ХОЛЕСТАЗ У БЕРЕМЕННЫХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Университетская клиника

Том 13, № 1, 2017 © ДонНМУ

УДК 618.3-06:616.361-008

Э.Б. Яковлева, И.О. Трубникова, С.В. Чермных, И.Т. Говоруха, В.В. Вустенко

ХОЛЕСТАЗ У БЕРЕМЕННЫХ (ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ИНТЕРНОВ)

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецкий республиканский центр охраны материнства и детства

Резюме. Цель настоящего исследования — изучение особенностей течения беременности родов, послеродового периода и состояния новорожденного при внутрипеченочном холестазе беременных. Внутрипеченочный холестаз беременных — это тяжелое холестатическое заболевание печени, которое не только ухудшает качество жизни беременных, но и отрицательно влияет на состояние плода и течение беременности. Если во время первой беременности женщина заболевает внутрипеченочным холестазом, то вероятность его повторения при последующих беременностях составляет 45-70 %. В то же время он может развиться после нескольких беременностей с нормальным течением. Внутрипеченочный холестаз беременных наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще встречается среди женщин, матери или сестры, которые перенесли это заболевание. Исходя из разноречивости имеющихся данных, следует признать, что на сегодняшний день этиология и патогенез внутрипеченочного холестаза изучены недостаточно. Наиболее распространены гормональная и генетическая теории развития внутрипеченочного холестаза.

Ключевые слова: холестаз, беременность, печень, плод

Актуальность. Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) — одно из наиболее частых заболеваний печени, обусловленных патологией беременности (синонимы: зуд беременных, холестатическая желтуха, идиопа-тический внутрипеченочный холестаз, гепа-тоз беременных). Симптомы ВХБ в 1883 году первым описал Ф. Алфелд, а более подробно его охарактеризовали в 1954 году А. Сванборг и Л. Торлинг. Ввиду слабо выраженной клинической симптоматики ВХБ легкой степени, эта патология не привлекает к себе достаточного внимания клиницистов и зачастую расценивается как вариант нормального течения беременности. По этой причине ВХБ вовремя не диагностируется, и, следовательно, беременная не получает своевременного и адекватного лечения, что, в свою очередь, может привести к серьезным осложнениям у плода и новорожденного. Распространенность ВХБ составляет приблизительно 1 случай на 500 беременных, определяется географическими, этническими различиями и колеблется от 0,1

до 3 % случаев среди беременных в Европе, Северной Америке и Австралии и от 9,2 до 24 % — в южноамериканских странах [1].

Цель настоящего исследования — изучение особенностей течения беременности родов, послеродового периода и состояния новорожденного при внутрипеченочном холестазе беременных.

Лекция предназначается врачам-интернам не только акушерам-гинекологам, но и врачам других специальностей.

Этиология и патогенез. ВХБ может развиться на любом сроке беременности, но чаще в III триместре, когда особенно высока концентрация эстрогенов в крови. В некоторых случаях кожный зуд, являющийся основным симптомом патологии, появляется уже на сроке 6-12 недель. Появление зуда ранее III триместра наблюдается обычно у женщин, имеющих признаки ВХБ во время предыдущих беременностей или же применявших гормональные контрацептивы. Факторами риска развития ВХБ являются многоплодная беременность, отягощенный семейный анамнез (в 40-45 % случаев), наличие признаков холес-таза во время предыдущей беременности или при приеме оральных гормональных контрацептивов. Если во время первой беременности женщина заболевает ВХБ, то вероятность его повторения при последующих беременностях составляет 45-70 %. В то же время ВХБ может развиться после нескольких беременностей с нормальным течением. Наследуется ВХБ по аутосомно-доминантному типу, чаще встречается среди женщин, матери или сестры которых перенесли это заболевание. Связь ВХБ с многоплодной беременностью, при которой риск ВХБ возрастает в 5 раз, объясняется большей, чем при одноплодной беременности, продукцией половых гормонов [4]. Предполагается влияние сезонных факторов на частоту развития ВХБ. Так, в Финляндии и Швеции замечено, что зимой ВХБ болеет больше женщин, чем летом, однако пока этому не найдено научного обоснования. Большинство исследователей считают, что развитие ВХБ не зави-

сит от возраста женщины. Это относится как к первой, так и к повторным беременностям. Однако имеются данные о том, что риск его возникновения у беременных старше 30 лет выше, чем у женщин моложе 30 лет. Исходя из разноречивости имеющихся данных, следует признать, что на сегодняшний день этиология и патогенез ВХБ изучены недостаточно. Наиболее распространены гормональная и генетическая теории развития ВХБ, согласно которым имеется:

• предрасположенность к необычной хо-лестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены и прогестерон;

• нарушение метаболизма эстрогенов в печени, которые снижают образование и выделение желчи.

