CC BY
68© Коллектив авторов, 2013
Холагенная диарея — вариант постхолецистэктомического синдрома
Л.М. КРУМС, А.И. ПАРФЕНОВ, А.В. ГУБИНА, С.Ю. СИЛЬВЕСТРОВА, А.В. СМИРНОВА
ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы
Cholagenic diarrhea is a type of postcholescystectomy syndrome
L.M. KRUMS, A.I. PARFENOV, A.V. GUBINA, S.YU. SILVESTROVA, A.V. SMIRNOVA Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Healthcare Department
Резюме
Цель исследования. Изучение роли желчных кислот (ЖК) в патогенезе хронической диареи (ХД) у больных, перенесших холецистэктомию (ХЭ).
Материалы и методы. Обследовали 25 больных с синдромом диареи, развившейся после ХЭ. Группу сравнения составили 11 больных с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д). За норму приняты результаты обследования 15 здоровых лиц. Определяли ЖК в суточном кале спектрофотометрическим ферментным методом. Результаты. Установлено, что суточные потери с калом ЖК у больных после ХЭ в 3 раза превышают показатели у здоровых лиц. В группе сравнения у больных с СРК-Д выделение желчи с калом не превышало норму. Нормализация стула с одновременным снижением потерь ЖК с калом отмечена у 92% больных после ХЭ под влиянием курса лечения адсорбентами и вяжущими препаратами.
Заключение. ХД после ХЭ является вариантом постхолецистэктомического синдрома. Ключевые слова: хроническая диарея, холецистэктомия, постхолецистэктомический синдром.
Aim. To study the role of biliary acids (BAs) in the pathogenesis of chronic diarrhea (CD) in patients undergoing cholecystectomy (CE).
Subjects and methods. Twenty-five patients with post-CE diarrhea were examined. A comparison group consisted of 11 patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS). The results of an examination of 15 healthy individuals were taken as normal values. Daily fecal BAs were determined by an enzyme spectrophotometry technique.
Results. In the patients after CE, daily fecal BA losses were found to be thrice as large as that in the healthy individuals. In the comparison group of patients with IBS, fecal bile excretion was not greater than the normal values. Stool normalization with a simultaneous decrease in fecal BA losses was seen in 92% of the post-CE patients receiving a course of therapy with adsorbents and astringents.
Conclusion. Post-CE CD is a type of postcholescystectomy syndrome.
Key words: chronic diarrhea, cholecystectomy, postcholescystectomy syndrome.
ЖК — желчные кислоты ХД — хроническая диарея
ПХЭС — постхолецистэктомический синдром ХС — холестерин
СРК-Д — синдромом раздраженного кишечника с преобла- ХЭ — холецистэктомия данием диареи
Хроническая диарея (ХД) — один из постоянных симптомов болезней кишечника. Среди различных механизмов ХД наиболее частый — кишечная гиперсекреция, в патогенезе которой большое значение имеют желчные кислоты (ЖК). Они являются детергентными молекулами, вырабатываемыми в печени из холестерина (ХС). Как детергенты ЖК образуют смешанные мицеллы в сочетании с ХС и фосфолипидами. Образующиеся амфиопати-ческие молекулы активируют панкреатическую липазу, участвуют в растворении и всасывании ХС, жирорастворимых витаминов и липидов. Продукты расщепления
Сведения об авторах:
Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника
Губина Алла Викторовна — к.м.н., н.с. отд. патологии кишечника Сильвестрова Светлана Юрьевна — к.б.н., с.н.с. лаб. мониторова-ния и метаболизма
Смирнова А.В. — н.с. лаб. патофизиологии
триглицеридов — моноглицериды и ЖК доставляются ли-пидным комплексом к слизистой оболочке тонкой кишки, где всасываются. Сами ЖК деконъюгируются и деги-дроксилируются под влиянием микрофлоры и активно всасываются в подвздошной кишке с помощью специальной транспортной системы и ионов [1, 2]. Активный транспорт ЖК в эпителиоцит подвздошной кишки обеспечивают вторичные ЖК, преимущественно литохоле-вая кислота, активизирующая рецептор фактора роста фибробластов РХК, который захватывает интестиналь-ный гормон — фактор роста фибробластов 19 (РОР-19). Последний через систему портальной вены переносит де-конъюгированные ЖК в гепатоцит ^м. рисунок, а). При достаточном количестве интестинального гормона РОР-
Контактная информация:
Крумс Лариса Матисовна — д.м.н., с.н.с. отд-ния патологии кишечника; 111123 Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел.: +7(495)305-0553; e-mail: gastroenter@rambler.ru
Холагенная диарея
— вариант постхолеиистэктомического синдрома
Гепатоцит
Гепатоцит
Илеоцит
а
Илеоцит б
оказывают ЖК в случае асинхронного с пищей поступления желчи в желудочно-кишечный тракт [5]. Наличие большого количества желчи в стуле отличает этот тип ХД появлением частого водянистого стула с ярко желтой или зеленоватой окраской и болей в правой подвздошной области, объясняемых поступлением большого количества желчи в слепую кишку [6].
