CC BY
76
© В.А.Добронравов, 2011 УДК 616.447-02:577.152.3
В.А. Добронравов1
^ВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОФИЗИОЛОГИЮ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА: РОЛЬ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 23 И KLOTHO
V.A. Dobronravov
CURRENT VIEW ON THE PATHOPHYSIOLOGY OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM: ROLE OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND KLOTHO
1Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Проанализированы современные представления о развитии и прогрессировании вторичного гиперпаратиреоза, основанные на новых данных о патофизиологии и молекулярных механизмах взаимодействия фосфат-регулирующих систем, в контексте значения фактора роста фибробластов 23 и Klotho.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, вторичный гиперпаратиреоз, фактор роста фибробластов 23, klotho. ABSTRACT
Current concepts of secondary hyperparathyroidism development and progression based on new data about pathophysiology and molecular mechanisms of phosphate-regulating systems interactions in terms of fibroblast growth factor 23 and Klotho role.
Key words: chronic kidney disease, secondary hyperparathyroidism, fibroblast growth factor 23, Klotho.
В 1972 г. N.S. Bricker и соавт. [1] предложили для объяснения патогенеза вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) так называемую trade-off теорию, согласно которой вторичный гиперпаратиреоз является платой за предотвращение гиперфосфате-мии и гипокальциемии в условиях снижения массы действующих нефронов. В результате дальнейшей разработки этой гипотезы на протяжении трех декад были сформированы и развиты «классические» представления о механизмах развития вторичного повышения продукции паратиреоидного гормона (РТН) при прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) [2-4], в которых основную роль отводили гиперфосфатемии, гипокальциемии и снижению продукции кальцитриола в почках, а основными регуляторами кальций-фосфатного (СаР) гомеостаза считали кальцитриол и РТН.
С увеличением образования PTH связаны несколько физиологических эффектов, направленных на поддержание Са-Р-баланса, среди которых: снижение уровня фосфата (Р) в циркуляции за счет
В.А. Добронравов. 197022, Санкт-Петербург, ул.Л. Толстого, д. 17. Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия; e-mail: dobronravov@nephrolog.ru, тел/факс: +7(812)2346656
подавления его почечной реабсорбции, увеличение Р путем прямой стимуляции обмена кости и высвобождения Р из нее, а также за счет стимуляции кишечного всасывания Р. PTH связывается с PTH/ PTHrP-рецептором 1-го типа (PTHR1) в клетках почки и кости с активацией вторичных мессенд-жеров внутриклеточного сигнала, включая Gsa-за-висимый cAMP, инозитол трифосфат, фосфолипа-зу С, свободный кальций (Са), диацилглицерол, cAMP, и фосфолипаза С, что приводит к перемещению в клетку натрий-фосфатных контранспор-теров NPT2a и NPT2c в эпителиоцитах проксимальных канальцев и снижению реабсорбции Р. В кости рецептор РТН (PTHRls) находится в остеобластах (но не в остеокластах), поэтому PTH обладает прямым анаболическим эффектом, вызывая увеличение темпов образования кости. В то же время, PTH стимулирует RANKL (receptor activator of nuclear factor-кВ ligand) в остеобластах, который увеличивает количество остеокластов, процессы резорбции кости с последующим образование и поступление Р в системную циркуляцию [5]. Стимуляция кишечного всасывания Р объяснялась повышением активности 25(OH)D3 -1 a-гидроксилазы в почках в результате действия
РТН и увеличением образования кальцитриола [ди-гидроксихолекальциферола - 1,25(OH)2D3].
Кальцитриол, образуясь в результате 1а-гид-роксилирования 25(OH)D, связывается с VDR (рецептор витамина D - Vitamin D Receptor), имея к последнему в тысячи раз большее сродство, чем предшественник. Комплекс 1,25(OH)2D3/VDR формирует ядерные гетеродимеры с RXR, который, взаимодействуя с ядром, изменяет экспрессию целого ряда генов. В том числе, кальцитриол увеличивает экспрессию натрий-фосфатных котранспор-теров - NPT2a в почке и NPT2b в кишке, стимулируя почечную и кишечную абсорбцию Р соответственно. Кальцитриол также влияет и на процессы образования кости, действуя на моноциты/макрофаги/остеокласты и остеобласты. На уровне паращитовидных желез (ПЩЖ) кальцитриол подавляет синтез PTH, прямо влияя на экспрессию его гена, а также опосредованно - через увеличение экспрессии кальций-чувствительного рецептора (CaSR) и чувствительности ПЩЖ к экзогенному Са [6].
В «классической» модели первичными стимулами, запускающими развитие ВГПТ, считались два события: снижение продукции 1,25(OH)2D3 и увеличение концентрации Р в циркуляции, которые приводят к развитию гипокальциемии. Гипокаль-циемия, в свою очередь, активирует CaSR в ПЩЖ с увеличением секреции РТН. В то же время, другим мощным фактором увеличения продукции и секреции РТН считали ослабление геномного контроля его продукции в результате дефицита образования кальцитриола в скомпрометированной почке, а также прямое воздействия Р на ПЩЖ. Эффект Р на секрецию РТН не зависит от 1,25(OH)2D3 и Са [7] и, главным образом, определяется поступлением Р из кишки [8].
Вместе с тем, целый ряд существенных противоречий не вполне укладывался в классические представления о патогенезе ВГПТ. Так, накопленные впоследствии клинические данные показали, что по мере прогрессирования ХБП повышение РТН опережает развитие значимых нарушений концентрации Са и Р в циркуляции, а доля больных с повышением РТН существенно превышает доли больных с гипокальциемий и гиперфосфатемией [9]. Кроме того, убедительно показано, что концентрация Р в циркуляции остается у большинства больных в нормальных пределах, вплоть до существенного снижения СКФ, соответствующего ХБП IV стадии [9-11]. По мере прогрессирования ХБП сывороточная концентрация и общего, и ионизированного Са при наличии несущественных девиаций остается в нормальных пределах без явного сниже-
ния, вплоть до развития ХБП V стадии [9]. Следовательно, гипокальциемия не может считаться существенным фактором увеличение секреции РТН, по крайней мере, на преддиализных стадиях ХБП. Возможно, что секреция РТН изменяется в результате сдвига «установочной точки» для активации СаБЯ в сторону больших концентраций ионизированного Са, хотя молекулярные механизмы этого события не установлены.