Установлено, что при ВХБ уровень конъю-гированных эстрогенов в сыворотке крови повышен, а экскреция их с желчью и мочой снижена. Эта точка зрения подтверждается данными о частом развитии ВХБ на фоне ги-перэстрогении при многоплодной беременности. Имеются работы, авторы которых связывают развитие патологии с повышением секреции прогестерона и плацентарных гормонов. В пользу роли гормональных факторов свидетельствует развитие ВХБ в период наивысшей гормональной активности; исчезновение симптомов ВХБ после рождения ребенка; рецидивы кожного зуда при повторных беременностях, а также в связи с менструациями и приемом эстрогенов; более частое развитие у женщин, применявших до беременности пероральные контрацептивы. Не исключается связь развития ВХБ с острой или хронической инфекцией, в том числе вирусными гепатитами С, В, цитомегаловирусной и аденовирусной инфекцией [2].

Влияние ВХБ на состояние здоровья матери и плода. Ранее бытовало мнение, что ВХБ — это относительно доброкачественное заболевание, которое не оказывает негативного влияния на состояние ни матери, ни плода, поэтому практически не требует какого-либо медикаментозного лечения. Результаты последних исследований убедительно показывают, что повышение уровня желчных кислот (ЖК) в крови матери, амниотической жидкости (АЖ) и пуповинной крови может не только обусловить ухудшение состояния плода, но и привести к его внутриутробной гибели. Оказывается, увеличение концентрации ЖК в крови матери на 1 ммоль/л приводит к возрастанию фетального риска (преждевременных родов, асфиксии новорожденного). Необходимо отметить, что появление примесей мекония в АЖ при нормально протекаю-

щей беременности встречается в < 15 % случаев и не приводит к формированию фетального дистресс-синдрома. При ВХБ частота загрязнения АЖ меконием значительно возрастает и колеблется в пределах 16-58 %.

Клиника заболевания. Заболевание обычно начинается на 28-30-й неделе беременности с появления генерализованного кожного зуда туловища и конечностей. Зуд характеризуется изменчивостью, часто усиливается ночью, нарастает к концу беременности и исчезает в первые 2 недели после родов. У 20-25 % пациенток на фоне кожного зуда появляется желтуха, которая сопровождается потемнением мочи и посветлением кала. При этом общее состояние беременной не нарушается в противоположность острому вирусному гепатиту. Характерны симптомы, связанные с билиар-ной недостаточностью и нарушением всасывания жиров: стеаторея, похудание, дефицит жирорастворимых витаминов. При длительно существующем ВХБ может возникнуть дефицит кальция, витамина D с оссалгиями, проксимальной миопатией и остеопорозом. Дефицит витамина Е проявляется мышечной слабостью и мозжечковой атаксией, витамина А — «куриной слепотой», гиперкератозом кожи, ксерофтальмией и кератомаляцией, витамина К — геморрагическим синдромом и гипопротромбинемией. После родов все симптомы витаминодефицитных состояний постепенно регрессируют. В более тяжелых случаях беременных беспокоят слабость, сонливость, раздражительность, нарушения сна, тупые боли в правом подреберье, рвота, стойкие запоры, мучительная изжога, интенсивность которой нарастает с увеличением срока беременности. Возможно развитие симптомов диспепсии — тошноты, тяжести в эпигастральной области после еды, чувства быстрого насыщения. При осмотре отмечаются желтушность кожи и видимых слизистых оболочек, следы от расчесывания. Размеры печени и селезенки не изменяются. При отсутствии адекватной терапии могут постепенно нарастать явления энцефалопатии.

Диагноз ВХБ ставится на основании клини-ко-анамнестических, биохимических данных и результата УЗИ. В анализах крови у пациенток с ВХБ наблюдается значительное увеличение концентрации ЖК, что может быть первым и единственным патологическим изменением при ВХБ. В 7-10 раз возрастает уровень сывороточной щелочной фосфата-зы (ЩФ), в 2-5 раз — прямого билирубина, Y-глютамилтранспептидазы (ГГТП), повышается уровень холестерина, триглицеридов, активность трансаминаз нормальная или умеренно повышена, хотя иногда может по-

вышаться значительно. Косвенные признаки ВХБ, такие как расширение внутрипеченоч-ных желчных ходов и изменение акустической плотности печени, могут быть выявлены при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) печени и желчевыводящей системы.

