Ca2+ на клетки ПЩЖ Частично этот эффект объясняется влиянием Ca2+ на мембранный потенциал паратиреоид-ных клеток [14].
В почках через Са-рецепторы регулируется экскреция кальция, которая возрастает при повышении уровня Са2+ плазмы. Нарушение экспрессии этих рецепторов играет роль в патогенезе ВГПТ. Кроме того, активация Са-рецепто-ров, возможно, лежит в основе контроля синтеза кальцитриола почками в результате изменения концентрации Са2+ плазмы и независимо от ПГ [30]. Kifor О. et al., используя иммунохимические методы, продемонстрировали снижение количества Са-рецепторов в ПЩЖ у пациентов с уремией, что способствует снижению чувствительности ПЩЖ к кальцию [14]. Особенно резкое уменьшение числа Са-рецепторов наблюдалось в узлах гиперплазии ПЩЖ [8]. Описанные механизмы ведут к усилению секреторной активности ПЩЖ и повышению уровня ПГ.
Считают, что гиперфосфатемия играет главную роль в прогрессировании ХБП, развитии ВГПТ и ренальной остеодистрофии [18]. Количество фосфора, экскретируемое почками, определяется двумя процессами: ультрафиль-
трацией и реабсорбцией. В результате уменьшения массы действующих нефронов при ХБП и соответственно уменьшения суммарной величины ультрафильтрации и фильтрационного заряда фосфора, постоянство концентрации фосфора в крови при ХБП поддерживается путем снижения его реабсорбции. Установлено, что реабсорбция фосфора в проксимальных канальцах осуществляется посредством Na/Pi — сопереносчиков типа I и II, активность которых регулируется ПГ [24]. Когда повышенный уровень ПГ больше не способен компенсировать сниженную фосфор-экскретирующую функцию почек — развивается гиперфосфате-мия, которая способствует снижению ионизированного Са2+ в результате уменьшения синтеза кальцитриола из витамина D3, соответственно, снижения всасывания кальция в кишечнике и метастатической кальцификации (отложение депозитов фосфата кальция в тканях) [15].
Фосфор плазмы непосредственно стимулирует секрецию ПГ и гиперплазию клеток ПЩЖ независимо от Са2+ и кальцитриола [24]. Другой механизм действия гиперфосфатемии — прямое влияние на рецепторы кальцитриола (КТ-рецепторы) и нарушение связывания кальцитриола его рецепторами. Развивается резистентность Кт-рецепторов к действию гормона и с увеличением уровня фосфора снижается связывание кальцитриола с рецепторами. Кроме того, гиперфосфатемия способствует снижению числа Са-рецепторов [7], через которые Са может стимулировать синтез кальцитриола в почках. Гиперфосфатемия также ингибирует 1а-гидроксилазу, осуществляющую синтез активной формы витамина D.
Паращитовидные железы при уремии теряют чувствительность к Са и кальцитриолу в результате потери рецепторов, причем гипер-фосфатемия уменьшает число и Са-, и КТ-ре-цепторов [15], а секреция ПГ становится постоянно высокой. чем больше размеры ПЩЖ, тем меньше в них рецепторов к кальцитриолу. Таким образом, повышенный уровень фосфора может влиять на снижение рецепторов к КТ через увеличение размеров ПЩЖ.
В последние годы внимание исследователей привлечено к ранним биомаркерам ХБП. Этими маркерами являются белок Klotho и фактор роста фибробластов (Fibroblast Growth Factor — FGF23), которые принимают участие в метаболизме фосфора, кальция и витамина D при ХБП. В физиологических условиях FGF23 контролирует экскрецию фосфатов почками в соответствии с потребностями организма. Кро-
ме того, FGF23 влияет на синтез витамина D путем ингибирования 1а-гидроксилазы, которая превращает неактивный витамин D в кальцитриол. Увеличение кальцитриола способствует всасыванию кальция и фосфора в желудочно-кишечном тракте. Прирост концентрации кальция и кальцитриола влияет на па-ращитовидную железу — подавляется действие ПГ и увеличивается экскреция кальция с мочой [5]. FGF23 ингибирует реабсорбцию фосфора в проксимальном канальце и таким образом увеличивает его клиренс и подавляет секрецию ПГ на ранних стадиях заболевания почек. Прогрессирующее снижение функции почек приводит к ограничению ответа на увеличенный уровень FGF23, и уровень сывороточного фосфора остается высоким [6]. Белок Klotho служит в качестве высокоаффинного рецептора для FGF23. Изменения концентрации белка Klotho (снижение) и FGF23 (повышение) начинаются уже со II-III стадии ХБП и являются более ранними маркерами прогрес-сирования данного заболевания — в отличие от уровней ПГ и фосфора [11].