Также хорошо известно, что начальное снижение уровня кальцитриола в циркуляции наблюдается уже при начальном снижении СКФ, прогрессивно нарастая до развития терминальной почечной недостаточности (ТПН). Однако, исходя из классической концепции патогенеза ВГПТ, было не вполне ясно, что лежит в основе снижения кальцитрио-ла, который продуцируется в почке в основном в тубулярном эпителии. Очевидно, что его продукция должна была бы уменьшаться в результате снижения массы нормально функционирующих эпителиальных клеток, по мере прогрессирования тубу-лярной атрофии и интерстициального фиброза. Однако при небольшом снижении СКФ в интервале от 60 до 90 мл/мин навряд ли можно представить себе наличие грубых морфологических изменений в почке, включая и клетки канальцев, имеющих высокую альфагидроксилазную активность. Снижение кальцитриола в циркуляции также трудно было бы объяснить в случаях уже имеющегося повышения РТН, так как последний, напротив, увеличивает образование кальцитриола в результате повышения активности 25(ОН)В3 -1а-гидроксила-зы [12].
Таким образом, в рамках «классических» представлений было нельзя полностью объяснить повышение РТН при ХБП, а появление новых данных о регуляции гомеостаза Р позволяет в настоящее время рассматривать патогенез ВГПТ с иных позиций.
Система ГОПЗ/КШко. Новые парадигмы, существенно изменившие современные представления о патогенезе ВГПТ, в первую очередь, были связаны с открытием новых фосфат-регулирующих факторов - фактора роста фибробластов 23 (РвР23) и белка КШко. РвР23 представляет собой 32-Ша пептид, секретируемый в циркуляцию остеоцита-ми, остеобластами и остеокластами в ответ на действие гиперфосфатемии и кальцитриола [13]. Как и ПТГ, РвР23 обладает фосфатурическим эффектом и вызывает снижение Р сыворотки. РвР23 реализует свои эффекты, связываясь со сложным рецептором, состоящим из собственно РвР-рецеп-тора [РвРЯ1, РвРЯ3 и(или) РвРЯ4] и ко-рецепто-ра К1о^о. К1о^о - 130-кВа трансмембранный
протеин, представляет собой р-глюкозидазу, которая связывается с РвРЯ и С-терминалом РвР23, приводя к конвертации канонические РвРЯ в высокоаффинные специфические [14]. Свое название он получил в честь одной из трех древнегреческих богинь судьбы, которая прядет нить жизни, благодаря своей фенотипической связи с процессами старения и резким укорочением времени жизни у нокаутных по КШко животных на фоне развития гиперфосфатемии, гиперкальциемии, несмотря на высокое содержание кальцитриола [15]. КШко, как ко-рецептор РвР23, критичен для реализации биологического действия РвР23, но также обладает рядом собственных эффектов, независимых от РвР23 (см.ниже].
РвРЯ и КШко экспрессируется, главным образом, в почках и ПЩЖ - двух наиболее важных органах, участвующих в регуляции Са-Р-обмена.
Сочетанное действие системы РвР23/ КШко на почки заключается в ингибировании проксимальной реабсорбции Р (подобно эффекту РТН) и снижении Р крови вследствие снижения экспрессии натрий-фосфатных ко-транспортеров NPT2a и №Т2е. Детали кооперативного взаимодействия РвР23, РвРЯ и КШко в ингибировании реабсорб-ции Р остаются предметом дискуссий, поскольку и КШко, и РвРЯЛ экспрессируется в основном в дистальном канальце и меньше - в проксимальном [16]. В то же время, основным местом реабсорбции Р являются проксимальные канальцы, которые экспрессируют только РвРЯ3, но не РвРЯ1, РвРЯ2 или РвРЯ4. Одним из возможных объяснений может быть паракринный/аутокринный эффект экстрацеллюлярного домена КШко. Последний способен отделяться и попадать в циркуляцию под действием металлопротеиназ, возможно, связываясь с РвРЯ3 в проксимальном канальце и проявляя фосфатурический и другие аутокринные эффекты [17].
Другой ключевой аспект биологического действия РвР23 заключается в снижении 1а-гидро-ксилазной активности (противоположно эффекту РТН) и увеличении активности 24-гидроксилазы в тубулярном эпителии. Таким образом, РвР23 тормозит синтез 1,25(ОН)2Б и является его контрре-гуляторным фактором. В результате снижения кальцитриола уменьшаются кишечная экспрессия №Т2Ъ и абсорбция Р [18, 19].
РОР23/КШко также участвуют в регуляции РТН, действуя через описанные выше рецепторы в ПЩЖ. РвР23 снижает экспрессию мРНК РТН и его секрецию через стимуляцию системы КШко/ РвРЯ в ПЩЖ. Есть предположения о том, что, влияя на локальную 1 а-гидроксилазную активность
в ПЩЖ, РвР23 может оказывать влияние на ген РТН через увеличение локального образования кальцитриола.
В свою очередь, физиологическими стимулами секреции РвР23 являются высокофосфатная диета и кальцитриол, а органичение Р в диете подавляют ее. При большом потреблении Р с пищей высокий уровень РвР23 вызывает фосфатурию и ингибирует синтез кальцитриола, что приводит к снижению кишечной абсорбции Р. Наоборот, при ограничении поступления Р снижение уровня РвР23 приводит к повышению реабсорбции фосфатов в почке и увеличению всасывания Р в кишке, в результате увеличения синтеза 1,25(ОН)2Б3 [20, 21].