Характерным для ВХБ является нарастание уровня трансаминаз на 1-2-е сутки после родов, связанное с усилением цитолиза на фоне гиперэстрогении. Усиление цитолиза после родов на фоне дефицита витамина К может привести к развитию или манифестации коа-гулопатии, которая проявляется нарастанием протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Все биохимические изменения обычно нормализуются через 2-6 недель после родов: к 14-15-м суткам после родов постепенно снижается уровень трансаминаз, а к концу 1-го месяца — уровень холестерина и ЩФ. Тем не менее, и через 1 год после родов у некоторых женщин уровень холестерина и ЩФ находится на верхних границах нормы или слегка повышен, может отмечаться умеренная гипербилирубинемия.

ВХБ в большинстве случаев относительно не опасен для матери и ребенка. Однако кожный зуд, особенно в ночное время, может привести к расстройству сна, а анорексия и тошнота — к нарушению питания и снижению массы тела беременной. У 20 % женщин с ВХБ развиваются послеродовые кровотечения вследствие дефицита витамина К и нарушения синтеза витамин-К-зависимых факторам свертывания. В послеродовый период у женщин, перенесших ВХБ, повышен риск формирования, клинического манифестирования или прогрессирования билиарной патологии (холецистита, билиарного сладжа, желчнокаменной болезни), более часто встречаются воспалительные послеродовые заболевания, в основном инфекции мочевыводящих путей. Имеются данные о том, что около 50 % всех беременных с диагностированной инфекцией мочевыводящих путей страдают ВХБ. У пациенток, перенесших ВХБ, в последующем значительно чаще развиваются гепатит С, сте-атогепатит и панкреатит. Риск сочетанных поражений печени у этой категории пациенток также более высокий, чем в популяции.

Избыточное количество ЖК в крови беременной с ВХБ может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12-44 % случаев вызывает преждевременные роды [3].

ВХБ может способствовать ухудшению состояния плода (гипоксии, недоношенности, низкому весу при рождении, патологии пече-

ни, развитию респираторного дистресс-синдрома в 10-44 % случаев) или даже его гибели в 1-3 % случаев. Механизм токсического воздействия холемии на плод до сих пор окончательно неясен. Его связывают с нарушением плацентарного клиренса фетальных ЖК и их отложением в печени плода. Согласно другой гипотезе, высокие (свыше 10 ммоль/л) уровни желчных кислот у женщин с ВХБ изменяют действие фосфолипазы А2 в альвеолах младенцев, что приводит к несостоятельности сурфактанта и развитию респираторного дистресс-синдрома у новорожденных.

Ведение беременности. При ведении беременных с ВХБ и определении вида родораз-решения следует исходить из того факта, что состояние и возможность гибели плода напрямую не зависят от тяжести заболевания. В этой связи большинство клиницистов во многих странах предпочитают выжидательную тактику родоразрешения с тщательным наблюдением за беременной, начиная с 34-й недели (еженедельный мониторинг уровня желчных кислот, трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП, а также других показателей, характеризующих функциональное состояние печени). При появлении негативной тенденции проводится стимуляция родов. Считается, что такая тактика способствует снижению риска гибели плода. Однако имеются и другие данные: пассивное наблюдение за беременной до родов не предохраняет плод от возможного летального исхода [2]. Беременную с ВХБ необходимо тщательно инструктировать о симптомах преждевременных родов. Начиная с 26-28 недель, рекомендуется обращать внимание на признаки повышения сократительной активности матки (напряжение матки, тянущая, схваткообразная боль внизу живота). Каждые 3-4 недели с помощью УЗИ оценивается гестационный возраст и развитие плода. Оптимальный срок родоразреше-ния пациенток с ВХБ на сегодняшний день не определен. Т. Р^1, и. Веие^ и F. Lammert рекомендуют родовозбуждение на сроке 38 недель с предварительной оценкой зрелости легких плода путем исследования околоплодных вод. Но при тяжелом холестазе, протекающем с интенсивной желтухой, выраженными биохимическими изменениями крови, родоразрешение может быть проведено уже в 36 недель. Другие авторы, напротив, считают, что досрочное родо-разрешение следует проводить лишь при появлении признаков гипоксии плода. Роды через естественные родовые пути при ВХБ не противопоказаны. Кесарево сечение этой категории беременных может быть выполнено в связи с угрожающей или начавшейся асфиксией плода.