Целью настоящей работы явилось изучение роли ЖК в патогенезе ХД у больных, перенесших холецистэктомию (ХЭ).
Материалы и методы
Всасывание ЖК в подвздошной кишке [3].
а — нормальная энтерогепатическая циркуляция ЖК; б — нарушенная энтерогепатическая циркуляция ЖК.
19, достигающего печени, путем сигнальной системы тормозится печеночный фермент, осуществляющий синтез ЖК в печени [3]. Реабсорбированные ЖК в печени подвергаются конъюгации. В норме 95% ЖК вновь поступают в печень и только 5% выводятся с калом.
При дефиците БОР-19 значительно меньшее количество ЖК абсорбируется в эпителиоците и достигает гепа-тоцита (см. рисунок, б). Недостаток интестинального гормона активирует через сигнальную систему фермент печени — холестерин-7а-гидролазу. Этот фермент повышает синтез новых ЖК, компенсаторно увеличивая количество ЖК, включающихся в печеночно-кишечную циркуляцию [4]. Таким образом, количество ЖК, поступающих в тонкую кишку, возрастает, в то время как реабсорбция их в эпителиоците подвздошной кишки остается сниженной в связи с дефицитом интестинального гормона и/или рецептора к нему. В этом случае возникает мальабсорбция ЖК, и большая часть их поступает в толстую кишку, где ЖК активируют циклический аденозинмонофосфат, который усиливает секрецию воды и электролитов. Это и является причиной холагенной диареи. Подобный механизм холагенной диареи, связанный с мальабсорбцией ЖК, развивается и при воспалительных заболеваниях подвздошной кишки, в частности при болезни Крона.
Избыточная потеря ЖК с калом и как следствие хола-генная диарея может происходить также в результате быстрого пассажа химуса. Подобное влияние на кишечник
Исследуемую (1-ю) группу составили 25 больных (11 мужчин и 14 женщин), поступивших в отделение патологии кишечника ЦНИИГ по поводу ХД, появлению которой предшествовала ХЭ, выполненная в сроки от полугода до 15 лет назад в связи с калькулезным холециститом. Критерием исключения служили варианты постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС), развившиеся вследствие самого хирургического вмешательства, и хронический билиарный панкреатит. В группу сравнения (2-я группа) включили 11 больных (6 мужчин и 5 женщин в возрасте от 24 до 39 лет, в среднем 29,3+4,8 года) с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д). В контрольную группу (3-я группа) включили 15 здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 27 до 57 лет (54+6 лет).
Наиболее доступным и информативным методом изучения мальабсорбции ЖК является определение их в кале. Исследование ЖК в кале проводили в первые 2—3 дня поступления и через 14—15 дней после начала лечения. На спектрофотометре фирмы «Randox» (Великобритания) ферментным методом определяли концентрацию ЖК в спиртовом экстракте из образцов кала массой 1 — 1,5 г. Рассчитывали экскрецию ЖК в суточном количестве кала.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Windows Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Достоверность полученных результатов определяли при помощи i-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона.