Кальцификация внеклеточного вещества является комплексным и многофакторным процессом, который ограничен влиянием матрикс-ных протеинов [23] и регулируется ингибиторами и активаторами кальцификации и формирования костей. Феномен сосудистой кальцификации при ХБП известен очень давно. Сегодня очевидно, что данный феномен начинает формироваться очень рано, по существу, задолго до того, как лабораторные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта Na/Pi на уровне сосудистой гладкомышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [17].
рецепторы и эффекты пг
Эффект ПГ реализуется через взаимодействие с клеточными рецепторами. В настоящее время открыто два типа данных рецепторов. Рецепторы типа 1 являются общими для ПГ и белков семейства ПГ (или ПГ-подобных пептидов — ПГпП). ПГ/ПГпП рецепторы типа 1 принадлежат к семейству G-протеинсвязан-ных рецепторов. Они обнаружены в различных органах и тканях: почках, костях, глад-комышечных клетках сосудов и т.д. Однако эффекты ПГ и ПГпП в различных тканях варьируют [13]. Это достигается благодаря спо-
собности ПГ и ПГпП воздействовать через рецепторы на разнообразные вторичные мес-сенджеры. Наиболее хорошо изученным механизмом действия ПГ является аденилатциклаз-ный путь: через G-белки активируется адени-латциклаза, накапливается цАМФ, который посредством цитоплазматических и ядерных протеинкиназ регулирует клеточные биосинтетические процессы. Так, например, в остео-цитах ПГ тормозит синтез структурных белков, способствует высвобождению гидролитических ферментов, вызывая солюбилизацию нерастворимых солей кальция. На интерсти-циальные клетки и остеокласты ПГ действует косвенно — посредством паракринных и других факторов, продуцируемых остеобластами. С другой стороны, ПГ может оказывать свои эффекты через фосфоинозитидный путь. Главными посредниками последнего являются фос-фолипаза С (этот путь, в определенном смысле антагонистичен аденилатциклазному), и кальмодулин. Предполагают, что направленность действия ПГ может зависеть от соотношения концентраций цАмФ и кальмодулина и определяется фенотипом клетки и строением G-белков [27].
ПГ-рецепторы типа 2, открытые относительно недавно, были обнаружены в тканях мозга, яичек, в плаценте и гладкомышечных клетках. Есть данные о выявлении этих рецепторов также в экзокринной ткани поджелудочной железы, в эндотелии сердца и кровеносных сосудов, в легких и сосудистом полюсе почечных клубочков [28]. Они не чувствительны к ПГпП и активируются лигандом, продуцируемым гипоталамусом. Стимуляция рецепторов типа 2 вызывает увеличение внутриклеточного свободного кальция, но не цАМФ. роль этих рецепторов до конца не выяснена [28, 27]. Предполагалось их участие в регуляции секреции гормона роста, высвобождении гипо-таламических гормонов, сердечно-сосудистой и почечной гемодинамики (Papasani М.Г et а1., 2004). Считается, что в почках экспрессия рецепторов ограничивается клубочковыми и другими сосудистыми клетками и не распространяется на канальцевые эпителиальные клетки.
Начальный этап действия ПГ на эффектор-ные клетки — стимуляция вхождения в них Са2+ из тканевой жидкости — предшествует дальнейшему гиперкальциемическому действию ПГ. При вызванном хронической уремией ВГПТ наблюдается именно повышение внутриклеточного Са2+ то есть хроническое действие ПГ напоминает первую фазу активности гормона. Повышение уровня цитоплазматиче-
ского Са2+ из-за избыточной секреции ПГ было продемонстрировано у больных с уремией: повышение Са2+ тромбоцитов коррелировало с плазменной концентрацией ПГ [21]. Qing et а1. на модели крыс с уремией выявили повышенную концентрацию Са2+ в кардиомиоцитах, вызывающую ингибирование инсулиноподобного фактора роста. Этот процесс регрессировал после паратиреоидэктомии [20].