Лечение беременных с ВХБ направлено на ликвидацию симптомов холестаза — уменьшение кожного зуда, желтухи, уровня ЩФ, билирубина, ЖК в сыворотке крови, которые способны оказывать патологическое воздействие на организм плода. Эффективное лечение холестаза позволяет пролонгировать беременность и уменьшить риск внутриутробной гибели плода.

Женщинам с ВХБ рекомендуется полноценное 4-5-разовое питание с ограничением содержания жиров, острой, жареной пищи, с обогащением рациона белком (до 120 г/сут), липотропными ферментами (овсяная и гречневая каши, творог), витаминами группы В, жирорастворимыми витаминами, линолевой и фолиевой кислотами [5].

В прежние годы для лечения ВХБ использовались антигистаминные препараты, малые транквилизаторы, фенобарбитал, холестира-мин и даже дексаметазон в тяжелых случаях. В настоящее время они считаются недостаточно эффективными и к тому же имеют значительное число побочных эффектов. Так, например, антигистаминные препараты, бензодиазе-пины и малые транквилизаторы уменьшают зуд, но не влияют на биохимические маркеры холестаза и состояние плода. То же относится к фенобарбиталу — его малые дозы (15 мг внутрь 3-4 раза в сутки) способствуют уменьшению кожного зуда у 50 % пациенток, однако не оказывают позитивного воздействия на обмен ЖК при ВХБ. Предпринималась попытка лечить беременных с ВХБ дексаметазоном (в суточной дозе 12 мг в течение 7 дней), подавляющим выработку эстрогенов плацентой. Установлено, что прием дексаметазона при нетяжелом ВХБ нормализует уровень ЖК и трансаминаз, значительно снижает зуд. В то же время с учетом системности эффектов глю-кокортикоидов его использование для лечения ВХБ требует дальнейшего всестороннего изучения и обсуждения.

Снижению уровня ЖК в сыворотке крови и уменьшению зуда при ВХБ способствовал ранее назначаемый с этой целью после 20-24-й недели беременности холестирамин (3 г внутрь 4 раза в сутки), особенно в сочетании с фито-менадионом (10 мг п/к 1 раз в 5-7 суток) и фо-лиевой кислотой (1 мг внутрь 1 раз в сутки). Однако на сегодняшний день установлено, что холестирамин не влияет на улучшение биохимических показателей печени у беременных с ВХБ и состояние плода. Побочным действием холестирамина является нарушение всасывания жиров, жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств, поэтому у многих беременных, принимавших холести-

рамин, развивалась стеаторея, ухудшалось усвоение в кишечнике жирорастворимых витаминов, в особенности витамина К, нарушалась свертываемость крови, усиливалась гипопротромбинемия. При назначении этого препарата рекомендуется дополнительно применять витамин К и наблюдать за показателями свертываемости крови. В некоторых исследованиях продемонстрирован положительный эффект S-аденозин-L-метионина при выраженной астенизации беременной с ВХБ. Препарат назначается в дозе 400-800 мг в/в или в/м в течение 5-10 дней, затем внутрь по 400 мг 2-4 раза в сутки. 8-аденозин-метионин уменьшает отрицательное воздействие эстрогенов на обмен желчных кислот, способствует не только ослаблению зуда, но и нормализации биохимических показателей крови [6; 7].

Поскольку у женщин с ВХБ повышен риск послеродовых кровотечений из-за сниженной абсорбции витамина К, в лечение рекомендуется включать препараты витамина К в инъекциях за 3 дня до родов и в раннем послеродовом периоде. При развитии кровотечения в послеродовом периоде проводится переливание свежезамороженной плазмы и эритроци-тарной массы.

В последнее десятилетие накоплен значительный опыт по использованию урсодеок-сихолевой кислоты (УДХК) для лечения заболеваний, сопровождающихся холестазом, в том числе для лечения ВХБ. Установлено, что благодаря своей гидрофильности, УДХК способствует защите от повреждения желчных протоков гидрофобными ЖК и стимулирует экскрецию всех гепатотоксичных компонентов. Тем самым устраняются предпосылки для клинического манифестирования ВХБ. Долгое время беременным препараты УДХК не назначалась, поскольку не было известно их действие на плод. Результаты исследований показали, что УДХК не оказывает побочного действия на плод и поэтому может применяться при беременности. На сегодняшний день использование УДХК считается терапией 1-й линии при ВХБ.