Недавно также установлено, что РТН также необходим и для образования РвР23, и для реализации его почечных эффектов, в том числе и за счет стимуляции экспрессии КШко [22]. Экспрессия гена КШко также индуцируется кальцитрио-лом [23].
В целом, в настоящее время очевидно, что существует более сложная, чем предполагалось ранее, система контроля минерального обмена и, в частности, пула фосфатов. Эта система состоит из механизмов взаимодействия, по крайней мере, трех тесно взаимосвязанных между собой субсистем - РТН, РОР23/КШко и кальцитриола (рис.1).
Открытие и изучение биологических функций ¥0¥23 позволило в течение короткого времени существенно изменить понимание патогенеза нарушений минерального метаболизма при ХБП, в значительной степени преодолев описанные выше противоречия в «классических» представлениях о развитии ВГПТ. В настоящее время установлено, что повышение РвР23 в циркуляции происходит уже на ранних стадиях ХБП при небольшом снижении СКФ. На более поздних стадиях ХБП продукция РвР23 еще больше увеличивается, достигая максимальных значений при ХБП V стадии и превышая нормальный уровень в десятки/сотни (!) раз [24]. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано, что увеличение РвР23 и РТН происходит почти
фосфатурия
Рис. 1. Схема взаимодействия трех основных систем контроля баланса фосфатов, построенная на механизмах обратной связи (плюсами отмечены активирующие влияния, минусами - ингибирующие).
Рис.2. Принципиальная схема взаимодействий фосфат-ругулирующих систем и их изменений при развитии и прогрес-сировании вторичного гиперпаратиреоза (комментарии в тексте).
Красными стрелками показаны нисходящие сигналы, связанные с позитивным балансом фосфата. Серые стрелки -нисходящие сигналы FGF23, синие стрелки -эффекты, опосредуемые почками; желтые стрелки - эффекты РТН. Сплошная линия стрелки обозначает сильный сигнал, пунктирная - ослабленный. Знак + на стрелке обозначает активирующее влияние сигнала, - - тормозящее. Знак t рядом с названием фактора указывает на его суммарное повышение при развитии ВГПТ механизмов регуляции, I - снижение (если стрелка стоит рядом с названием рецептора, то она обозначает снижение или повышение экспрессии протеина). Желтые треугольники - Klotho, зеленые - FGFR, красные - FGF23, голубая фигура - VDR, синяя фигура - 1,25D.
ПЩЖ - паращитовидная железа; PTH - паратиреоидный гормон; 1,25D - кальцитриол; Р - фосфат; Са — кальций; PTHrP R -рецептор РТН ; FGF23 - фактор роста фибробластов 23; FGFR - рецептор FGF23; CaSR - кальций-чувствительный рецептор;1а(ОН)-аза - 1а-гидроксилаза; VDR - рецептор кальцитриола; NPT2a, NPT2b и NPT2c - натрий-фосфатные ко-транспортеры; э-Klotho - экстрацеллюлярный домен Klotho; TRPV5, TRPV6 - Ca2+- селективные ваниллоидные мембранные катионные каналы, относящиеся к семейству TRP (transient receptor potential); ROMK1 - калиевый канал наружной медуллы; PiT-1 - натрий-зависимый фосфатный траспортер.
параллельно с увеличением экскретируемой фракции фосфатов в моче, противодействуя их ретенции [25-28]. Вместе с тем, рост концентрации FGF23 является первичным событием по отношению к РТН, поскольку существенно опережает повышение последнего [24].
Очевидно, что продукцию этого гормона стимулирует не сама гиперфосфатемия, поскольку в то время, когда FGF23 уже существенно повышен на I—II стадиях ХБП, уровень Р у больных остается нормальным до снижения СКФ 30—35 мл/мин. Пока, однако, остается неизвестным, как организм «чувствует» изменения пищевой нагрузки и баланс Р и что является непосредственным мессендже-ром, приводящим к индукции синтеза FGF23 в ос-теоцитах. Избыточный синтез FGF23 на ранних стадиях ХБП происходит, предположительно, вследствие ретенции Р и начального (транзитор-ного) увеличения внеклеточного пула Р/Р в цирку-
ляции [29]. Предположительно, переход от нейтрального к позитивному балансу фосфатов запускает некий «фосфатный сенсор» в остеоцитах, приводя к избыточному образованию РвР23 (рис. 2).
Недавно, Т. Вегп& и соавт. продемонстрировали, что введение Р в двенадцатиперстную кишку (но не в другие отделы ЖКТ) нормальных крыс быстро вызывает увеличение его почечной экскреции, без изменения фильтрационной загрузки и РвР-23, как в денервированных почках, так и у животных с удаленными ПЩЖ. Гомогенаты дуоденальной слизистой вводимые внутривенно, также приводили к быстрому увеличению мочевой экскреции Р [30]. Интересно и то, что резкое снижение интестинального содержания Р уже в течение 2 ч приводит к снижению РТН при экспериментальном ВГПТ, хотя острое снижение уровня фосфатемии таким эффектом на ПЩЖ не обладает [31]. Кроме того, известно, что уровень РвР23
не изменяется при достижения гиперфосфатемии на фоне внутривенного введения Р [32]. Приведенные данные позволяют предполагать наличие отдельной системы фосфатных сенсоров в кишке и/ или интестинальных молекул с фосфотоническим действием [29]. Резонность подобных предположений о неизвестных пока механизмах рецепции фосфатного пула теоретически оправдана и тем, что все известные мощные регуляторы минерального обмена имеют свои «представительства» в ПЩЖ в виде соответствующих рецепторных систем - РвРК/КЫко, VDR, СаБЯ.
Центральная роль ¥С¥23/К1о(ко в механизмах индукции В¥ПТ в настоящее время является очевидной. С одной стороны, увеличение продукции РвР23, начиная с ранних стадий ХБП, препятствует развитию гиперфосфатемии и объясняет, почему сывороточная концентрация Р остается нормальной, вплоть до выраженного снижения СКФ. С другой стороны - РвР23 приводит к инги-бированию образования кальцитриола и формированию ВГПТ за счет ослабления геномных механизмов контроля синтеза РТН [25-28] (см. рис. 2).