В результате взаимодействия ПГ с рецепторами ПГ/ПГпП 1 типа и G-протеин-опосредо-ванной стимуляции аденилатциклазы в клетке из АТФ образуется цАМФ, который поддерживает в открытом состоянии са-каналы, обеспечивая увеличение поступления в клетку внеклеточного Са2+ [13]. Таким образом, наиболее важным механизмом действия ПГ, поддерживающим высокую концентрацию Са2+ в клетках, считается повышенное поступление внеклеточного Са2+ в цитоплазму — эффект, который может имитироваться ионофорами кальция и блокироваться верапамилом. По другим данным, в некоторых клетках паратгормон через цАмФ-опосредованные реакции ингибирует потенциал-зависимые Са-каналы а-типа [29]. с другой стороны, ПГ может активировать фосфо-инозитид-кальциевую систему. второй посредник этого пути — 1,4,5-инозитолтри-фосфат, способствует мобилизации Са2+ из внутриклеточных депо, что приводит к увеличению цитозольного Са2+. Как уже упоминалось, тип реакции, запускаемой в результате
взаимодействия ПГ с рецептором, зависит от фенотипа клетки и строения G-белков [9, 27]. Кроме того, увеличение внутриклеточного Са2+ под влиянием ПГ связано и с нарушением вытеснения последнего из клетки. Как было обнаружено Smogorzewski М. et а1. [26], ПГ разобщает окислительное фосфорилирование и тем самым уменьшает продукцию АТФ. В результате этого ослабляется действие К+-АТФ-азы и Са2+-АТФ-азы (а увеличение при этом ведет к снижению вытеснения Са2+ из клетки). Все это приводит к длительному повышению уровня внутриклеточного Са2+ и объясняет токсические реакции, наблюдаемые при уремическом ВГПТ. Любопытно отметить, что часть эффектов очень высоких концентраций ПГ подобна влияниям местных гормонов — ПГпП [25].
Приводятся также данные исследований на животных, показавшие, что почечная дисфункция без ВГПТ сама индуцирует нарушение работы остеобластов и остеогенеза. Резистентность костной ткани к ПГ при заболеваниях почек, по мнению авторов, развивается даже при нормальном или низком уровне ПГ, возможно в результате нарушения регуляции ПГ/ ПГпП рецепторов и дисфункции остеобластов [12].
ПГ, являясь уремическим токсином, оказывает воздействие на функционирование многих органов и систем. развитие гиперпаратиреоза и нарушения фосфорно-кальциевого обмена при-
Рис. 1. Схема формирования ВГПТ при ХБП [3]
s
и
о &
л &
=
1,25 (OH).D,
4
Стадии ХБП
Рис. 2.Изменение параметров крови при различных стадиях ХБП [5]. 1.25(ОН)2Б3 — кальцитриол, РОР23 — фактор роста фибробластов, РТН — паратгормон, Р1 — фосфат-ион.
1
2
3
4
5
водят к остеодистрофиям, остеопорозу, метастатической внескелетной кальцификации мягких тканей, стенок сосудов, сердечных клапанов и проводящей системы, миокарда, энцефалопатии, влияет практически на все клетки гемо-поэза, нарушения секреции инсулина [17].
заключение
В патогенезе ВГПТ, развивающегося на фоне ХБП, обнаружено много перекрестных влияний. каждое звено в цепи формирования ВГПТ имеет несколько точек пересечения с остальными звеньями. В развитии ВГПТ имеются механизмы, которые сами по себе могут влиять на почечный кровоток прямо или опосредованно через системное кровообращение. Информация о роли рецепторов ПГ 2 типа недостаточна, а о рецепторах типа 1 вариабельна, их эффект зависит от концентрации, типа клетки-мишени, структуры белков мембраны клеток, количественного соотношения вторичных мессенджеров. резистентность рецепторов органов и тканей при данной патологии, по некоторым данным, возникает еще до появления электролитных и гормональных расстройств. Очевидно, патогенез ВГПТ сложнее, чем представлялось ранее. Высокая смертность больных с данной патологией привлекает внимание к обсуждаемой проблеме. Дальнейшее ее изучение позволит совершенствовать методы лечения и тактику ведения таких пациентов.