В сравнительных исследованиях лечения ВХБ с помощью УДХК и S-аденозин-L-метионина было показано, что у беременных, применявших УДХК, терапевтический эффект был более выражен, чем при лечении 8-аде-нозин-метионином. Продемонстрировано преимущество УДХК перед холестирамином и дексаметазоном. У женщин с ВХБ, принимавших УДХК, отмечалось значительное снижение интенсивности кожного зуда или его исчезновение, роды проходили в срок, улучшалась функция печени, что подтверждалось

биохимическими тестами с определением билирубина, аланинаминотрансферазы и ЖК в сыворотке крови. Принципиально важным свойством УДХК является отсутствие токсичности для плода и новорожденного, по крайней мере, при использовании во II и III триместрах беременности. В проведенных исследованиях не было зарегистрировано мертворождений, а вес всех новорожденных соответствовал их гестационному возрасту. Таким образом, на сегодняшний день только для препаратов УДХК (урсосана) доказана эффективность в отношении уменьшения проявлений холестаза у беременных и улучшения прогноза для плода [8; 9].

Выводы. Таким образом, ВХБ — это тяжелое холестатическое заболевание печени, которое не только ухудшает качество жизни беременных, но и отрицательно влияет на состояние плода и течение беременности. Если во время первой беременности женщина заболевает ВХБ, то вероятность его повторения при последующих беременностях составляет 45-70 %. В то же время ВХБ может развиться после нескольких беременностей с нормальным течением. ВХБ наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще встречается среди женщин, матери или сестры которых перенесли это заболевание. Исходя из разноречивости имеющихся данных, следует признать, что на сегодняшний день этиология и патогенез ВХБ изучены недостаточно. Наиболее распространены гормональная и генетическая теории развития ВХБ.

E.B. Yakovleva, I.O. Trubnikova, S.V. Chermnykh, I.T. Govorukha, V.V. Vustenko

CHOLESTASIS IN PREGNANT WOMEN (lecture for interns)

Summary. The aim of this research is to study the peculiarities of the course of pregnancy, childbirth, postpartum period and newborn status in intrahepatic cholestasis of pregnant women. Intrahepatic cholestasis of pregnancy women is a

severe, cholestatic liver disease that not only affects the quality of life of pregnant women, but also negatively affects the condition of the fetus during pregnancy. If during the first pregnancy a woman ill with intrahepatic cholestasis, the probability of its recurrence in future pregnancies is 45-70 %, at the same time, it can develop after several pregnancies with normal flow. Intrahepatic cholestasis of pregnant inherited in an autosomal dominant type is more common among women, mothers or sisters who have suffered this disease. On the basis of the contradiction are presented the available data, it should be recognized that to date, the etiology and pathogenesis of intrahepatic cholestasis has not been studied. The most common hormonal and genetic theories of the development of intrahepatic cholestasis.

Key words: cholestasis, pregnancy, liver, foetus

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурдина Е.Г., Сергеева Е.А., Минушкин О.Н. Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих c синдромом холестаза, в поликлинической практике как фактор повышения качества оказания медицинской помощи // Вестник Росздравнадзора, 2012, № 2. - С.40-45

2. Дудук Н.И., Зиматкин С.М. Холестаз беременных и его последствия для матери и потомства // Журнал ГрГ-МУ, 2011, № 1 (33). - С.3-6

3. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Внутрипеченочный холестаз у беременных // ЭиКГ, 2011, № 6. - С. 87-91

4. Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность // ПМ, 2011, № 6. - С. 12-18

5. Жесткова Н.В. Холестатический гепатоз беременных (патогенез, клиника, лечение) // Ж. акуш. и жен. бо-лезн., 2010, № 1. - С. 91-97

6. Жесткова Н.В., Радченко В.Г., Тумасова Ж.Н. Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных // Ж. акуш. и жен. болезн., 2015, № 2. - С. 25-32

7. Куликов А.В., Шифман Е.М., Спирин А.В. Печеночная патология в акушерстве // Российский медицинский журнал, 2014, № 2. - С. 37-44

8. Линева О.И., Романова Е.Ю. Холестатический гепатоз беременных: патогенетические подходы к выбору методов лечения // ПМ, 2009, № 34. - С. 77-81

9. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Казначеева Т.В. Внутрипеченочный холестаз беременных: современное состояние проблемы // Клиническая медицина, 2015, № 6. - С. 25-30