Важный для понимания патогенеза ВГПТ, но пока открытый вопрос, заключается в том, насколько быстро реагирует система РТН/РвР23 на изменение баланса фосфатов в результате пищевой нагрузки/снижения СКФ. В одном из недавних исследований, проведенным среди больных с ХБП ГГГ-ГУ стадий и СКФ 20-45 мл/мин и здоровых лиц, были изучены эффекты острой пищевой нагрузки фосфатами [33]. Ни в одной из 2 групп через 4 ч после приема 500 мг фосфатов не было выявлено гиперфосфатемии. В то же время у здоровых отмечено быстрое и существенно увеличение выделения Р с мочой, но у больных с ХБП, имевших исходно значительно более высокую экскретируе-мую фракцию Р, был отмечен только недостоверный тренд к ее дальнейшему увеличению. Прироста РТН и РвР23 при этом в обеих группах не было, хотя их исходный уровень был выше у больных с ХБП [33]. Приведенные данные позволяют предполагать, что РвР23 сам по себе не является острофазовым фосфотонином, а его действие возможно реализуется на рецепторном уровне за счет КШко. Более вероятно, что РвР23 действует как стратегический регулятор стойко-позитивного баланса Р, который сопутствует прогрессированию ХБП.
¥С¥23-независимыге эффекты КШНо. Известно, что КШко может независимо от РвР23 модулировать секрецию РТН: косвенно - через тубу-лярную реабсорбцию Са и СаБЯ [34] и прямо - через воздействие на №+/К+-АТР-азную активность в ПЩЖ [35]. Последний механизм, в отличие от
прямого эффекта FGF23 на ПЩЖ, приводит к увеличению синтеза РТН. Напрмер, у мышей с отсутствием Klotho №+/К+-АТРаза-зависимой стимуляции РТН низким содержанием внеклеточного Ca практически не происходит, в отличие от животных с нормальным уровнем Klotho [36]. Недавно также было установлено, что Klotho оказывает независимое действие на основной транспортер фосфатов в проксимальных канальцах [37]. Таким образом, Klotho представляет собой не только ко-рецептор для реализации биологического эффекта FGF23 в органах-мишенях, но также дополнительный механизм его контррегуляции.
Установлено, что экспрессия матричной РНК Klotho в почке начинает снижаться на ранних стадиях ХБП [38] параллельно c увеличением FGF23, впоследствии прогрессивно снижаясь до 5% от нормального уровня у больных на диализе [39]. Есть экспериментальные наблюдения о том, что снижение Klotho может предшествовать росту FGF-23 increase при моделировании ранних стадий ХБП [40]. Эти данные и ряд других, частично обсуждаемых ниже, с учетом системных биологических эффектов Klotho, позволяют некоторым авторам формулировать «Klotho-центрические» гипотезы о первичности снижения этого белка в развитии кар-диоренального континуума, как модели преждевременного старения [41].
¥енетические модели. В эксперименте деле-ции Klotho и FGF23 имеют схожие фенотипы, которые характеризуются системными проявлениями в виде ускоренного старения и гомеостатичес-кими сдвигами, весьма напоминающими развитие CKD-MBD. У животных с инактивированными генами FGF23—— и Klotho—/— развиваются гипер-фосфатемия, сосудистая кальцификация и остео-пения. При этом уровень кальцитриола плазмы в отличие от ситуации развития вторичного ГПТ при ХБП повышен. Интересно, что блокада сигнальных путей кальцитриола при инактивации гена аль-фа-гидроксилазы значительно уменьшала проявления дефицита FGF23 и Klotho [42, 43]. Фенотипи-ческие проявления нокаута генов Klotho и FGF-23 также в существенной степени уменьшаются на фоне низкофосфатной диеты при отсутствии существенного влияния других генетических и диетических факторов [44-46].
Структурная перестройка и рецепторный аппарат ПЩЖ при В¥ПТ. Один из важных для понимания механизмов развития ВГПТ вопросов заключается в том, почему, несмотря на повышение FGF23 на ранних стадиях формирования ВГПТ, происходит и увеличение секреции РТН [24]. Гиперпродукция FGF23, вызывая фосфатурию, дол-
жна была бы сопровождаться последующей депрессией синтеза РТН в результате взаимодействия РвР23 с РОРЯ/КШИо в ПЩЖ, активация которых снижает экспрессию мРНК РТН и его секрецию (см. рис. 2). Однако у мышей с нормальной функцией почек, несмотря на увеличение продукции РвР23, наблюдаются и высокий РТН, и гиперплазия ПЩЖ. Аналогичная ситуация происходит при ХБП - у большинства больных с почечной дисфункцией повышение РвР23 сопровождается и повышением уровня РТН. Одним из объяснений этого парадокса может быть то, что нарушение геномного контроля синтеза РТН из-за снижения образования кальцитриола, индуцированного РвР23, перевешивает РТН-ингибирующее действие РвР23 на уровне ПЩЖ. Другое объяснение параллельного роста и РТН при ХБП заключается в относительной резистентности ПЩЖ к действию РвР23, которая в эксперименте, при моделировании почечной недостаточности проявляется в отсутствии снижения РТН в ответ на введение рекомбинантного РвР23 [47]. Причины подобной резистентности, по-видимому, следует искать в молекулярной и структурной перестройке ПЩЖ, которые следует рассматривать как морфологический субстрат развития и прогрессирования ВГПТ.