литература
1. Волгина Г. В., Перепеченых Ю.В. Роль паратиреоид-ного гормона и витамина D в развитии кардиоваску-лярных нарушений при хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2000; Т. 2(3): 131-138.
2. Ковалев Ю.Р. Болезни почек, часть 2. Учебное пособие для студентов лечебного факультета. СПб.: СПб-ГПМУ; 2019.
3. Корниенко В.А., Утин А.С. Основные пути коррекции вторичного гиперпаратиреоза при хронических заболеваниях почек. Лекарственный вестник. 2011; Т. 6. N4(44): 15-20.
4. Лесовой В. Н., Андоньева Н.М., Валковская Т. Л. Хроническая болезнь почек и гиперпаратиреоз. Урология, андрология, нефрология. материалы научно-практической конференции. Харьков; 2016: 48-49.
5. Мельник О.О. Белок Klotho и фактор роста фиброб-ластов FGF23 как маркеры хронической болезни почек. Почки. 2017; Т. 6(3): 132-138.
6. Штандель В.С., Волгина Г.В., Балкарова О.В, Ловчинский Е.В. Кальцимиметики — новый этап в
лечении гиперпаратиреоза. Лечащий врач. 2011; N3: 1-4.
7. Brown Е.М., Pollak М., Riccardi D.V., Hebert S.C. Characterization of an extracellular Ca-sensing receptor from parathyroid and kidney: new insights into the physiology and pathophysiology of calcium metabolism. Nephrol Dial Transplant. 1994; N9: 17031706.
8. Brown Е.М., Pollak М., Seidma M.C. et al. Calcium-Ion-Sensing Cell-Surface Receptors. N Engl J Med. 1995; N333: 234.
9. Floege J., Kim J., Ireland E. et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6): 1948-1955.
10. Fukagawa М. Resistance of parathyroid cell to calcitriol as a cause of parathyroid hyperfunction in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1995; N2: 316-319.
11. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O.W. Klotho and Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. 2013; N180: 47-63.
12. Iwasaki-Ishizuka Y., Yamato H., Nii-Kono T., Kurokawa K., Fukagawa. Downregulation of parathyroid hormone receptor gene expression and osteoblastic dysfunction associated with skeletal resistance to parathyroidhor-mone in a rat model of renal failure with low turnover bone. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(9): 1904-11.
13. Juppner H., Abou Samra A., Freeman M. A G-protein-linked receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormone-8related peptide. Science. 1991; N254: 10241026.
14. Kifor O., Moore F.D., Wang P. et al. Reduced immunostandar-taining for the extracellular Ca-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperpara-thyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996; N81: 15981606.
15. Maccarthy E.P., Jamashita W., Hsu A., Oor B.S. 1,25-Di-hydroxyvitamin D3 and rat vascular smooth muscle growth. Hypertention. 1997; N13: 954-959.
16. Mitsuhashi T., Morris R.C., Ives H.E. 1,25-Dihydroxyvi-tamin D3 modulates growth of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1991; N87: 1889-1895.
17. Moe S., Chen N. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008; N19: 213-216.
18. Naveh-Many Т., Marx R., Keshet E. et al. Regulation of 1,25(OH)2D3 receptor gene expression by 1,25(OH)2D3 in the para-thyreoid in two. J Clin Invest. 1990; N86: 1968-1975.
19. Nygren P., Larsson S., Rastad J., Akerstrom G. 1,25(OH)2D3 inhibits hormone secretion and proliferation but not functional differentiation of cultured bovine parathiroid cells. Calcif Tissue Int. 1988; N12: 213-218.
20. Qing D.P., Ding H., Vadgama J. et al. Elevate myocardi-al cytosolic calcium impairs insulin-like growth factor-1 stimulated protein syn-tesis in CRF. J Am Soc Nephrol. 1999; N10: 84-92.