Результаты
Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. У всех больных 1-й группы при поступлении отмечалась водянистая диарея или кашицеобразный стул. Обращали внимание ярко-желтая или зеленоватая окраска кала и жжение в заднем проходе после дефекации — косвенные признаки повышенного содержания ЖК в кале. Почти всех беспокоили систематические боли в правой половине живота с локализацией, соответствующей правой половине ободочной кишки. Боли возникали, спустя 30—40 мин после еды, сопровождались отрыжкой, тошнотой и горечью во рту. Выполненная у всех больных колоноскопия позволила обнаружить в большинстве случаев желчь или слизь, окрашенную желчью в слепой и восходящей ободочной кишке.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
Группа
1-я
2-я
Число
Характеристика стула
Локализация боли
Наличие желчи в правых отделах ободочной
(^тгтттт™ л, Б проекции правой в проекции в проекции „ больных „ неоформ- „ 5, в прямой кишки (по данным ко-жпдкий „„„„„.4 половины попереч- восходящей и всей ободочной кишки слепой кишки ной кишки
25 11
ленный
кишке
лоноскопии)
19 7
10 5
14 1
Л.М. Крумс и соавт.
Клиническая картина у больных СРК-Д (2-я группа) соответствовала условиям Римских критериев III (2006 г.). Больных беспокоили неустойчивый стул с преобладанием жидкого или неоформленного, боли в животе, стихающие или уменьшающиеся после стула, урчание в животе и метеоризм.
Концентрация ЖК в кале у лиц контрольной группы находилась в пределах от 15,3 до 104,2 мг/сут и в среднем составила 70,4±6,8 мг/сут. У всех больных 1-й группы отмечено повышение количества ЖК в кале от 145,7 до 1207,5 мг/сут. Средняя концентрация их примерно в 10 раз превышала норму, составив 786,4+103,7 мг/сут (табл. 2). У больных с СРК-Д (группа сравнения) содержание ЖК в кале колебалось от 37,6 до 122,3 мг/сут и в среднем достоверно не отличалось от нормы (72,1+9,7 мг/сут).
Таким образом, результаты исследования подтвердили связь ХД у больных, перенесших ХЭ, с повышенной потерей ЖК.
В комплексную терапию обследованных больных включали адсорбенты, вяжущие препараты (белая глина, карбонат кальция, дерматол). Изменение частоты и консистенции стула у больных 1-й и 2-й групп на фоне лечения представлены в табл. 3. Согласно представленным данным у большинства больных 1-й группы и у всех больных 2-й группы отмечалась нормализация стула. Одновременно с этим у 21 больного 1-й группы наблюдалось снижение потерь ЖК с калом до нормы, составляя в среднем 96,2+8,4 мг/сут (р<0,05). У 4 больных этой группы сохранялся кашицеобразный стул, а концентрация ЖК в кале оставалось в пределах от 409,2 до 876,4 мг/сут, т.е. в 5—10 раз выше нормы. Причиной недостаточно эффективного лечения являлась, по-видимому, неадекватная доза энтеросорбента. Кроме того, анализ клинического материала показал, что у всех 4 больных сроки выполненной ХЭ были меньше, чем у остальных, составляя от 6 до 8 мес.
В группе сравнения количество ЖК в кале существенно не изменялось под влиянием лечения и составило 69,7+7,3 мг/сут.
Обсуждение
Известно, что у отдельных больных, перенесших ХЭ, появляется ХД. M. Fisher и соавт. наблюдали это осложнение у 17% больных, которым была выполнена лапароскопическая ХЭ [7]. По данным Е.В. Быстровской, изучавшей распространенность ПХЭС, ХД после ХЭ возникает у 8,5% больных [8]. Причины появления ХД после ХЭ изучены недостаточно. По нашим данным, у больных без желчного пузыря ускорен пассаж химуса по тонкой кишке, который вызывается асинхронным поступлением желчи, возбуждающей перистальтику [6]. Следствием этих нарушений является холагенная диарея. Ведущую роль в механизме ее развития у больных с удаленным желчным пузырем играет повышенное поступление желчи в толстую кишку, где она тормозит всасывание и усиливает секрецию воды и электролитов, вызывая гиперсекреторную диарею.