На ранних стадиях за счет нарастания проли-феративной активности происходит увеличение числа секреторных клеток, впоследствии с развитием диффузной и нодулярной гиперплазии органа. Пусковым событием для подобных изменений является позитивный баланс Р. Хорошо известно, что Р стимулирует развитие гиперплазии ПЖЩ, наряду с повышением РТН в экспериментальных моделях ХБП. Напротив органичение Р приводит к обратному эффекту, независимому от Са и 1,25(ОН)2Б3 [7]. Пролиферация клеток ПЩЖ, которая становится заметной уже через 2 дня применения высокофосфатной диеты, на фоне уремии и впоследствии увеличивается быстрыми темпами. Пролиферативные и гиперпластические процессы в ПЩЖ по мере прогрессирования ВГПТ сопровождаются снижением основных типов рецепторов, участвующих в регуляции Са-Р-обмена: СаБЯ и УБЯ. Снижение экспрессии РвРЯ и КШИо было также отмечено у больных с ХБП, на диализе особенно при нодулярной гиперплазии ПЩЖ, сопровождавшейся высокой экспрессией маркера пролиферации Ю67 [48], а также у преддиализных больных и после трансплантации почки [49]. Это важный момент в развитии ВГПТ, так как РвР23 реализует свои эффекты, в том числе снижает экспрессию гена и секрецию ПТГ, действуя исключительно через связывание со своим специфичес-
ким рецептором (РвРЯ1) в присутствии его ко-ре-цептора КШИо. Наблюдаемая в эксперименте и клинике сниженная экспрессия КШИо и РвРЯ1 может служить одним из объяснений резистентности ПЩЖ к РвР23 при ХБП [50], как это случается при инактивирующих мутациях КШИо с развитием семейного гиперфосфатемического кальцино-за [51].
Вместе с тем, нодулярная гиперплазия ПЩЖ, ассоциирующаяся со снижением экспрессии рецепторов УБЯ, СаБЯ, РвРЯ, в основном касается далеко зашедших стадий почечной дисфункции. На ранних строках моделирования почечной недостаточности при субтотальной нефрэктомии экспрессия КШИо и РвРЯ, напротив, может увеличиваться, как это показано в двух экспериментальных исследованиях. В одном из них начальное повышение экспрессии КШИо и РвРЯ сменилось по мере прогрессирования уремии-ВГПТ закономерным ее снижением [47]. В другом - повышение экспрессии К1ойо/РвРЯ1,3 было незначительным при умеренной дисфункции почек/ВГПТ, но выраженным при сочетании уремии с тяжелым ВГПТ на фоне гиперфосфатной диеты [52]. Предположительно, ранняя перестройка минерального обмена при ХБП опосредуется активацией К1ойо/РвРЯ1,3, которая по мере прогрессирования ВГПТ сменяется снижением их экспрессии, наряду со снижением экспрессии УБЯ, СаБЯ и усилением пролиферации ПЩЖ. Взаимодействует ли KlotИo/ РвР23/РвРЯ1 с СаБЯ - основным регулятором секреции РТН - пока неизвестно. Однако имеются предварительные данные о том, что аллостери-ческая активация СаБЯ приводит к снижению РвР23 [53].
Молекулярные механизмы усиления процессов клеточной пролиферации и уменьшения экспрессии рецепторов ПЩЖ при ВГПТ до сих
пор полностью не детализированы. Можно предполагать наличие в ПЩЖ неких внутриклеточных путей, общих для передачи различных внеклеточных сигналов, таких как изменения концентрации Са, Р, 1,25(ОН)2Б3 и РвР23/РвРЯ/КШИо, направленных и на регуляцию геномной экспрессии РТН, его секрецию и на пролиферативные процессы в органе. Некоторые данные проливают свет на эту проблему. Так, в исследованиях А.Б. и со-
авт. показано, что на ранних стадиях ХБП ограничение потребления Р блокирует развитие гиперплазии ПЩЖ в результате специфической индукции мРНК и синтеза р21-ингибитора циклин-зависимой киназы. Кроме того, высокофосфатная диета индуцировала трансформирующий фактор роста альфа (ТвР-а), который, вероятно, является аутокрин-
ным сигналом стимуляции клеточного роста и гиперплазии ПЩЖ [54]. Действие TGF-a опосредовано активацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) - мембранного гликопротеина с тирозинкиназной активностью, который при транслокации в ядро работает как транскрипционный фактор [55]. В ряде исследований выявлено, что увеличение потребления Р (и снижение Са) при экспериментальном моделировании ХБП приводит к увеличению и TGF-a, и EGFR, а блокада тиро-зинкиназной активности дает обратный эффект [56]. Активация системы TGF-a/EGFR также определенно ассоциируется одновременно с двумя событиями — гиперплазией ПЩЖ и снижением экспрессии VDR. При этом передача сигнала в ядро клетки осуществляется через LIP (liver-enriched inhibitory protein), являющимся мощным митогеном и действующим на транскрипцию генов [57]. Поскольку снижение экспресии VDR в ПЩЖ является регультатом LIP-активируемого снижения транскрипции гена VDR [58], то можно предположить, что этот ядерный механизм опосредует также снижение экспрессии CaSR, FGFR и Klotho.
Еще одним молекулярным механизмом, связывающим гиперфосфатемию и патоморфологичес-кое изменение при ВГПТ являются TNF-a (лиганд EGFR) и его конвертаза (TACE или ADAM17 ) -металлопротеиназа, запускающая сигнальные пути TGF-a и некоторых других лигандов. Так, есть пе-редварительные данные о том, что в модели уремии высокофосфатная диета приводила к увеличению образования ADAM17 в ПЩЖ на ранних стадиях ВПТГ [59]. Интересно, что ADAM17, наряду с другими мембранными протеазами (BACE1, ADAM10), по-видимому, может принимать участие в ограниченном протеолизе белка Klotho [60]. При этом, последний, по-видимому, утрачивает свои рецепторные свойства, формируя развитие FGF23-резистентности органов-мишеней. В то же время, отщепленная внеклеточная часть молекулы, попадая в циркуляцию, имеет независимые от FGF23 плейотропные биологические эффекты в виде ингибирования №-Р транспортеров (NPT2a, NPT2c, NPT3) и активации кальциевых и калиевого ионных каналов (TRPV5, TRPV6, ROMK1) [37, 38, 61, 62]. Вероятно, что активация ADAM17 связана и со снижением продукции каль-цитриола при ВГПТ, поскольку VDR-активаторы блокируют его экспрессию, наряду с инактивацией EGFR [63].