21. Raine A.G, Bedford L., Simpson AW.M. et al. Hyperparathyroidism, platelet intracellular free calcium and hypertension in CRE Kidney Int. 1993; N43: 700-705.
22. Reichel H., Drucke T.B., Ritz E. Oxford textbook of clinical nephrology. Second edition. Oxford university press. 1998; 1954-1981.
23. Schinke T., McKee M.D., Karsenty G. Extracellular matrix calcification: where is the action? Nat. Genet. 1999; 21(2): 150-151.
24. Silver J., Kilav R., Naveh-Many T. Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol. 2002; N283: 367-376.
25. Smogorzewski M. pTH, chronic renal failure and myocardium. Miner Electrol Metab. 1995; N21: 55-62.
26. Smogorzewski M., Koureta P., Fadda G. et al. Chronic parathyroid hormone excess in vivo increases resting levels of cytosolic calcium in brain synaptosomes: studies in the presence and absence of chronic renal failure. L Amer Soc Nephrol. 1991; N1: 1162-1168.
27. Thomas L., Clemens P.D. Cardiovascular biology of the parathyroid hormone-related proteins. Endocrinology of cardiovascular function. Ed. By Ellis R., Levin A, Terry L. Kluwer Academic Publishers. Boston (Dordrecht) London: 1998: 237-254.
28. Usdin T.B, Hoare S.R.J, Wang T., Mezey E., Kowal-ak J.A. TIP39: a new neuropeptide and PTH2-receptor agonist from hypothalamus. Nat Neurosci. 1999; N 2: 941-943.
29. Wang R., Karpinski E., Pang PK. Parathyroid hormone selectively inhibits L-type calcium channels in single vascular smooth muscle cells of the rat. J Physiol. 1991; N441: 325-346.
30. Weisinger J.R., Fafus M.J., Hangman C.B. et al. Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 by calcium in the parathyroidectomized parathyroid hormone — replete rat. J Bone Miner Res. 1989; N4: 929-935.
REFFERENCES
1. Volgina G.V., Perepechenykh Yu.V. Rol' paratireoidno-go gormona i vitamina D v razvitii kardiovaskulyarnykh narusheniy pri khronicheskoy pochechnoy nedostatoch-nosti. [The role of parathyroid hormone and vitamin D in the development of cardiovascular disorders in chronic renal failure]. Journal Nephrology and Dialysis. 2000; 2(3): 131-138. (in Russian).
2. Kovalev Yu.R. Kidney Disease, Part 2. Bolezni pochek, chast' 2. [Kidney disease, part 2]. A manual for students of the curative faculty. St. Petersburg State Pediatric university. 2019. (in Russian).
3. Kornienko V.A., Utin A.S. Osnovnyye puti korrekt-sii vtorichnogo giperparatireoza pri khronicheskikh zabolevaniyakh pochek. [The main ways to correct secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease]. Drug Bulletin. 2011; 6. 4(44): 15-20. (in Russian).
4. Lesovoj V. N., Andon'eva N.M., Valkovskaja T.L. Khron-icheskaya bolezn' pochek i giperparatireoz. [Chronic kidney disease and hyperparathyroidism]. Urology, an-drology, nephrology. Materials of the scientific-practical conference. Kharkiv. 2016; 48-49 (in Russian).
5. Mel'nik O.O. Belok Klotho i faktor rosta fibroblastov
FGF23 kak markery khronicheskoy bolezni pochek. [Klotho protein and fibroblast growth factor FGF23 as markers of chronic kidney disease]. Journal of the Kidney. 2017; 6(3): 132-138 (in Russian).
6. Shtandel' V.S., Volgina G.V., Balkarova O.V, Lovchinskij E.V. Kal'tsimimetiki — novyy etap v lech-enii giperparatireoza. [Calcimimetics — a new stage in the treatment of hyperparathyroidism]. Attending doctor. 2011; N3: 1-4. (in Russian).
7. Brown E.M., Pollak M., Riccardi D.V., Hebert S.C. Characterization of an extracellular Ca-sensing receptor from parathyroid and kidney: new insights into the physiology and pathophysiology of calcium metabolism. Nephrol Dial Transplant. 1994; N9: 1703-1706.
8. Brown E.M., Pollak M., Seidma M.C. et al. Calcium-Ion-Sensing Cell-Surface Receptors. N Engl J Med. 1995; N333: 234-240.