Наличие большого количества желчи в стуле отличает этот тип ХД появлением некоторых, свойственных только ей, симптомов. Основными клиническими симптомами ХД служат частый водянистый стул с ярко желтой или зеленоватой окраской кала и боли в правой подвздошной области, объясняемые поступлением большого количества желчи в слепую кишку. Поскольку ХД после ХЭ развивается только у некоторых больных, можно полагать, что данный тип диареи развивается вследствие дефицита рецептора FRX в эпителиоците или интестинального гормона FGF-19. По мнению ряда авторов [9, 10], это возникает вследствие поломки генетической системы. Вторичная мальабсорбция ЖК развивается и при воспалительных заболеваниях подвздошной кишки, которых у обследованных нами больных не было. Можно предполагать, что причинами развития диареи после ХЭ могут быть: а) быстрый пассаж кишечного содержимого; б) генетически обусловленный дефицит FGF-19 или захватывающего его рецептора; в) воспалительные изменения в подвздошной кишке. Таким образом, причины диареи, осложняющей ХЭ, обусловливают необходимость дальнейшего изуче-
Таблица 2. Концентрация ЖК в кале у обследованных больных до и после лечения
_ „ Концентрация ЖК в кале, мг/сут
Группа Число больных-
исходно после лечения
1-я (основная группа) 25 786,4+103,7* 630,7+104,7*
2-я (группа сравнения — больные с СРК-Д) 11 72,1+9,7 69,7+7,3
3-я (контрольная) 15 70,4+6,8 —
Примечание. * — достоверность различий по сравнению контрольной группой.
Таблица 3. Частота нормализации стула на фоне терапии
Группа Характеристика Число больных
до лечения после лечения
1-я группа (n=25) водянистый 7 —
кашицеобразный 18 4
оформленный — 21
2-я группа (n=11) водянистый 4 —
кашицеобразный 7 1
оформленный — 10
Холагенная диарея
— вариант постхолецистэктомического синдрома
ния, но уже сейчас можно считать, что холагенная диарея должна быть выделена в отдельный вариант ПХЭС.
Заключение
Высокие потери ЖК с калом отмечены у всех больных с ХД, перенесших в прошлом ХЭ. Причиной диареи у этих
больных являются ЖК, избыточно поступающие в толстую кишку. Нормализация стула с одновременным снижением содержания ЖК в кале у 92% больных достигалась применением адсорбентов и вяжущих средств. Таким образом, холагенная диарея может быть выделена как отдельный вариант ПХЭС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Westergaard H. Bile acid malabsorption. Med Wieku Rozwoj 2006; 10 (2): 563—572.
2. Besnard P., Landrier J.F., Grober J., Niot I. Is the ileal bile acid-binding protein (I-BABP) gene involved in cholesterol homeostasis? Med Sci (Paris) 2004; 20 (1): 73—77.
3. Hofmann A.F., MangtlsdorfD.J., Kliever S.A. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport. A new syndrome of defective FGF 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7 (11): 1151—1154.
4. Stejskal D., Karpisek M., Hanulova Z., Stejskal P. Fibroblast growth factor 19 development, analytical, characterization and clinical evolution of new ELLISA test. Scand J Clin Lab Invest 2008; 68 (6): 501—507.
5. Парфенов А.И. В кн.: Болезни илеоцекальной области. М: Анахарсис 2005; 265.
6. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Лычкова А.Э., Полева Н.И. Холагенная диарея. Тер арх 2007; 10: 28—33.
7. Fisher M., Spilias D.C., Tong L.K. Diarrhea after laparoscopic cholecystectomy: incidence and main determinations. Anz G Surg 2008; 78 (6): 482—486.
8. Быстровская Е.В., Ильченко А.А., Сильвестрова С.Ю. Биохимический состав операционной желчи при различных видах холецистолитиаза. Экспер и клин гастроэнтерол 2010; 6: 3—6.
9. Nobuyuki I., Ornitz D.M. Evolution of the FGF and FGFR gene families. Trends in Genetics 2004; 20 (11): 563—569.
10. Helemon P.B., Zhou H, Pandac W.M. et al. Bile Acid regulatory molecule. J Lipid Res 2009; 50: 1509—1520.
Поступила 09.07.2012