Следует также отметить, что активация ADAM17, которая в почке происходит под действием ангиотензина II, может приводить к последствиям, имеющим системное значение. ADAMn-опос-
редованное локальное высвобождение и увеличение в системной циркуляции Т№а, обрадающего известными профибротическими/ провоспалитель-ными свойствами, а также молекул адгезии (ГСАМ-1 и УСАМ-1), может иметь прямое отношение к развитию системного воспалительного стресса и сердечно-сосудистых осложнений [64].
Пролиферативные процессы в ПЩЖ также могут контролироваться экспресией Рк-1 - натрий-зависимого фосфатного ко-транспортера, который, вероятно, является фосфатным сенсором органа и регулируется Р и кальцитриолом [65]. Недавно показано, что снижение экспрессии Рк-1 вследствие нагрузки Р приводит к увеличению пролифератив-ного сигнала в ПЩЖ [66].
Другие системным последствия изменений в системе ¥С¥-23/КШНо. Высокий уровень РвР23 является независимым предиктором быстрого про-грессирования ХБП, конкурирующим по значимости с протеинурией [67, 68]. РвР-23 прямо связан с выраженностью протеинурии [69] и, независимо от других ковариат, был ассоциирован со смертностью при анализе значительной группы больных на диализе [70]. В отношении других органов теоретически можно предположить, что в условиях снижения массы действующих нефронов и редукции рецепторного аппарата РвР23 его действие может распространяться на любые другие ткани, экспрес-сирующие РвРЯ и КШко, вызывая патологические сдвиги [71]. Так, в ряде достаточно крупных обсервационных исследований продемонтрирова-но, что повышение РвР23 связано с нарушениями эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией [38, 71-75].
Цирулирующая форма КШко обладает способностью снижать оксидативные процессы через активацию РохО и увеличение экспрессии суперок-сиддисмутазы [76]. По-видимому, КШко вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [77, 78]. Также показано, что КШко связывается с рецептором ТвР-р 2-го типа, ингибируя его нисходящие сигналы и снижая проявления ин-терстициального фиброза [79]. Интересно, что КШко обнаружен в синоатриальном узле, а снижение экспрессии этого белка связано с дисфункцией синоатриального узла и преждевременной гибелью экспериментальных животных [80]. Эти данные могут иметь прямое отношение к клиническим ситуациям, поскольку уровень КШко отчетливо снижен у больных с ХБП [41]. Основной проблемой в оценке значения КШко для клинической практики остается отсутствие простых и надежных методов его детекции.
Акценты лечебных стратегий. В свете представленных данных очевидно, что на ранних стадиях формирования ВГПТ наиболее существенное значение имеет увеличение пула Р из-за дисбаланса между его поступлением и почечной экскрецией в условиях снижения СКФ. При этом, ин-тестинальная нагрузка Р имеет принципиальное значение, поэтому, неудивительно, что целый ряд ранних исследований (задолго до открытия FGF23) продемонстрировали высокую эффективность снижения потребления Р в отношении прогрессирова-ния ВГПТ [81, 82]. Современные представления позволяют более точно расставить акценты в отношении применения низкофосфатной диеты, а при ее недостаточности применение фосфатсвязыва-ющих агентов (ФСА). Так, очевидно, что такая стратегия должна стать основным инструментом в профилактике минеральных и костных нарушений у больных с ХБП. Принципиальная позиция заключается в том, что органичение потребления Р следует начинать с самых ранних стадий ХБП, даже тогда, когда СКФ еще нормальная. Мониторинг больных должен включать контроль не только РТН, СКФ, протеинурии, Са и Р (как факторов непосредственно связанных с механизмами регуляции Р), но так же и оценку почечной экскреции этого аниона. Последняя является в настоящее время единственным реальным маркером, позволяющим оценивать эффективность терапии и прогрессирование ВПТГ как функцию активации FGF23 на ранних стадиях ХБП в рутинной клинической практике. Не исключено, что в скором будущем появление в стандартном наборе клинических лабораторий тестов для определения FGF23 и Klotho существенно упростит диагностику начальных нарушений обмена Р при ХБП.
Данные о роли оси ADAM17/TGF-a/EGFR, индуцируемой при активации РАС и дефиците каль-цитриола, в формировании структурной перестройки ПЩЖ, а возможно, и в снижении экспрессии Klotho в почке, позволяют предполагать важность эффективной блокады РАС и поддержания эффективного статуса D-гормона в профилактике и лечении ВГПТ. По-видимому, на ранних стадиях ХБП, при относительной сохранности альфа-гид-роксилазной активности в почке и непочечных клеточных популяциях, в план обследования больных целесообразно включать определение 25(OH)D3 и коррекцию его дефицита. В практическом плане, возможно, более интенсивное, чем обычно, лечение средствами блокирующими РАС, с учетом их возможного влияния и на ПЩЖ, чем принято. Следует ожидать, что комбинация ограничения потребления Р, назначения ФСА, блокаторов РАС с опти-
мальным статусом кальцитриола приведет к потенцированию лечебного эффекта в отношении профилактики и лечения начальных стадий ВГПТ.
Эту стратегическую линию следует продолжать в течении всего континуума ХБП, вплоть до диализа, поскольку известно, что данные воздействия сохраняют ту или иную эффективность даже при запущенных формах ВГПТ. Регуляция РТН и развитие ВГПТ связаны с несколькими факторами, действие которых в значительной степени независимо и суммируется по мере развития болезни - это пул P, Ca/CaSR, 1,25(OH)2 D/VDR и FGF23/ FGFR/Klotho. В этих условиях кажется неоправданным ожидать адекватного контроля ВГПТ при применении только одного терапевтического подхода, хотя сами по себе различные варианты лечения имеют тот или иной эффект в отношении ВГПТ - низкофосфатная диета, ФСА, активаторы VDR и кальцимиметики. В подтверждение этого появляется все больше данных о преимуществах комбинированного лечения продвинутых стадий ВГПТ активаторами VDR (в особенности селективными) и кальцимиметиками (исследования OPTIMA, ADVANCE). Такой подход может позволить, с одной стороны, добиваться потенцирования лечебных эффектов за счет воздействия на разные молекулярные механизмы ВГПТ, с другой - избегать возможных неблагоприятных последствий.