9. Floege J., Kim J., Ireland E. et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6): 1948-1955.
10. Fukagawa M. Resistance of parathyroid cell to calcitri-ol as a cause of parathyroid hyperfunction in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1995; N2: 316319.
11. Hu M.C., Kuro-o M., Moe O.W. Klotho and Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. 2013; N180: 47-63.
12. Iwasaki-Ishizuka Y., Yamato H., Nii-Kono T., Kurokawa K., Fukagawa. Downregulation of parathyroid hormone receptor gene expression and osteoblastic dysfunction associated with skeletal resistance to parathyroidhor-mone in a rat model of renal failure with low turnover bone. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(9): 1904-11.
13. Juppner H., Abou Samra A., Freeman M. A G-protein-linked receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormone-8related peptide. Science. 1991; N254: 10241026.
14. Kifor O., Moore F.D., Wang P. et al. Reduced immuno-standartaining for the extracellular Ca-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996; N81: 1598-1606.
15. Maccarthy E.P., Jamashita W., Hsu A., Oor B.S. 1,25-Di-hydroxyvitamin D3 and rat vascular smooth muscle growth. Hypertention. 1997; N13: 954-959.
16. Mitsuhashi T., Morris R.C., Ives H.E. 1,25-Dihydroxyvi-tamin D3 modulates growth of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1991; N87: 1889-1895.
17. Moe S., Chen N. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008; N19: 213-216.
18. Naveh-Many T., Marx R., Keshet E. et al. Regulation of 1,25(OH)2D3 receptor gene expression by 1,25(OH)2D3 in the para-thyreoid in two. J Clin Invest. 1990; N86: 1968-1975.
19. Nygren P., Larsson S., Rastad J., Akerstrom G. 1,25(OH)2D3 inhibits hormone secretion and proliferation but not functional differentiation of cultured bovine parathiroid cells. Calcif Tissue Int. 1988; N12: 213-218.
20. Qing D.P., Ding H., Vadgama J. et al. Elevate myocardial cytosolic calcium impairs insulin-like growth factor-1 stimulated protein syn-tesis in CRF. J Am Soc Nephrol. 1999; N10: 84-92.
21. Raine A.G, Bedford L., Simpson AW.M. et al. Hyper-parathyroidism, platelet intracellular free calcium and hypertension in CRE Kidney Int. 1993; N43: 700-705.
22. Reichel H., Drucke T.B., Ritz E. Oxford textbook of clinical nephrology. Second edition. oxford university press. 1998; 1954-1981.
23. Schinke T., McKee M.D., Karsenty G. Extracellular matrix calcification: where is the action? Nat. Genet. 1999; 21(2): 150-151.
24. Silver J., Kilav R., Naveh-Many T. Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol. 2002; N283: 367-376.
25. Smogorzewski M. PTH, chronic renal failure and myocardium. Miner Electrol Metab. 1995; N21: 55-62.
26. Smogorzewski M., Koureta P., Fadda G. et al. Chronic parathyroid hormone excess in vivo increases resting levels of cytosolic calcium in brain synaptosomes: studies in the presence and absence of chronic renal failure. L Amer Soc Nephrol. 1991; N1: 1162-1168.
27. Thomas L., Clemens P.D. Cardiovascular biology of the parathyroid hormone-related proteins. Endocrinology of cardiovascular function. Ed. By Ellis R., Levin A, Terry L. Kluwer Academic Publishers. Boston (Dordrecht) London: 1998: 237-254.
28. Usdin T.B, Hoare S.R.J, Wang T., Mezey E., Kowal-ak J.A. TIP39: a new neuropeptide and PTH2-receptor agonist from hypothalamus. Nat Neurosci. 1999; N2: 941-943.
29. Wang R., Karpinski E., Pang PK. Parathyroid hormone selectively inhibits L-type calcium channels in single vascular smooth muscle cells of the rat. J Physiol. 1991; N441: 325-346.
30. Weisinger J.R., Fafus M.J., Hangman C.B. et al. Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 by calcium in the parathyroidectomized parathyroid hormone — replete rat. J Bone Miner Res. 1989; N4: 929-935.