Таким образом, в систему FGF23/K/otho, играющей центральную роль в механизмах развития ВГПТ, заложены целый ряд разнонаправленных биологических эффектов, направленных как на внутреннюю ее настройку, так и регуляцию взаимодействия с другими фосфат-контролирующими системами. Исследование FGF23/Klotho и их основных биологических функций позволило в значительной степени пересмотреть патогенез нарушений минерального обмена при ХБП, включая системные последствия, и открывает перспективы для более эффективного их контроля.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Bricker NS. On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the 'trade-off hypothesis'. N Engl J Med 1972; 286 (20): 1093-1099
2. Portale AA, Halloran BP, Murphy MM et al. Oral intake of phosphorus can determine the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D by determining its production rate in humans. J Clin Invest 1986; 77 (1): 7-12
3. Slatopolsky E, Finch J, Denda M et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest 1996; 97 (11): 2534-2540
4. Slatopolsky E. The intact nephron hypothesis: the concept and its implications for phosphate management in CKD-related mineral and bone disorder. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 121): S3-S8
5. Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005; 187 (3): 311-325
6. Kumar R, Thompson JR The regulation of parathyroid hormone secretion and synthesis. J Am Soc Nephrol 2011;22(2):216-224
7. Denda M, Finch J, Slatopolsky E. Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 1996; 28 (4): 596-602
8. Martin DR, Ritter CS, Slatopolsky E et al. Acute regulation of parathyroid hormone by dietary phosphate. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289 (4): E729-E734
9. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(2):520-528
10. Hsu CY, Chertow GM. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency. Nephrology Dialysis Transplantation. 2002;17(8):1419-1425
11. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney International 2007; 71 (1): 31-38
12. Murayama A, Takeyama K, Kitanaka S et al. Positive and negative regulations of the renal 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin, and 1 alpha,25(OH)2D3 in intact animals. Endocrinology 1999;140(5):2224-2231
13. Shimada T, Mizutani S, Muto T et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 (11): 65006505
14. Kurosu H, Ogawa Y, Miyoshi M et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem 2006 10;281(10):6120-6123
15. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390(6655): 45-51
16. Liu S, Vierthaler L, Tang W et al. FGFR3 and FGFR4 do not mediate renal effects of FGF23. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (12): 2342-2350
17. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J 2010; 24 (9): 3438-3450
18. Saito H, Kusano K, Kinosaki M et al. Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production. J Biol Chem 2003; 278 (4): 2206-2211
19. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19(3): 429-435
20. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA: Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (8): 3144-3149
21. Burnett SM, Gunawardene SC, Bringhurst FR et al. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women. J Bone Miner Res 2006; 21 (8): 1187-1196
22. Lypez I, RodrHguez-Ortiz ME, Almadfin Y et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo. Kidney Int 2011; 80 (5): 475-482
23. Tsujikawa H, Kurotaki X Fujimori T et al. Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17 (12): 2393-2403
24. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79 (12): 1370-1378
25. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology 2005; 16 (7):2205-2215
26. Liu S, Quarles LD. How fibroblast growth factor 23 works. Journal of the American Society of Nephrology 2007;18 (6):1637-1647
27. Prie D, Torres PU, Friedlander G. Latest findings in phosphate homeostasis. Kidney International 2009; 75 (9): 882889
28. Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology 2010; 21 (9): 1427-1435
29. Berndt T, Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis. Physiology 2009; 24 (1): 17-25
30. Berndt T, Thomas LF, Craig TA et al. Evidence for a signaling axis by which intestinal phosphate rapidly modulates renal phosphate reabsorption. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (26): 11085-11090
31. Martin DR, Ritter CS, Slatopolsky E et al. Acute regulation of parathyroid hormone by dietary phosphate. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289 (4): E729-E734.
32. Ito N, Fukumoto S, Takeuchi Y et al. Effect of acute changes of serum phosphate on fibroblast growth factor (FGF)23 levels in humans. J Bone Miner Metab 2007; 25 (6): 419-422
33. Isakova T, Gutierrez O, Shah A et al. Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (3): 615-623
34. Cha SK, Ortega B, Kurosu H et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 (28): 9805-9810
35. Drueke TB. Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? Kidney Int. 2010; 78 (11): 1057-1060
36. Imura A, Tsuji Y, Murata M et al. a-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science 2007; 316 (5831): 1615-1618
37. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J 2010; 24 (9): 3438-3450
38. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22 (1): 124-136
39. Koh N, Fujimori T, Nishiguchi S et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280 (4): 1015-1020
40. O'Brien SP, Boulanger JH, Liu S et al. Decline in Klotho expression precedes FGF23 and PTH induction in the Jck mouse, a progressive genetic model of CKD-MBD [Abstract F-FC224]. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 54A
41. Kuro-o M. Phosphate and Klotho. Kidney International 2011; 79 (Suppl 121), S20-S23
42. Sitara D, Razzaque MS, St-Arnaud R et al. Genetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical and skeletal anomalies in Fgf-23-null animals. Am J Pathol 2006; 169 (6): 2161-2170
43. Ohnishi M, Nakatani T, Lanske B et al. Reversal of mineral ion homeostasis and soft-tissue calcification of klotho knockout mice by deletion of vitamin D 1alpha-hydroxylase. Kidney Int 2009; 75 (11): 1166-1172
44. Morishita K, Shirai A, Kubota M et al. The progression of aging in klotho mutant mice can be modified by dietary phosphorus and zinc. J Nutr 2001; 131 (12): 3182-3188
45. Stubbs JR, Liu S, Tang W et al. Role of hyperphosphatemia and 1,25-dihydroxyvitamin D in vascular calcification and mortality in fibroblastic growth factor 23 null mice. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (7): 2116-2124
46. Ohnishi M, Nakatani T, Lanske B et al. In vivo genetic evidence for suppressing vascular and soft-tissue calcification through the reduction of serum phosphate levels, even in the presence of high serum calcium and 1,25-dihydroxyvitamin d levels. Circ Cardiovasc Genet 2009; 2 (6): 583-590
47. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J et al. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 77 (3): 211-218
48. Komaba H, Goto S, Fujii H et al. Depressed expression
of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients. Kidney Int 2010; 77 (3): 232-238
49. Krajisnik T, Olauson H, Mirza MA et al. Parathyroid Klotho and FGF-receptor 1 expression decline with renal function in hyperparathyroid patients with chronic kidney disease and kidney transplant recipients. Kidney Int 2010; 78 (10): 10241032
50. Krajisnik T, Bjorklund P, Marsell R et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells. J Endocrinol 2007; 195: 125-131
51. Ichikawa S, Imel EA, Kreiter ML et al. A homozygous missense mutation in human KLOTHO causes severe tumoral calcinosis. J Clin Invest 2007; 117 (9): 2684-2691
52. Hofman-Bang J, Martuseviciene G, Santini MA et al. Increased parathyroid expression of klotho in uremic rats. Kidney Int 2010; 78 (11): 1119-1127
53. Wetmore JB, Liu S, Krebill R et al. Effects of cinacalcet and concurrent low-dose vitamin D on FGF23 levels in ESRD. CJASN 2010; 5 (1): 110-116
54. Dusso AS, Pavlopoulos T, Naumovich L et al. p21WAF1 and transforming growth factor-6 mediate dietary phosphate regulation of parathyroid cell growth. Kidney Int 2001; 59 (3): 855-865
55. Wells A. EGF receptor. Int J Biochem Cell Biol 1999; 31: 637-643
56. Cozzolino M, Lu X Sato T et al. A critical role for enhanced TGF-a and EGFR expression in the initiation of parathyroid hyperplasia in experimental kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289 (5): F1096-F1102
57. Raught B, Gingras AC, James A et al. Expression of a translationally regulated, dominant-negative CCAAT/enhancer-binding protein beta isoform and up-regulation of the eukaryotic translation initiation factor 2alpha are correlated with neoplastic transformation of mammary epithelial cells. Cancer Res 1996; 56 (19): 4382-4386
58. Arcidiacono MV, Sato T, Alvarez-Hernandez D et al. EGFR activation increases parathyroid hyperplasia and calcitriol resistance in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (2): 310-320
59. Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J et al. Vitamin D inhibition of TACE and prevention of renal osteodystrophy and cardiovascular mortality. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121 (1-2): 193-198
60. Chen CD, Podvin S, Gillespie E et al. Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (50): 19796-19801
61. Bloch L, Sineshchekova O, Reichenbach D et al. Klotho is a substrate for a-, b- and r-secretase. FEBS Lett 2009; 583 (19): 3221-3224
62. Chen CD, Podvin S, Gillespie E et al. Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (50): 19796-19801
63. Cordero JB, Cozzolino M, Lu Y et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D down-regulates cell membrane growth-and nuclear growth-promoting signals by the epidermal growth factor receptor. J Biol Chem 2002; 277 (41): 38965-38971
64. Dusso A. Kidney disease and vitamin D levels: 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, and VDR activation. Kidney Int 2011; Suppl. 1: 136-141
65. Tatsumi S, Segawa H, Morita K et al. Molecular cloning and hormonal regulation of PiT-1, a sodium-dependent
phosphate cotransporter from rat parathyroid glands. Endocrinology 1998; 139 (4):1692-1699
66. Jiang Y, Wang M. Overexpression of parathyroid pituitary-specific transcription factor ( Pit ) -1 in hyperphosphatemia-induced hyperparathyroidism of chronic renal failure rats. Chin Med J (Engl) 2010;123 (12): 1566-1570
67. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600-2608
68. Titan SM, Zatz R, Graciolli FG et al. FGF-23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 6 (2): 241-247
69. Vervloet M, van Zuilen AD, Blankenstijn PJ et al. Fibroblast growth factor 23 is associated with proteinuria. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 186A
70. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359 (6): 584-592
71. Vervloet M, Larsson T. Fibroblast growth factor-23 and Klotho in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; Suppl. 1: 130-135
72. Mirza MA, Larsson A, Lind L et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009; 205 (2): 385-390
73. Mirza MA, Hansen T, Johansson L et al. Relationship between circulating FGF-23 and total body atherosclerosis in the community. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (10): 31253131
74. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78 (7): 679-685
75. Kirkpantur A, Balci M, Gurbuz CA et al. Serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) levels are independently associated with left ventricular mass and myocardial performance index in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26 (4): 1346-1354
76. Kuro-o M. Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389 (3): 233-241
77. Kusaba T, Okigawa M, Matui A et al. Klotho is associated with VEGF receptor-2 and the transient receptor potential canonical-1 Ca2+ channel to maintain endothelial integrity. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (45): 19308-19313
78. Nagai R, Saito Y Ohyama Y et al. Endothelial dysfunction in the klotho mouse and downregulation of klotho gene expression in various animal models of vascular and metabolic diseases. Cell Mol Life Sci 2000; 57 (5): 738-746
79. Doi S, Zou Y Togao O et al. Klotho inhibits transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice. J Biol Chem 2011; 286 (10): 8655-8665
80. Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y et al. Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004; 109 (14): 17761782
81. Maschio G, Tessitore N, D'Angelo A et al. Early dietary phosphorus restriction and calcium supplementation in the prevention of renal osteodystrophy. Am J Clin Nutr 1980; 33 (7): 1546-1554
82. Alfrey AC: Effect of dietary phosphate restriction on renal function and deterioration. Am J Clin Nutr 1988; 47 (1): 153-156
Поступила в редакцию 27.10.2011 г.
Принята в печать 18.11.2011 г.
