CC BY
17Luk'yanova L.D. Guidelines on a study of drugs for clinical learning as antihypoxants. M.: Nauka. 1990. 18 p. 15. Меленчук Т.В., Данилова Е.А., Таланова В.А., Ис-ляйкин М.К. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. Вып. 10. С. 125 - 127;
Melenchuk T.V., Danilova E.A., Talanova V.A., Islyaikin
M.K. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2008. V. 51. P. 125 - 127 (in Russian);
16. Данилова Е.А., Меленчук Т.В., Коновалова Е.А., Ис-ляйкин М.К. Патент РФ. № 2381215. 2010; Danilova E.A., Melenchuk T.V., Konovalova E.A., Islyaikin M.K. RF Patient N 2381215. 2010 (in Russian).
НИИ Макрогетероциклов,
кафедра технологии тонкого органического синтеза
УДК 547.458.8-615.1/.4
Е.А. Мезина, Л.И. Макарова, И.М. Липатова
ХИТОЗАН-ВОЛОКНИСТЫЕ МАТРИЦЫ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЛИДОКАИНА
(Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН) e-mail: [email protected]
Исследовано влияние способа получения и состава полимерно-текстильных про-лонгаторов на основе нетканых материалов и хитозанов с различной степенью деаце-тилирования на скорость высвобождения из них лекарственного препарата лидокаина.
Ключевые слова: хитозан, лекарственные препараты, нетканый материал, аппликации, ротор-но-импульсный аппарат
В настоящее время хорошо известен и успешно используется способ придания текстильным изделиям медицинского назначения дополнительных лечебных свойств путем введения лекарственных препаратов (ЛП) в волокнистый материал, используемый для производства этих изделий. Такими изделиями могут быть повязки, аппликации, раневые покрытия. Для пролонгации действия лекарственных препаратов и закрепления их на текстильном субстрате используют растворы или гидрогели природных полисахаридов, таких как, например, альгинат натрия или эфиры целлюлозы, которые служат полимерной матрицей для вводимых препаратов [1, 2]. В последнее время неуклонно возрастает интерес исследователей, работающих в области биологии, медицины и текстильной химии, к такому важному представителю природных полисахаридов, как хитозан [35]. Уникальные физико-химические свойства хи-тозана, его совместимость с тканями человека, биодеградируемость, бактерицидность, хорошая пленкообразующая и сорбционная способность позволяют считать его перспективным полимерным пролонгатором для контролируемого высвобождения ЛП [6].
В работах [3, 4] продемонстрировано влияние различных факторов (термических воздействий, изменения качества растворителя, обработки поверхностно-активными веществами, введения гибкоцепного полимера) на транспортные свойства хитозановых пленок по отношению к антибиотику левомицетину. Однако в данных работах исследовались хитозановые пленки без текстильной подложки. Волокнистая основа, инкорпорируемая в раствор полисахарида при пропитке, также оказывает влияние на структуру образующего полимерного слоя, поэтому транспортные свойства такой полимерно-волокнистой матрицы могут существенно отличаться от таковых для свободной полимерной пленки.
Целью настоящей работы явилось получение и исследование транспортных свойств по отношению к лекарственному препарату лидокаину полимерно-текстильных пролонгаторов (аппликаций) на основе льносодержащих нетканых материалов и хитозанов с различной степенью деаце-тилирования.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В работе использовали 2 образца хитозана отечественного производства («Биопрогресс», г.
Щелково), которые имели близкие значения сред-невязкостной молекулярной массы (М^), но различные степени деацетилирования (СД): М^=5-105, СД=0,82 (образец ХТ1) и М^=5,5-105, СД= 0,60 (образец ХТ2).
Для изготовления аппликаций использовали льносодержащие нетканые материалы на основе отбеленного льняного волокна двух составов: лен 30%, полипропилен 70% (НМ1) и лен 50%, вискоза 50% (НМ2). Оба нетканых материала имели поверхностную плотность 90 г/м2.
Растворы хитозанов (аппреты) для нанесения на нетканый материал готовили растворением навески хитозанов в водных растворах 2%-ной уксусной кислоты при перемешивании в течение 4-5 ч. Концентрация хитозанов ХТ1 и ХТ2 в растворах составляла 3 и 2 мас% соответственно. Часть растворов перед использованием подвергалась механической активации.
Механическую активацию растворов хито-зана осуществляли в лабораторном роторно-импульсном аппарате (РИА) в режиме рецикла. Рабочая камера аппарата образована ротором и статором, цилиндрические кольца которых имеют прямоугольные каналы. Средний зазор между вращающимися и неподвижными элементами рабочей камеры 0,3 мм. Скорость вращения ротора (п) составляла 5000 об-мин-1 , что соответствует градиенту скорости сдвига 17,4-104 с-1. Продолжительность обработки составляла 10 с.
Определение динамической вязкости растворов хитозана проводили на ротационном вискозиметре «РЕОТЕСТ 2» с рабочим узлом «цилиндр в цилиндре» при 25±0,5°С в диапазоне скоростей сдвига 0,2-1,3-103 с-1.
Аппликации изготавливали аппретированием льносодержащего нетканого материала растворами хитозана, в которые перед этим был введен лекарственный препарат (лидокаин) в количестве 2% масс. Аппретирование производили либо методом импрегнирования (пропитки с отжимом между резиновыми вальцами), либо методом шпредингования (поверхностного нанесения с помощью шаблонной рамки и ракли). После аппретирования материалы высушивали при 40°С.
Скорость выхода ЛП с поверхности аппретированного материала определяли методом маломодульной ступенчатой экстракции. Завешенные фрагменты аппликаций помещали в водную среду в термостатируемых кюветах при гидромодуле М=6 и температуре 37°С. Через фиксированные промежутки времени экстракт отделяли от образца, разбавляли и определяли в нем концентрацию лидокаина (Слп, мас%) спектрофотомет-
рическим методом с использованием калибровочных графиков при ^=262 нм (спектрофотометр «CARY 100»). К образцу каждый раз добавляли новую порцию чистой среды. Степень высвобождения ЛП (СВ, %), т.е. количество десорбирован-ного с волокнистого материала препарата за конкретный промежуток времени и отнесенное к исходному его содержанию на материале, рассчитывали по формуле:
СВ = Слп V -100 %, ю-штк П
где V - объем экстракта, мл; ттк - масса волокнистой основы, г; ш - массовая доля лидокаина в сухой пленке аппрета в десятичных дробях; П -количество нанесенного на материал аппрета по сухому веществу, %
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Аппликации на основе нетканого материала с иммобилизованными на нем биологически активными веществами предназначены для лечения местных поражений кожи, а также для транс-дермального введения лекарственных препаратов. Выбор льносодержащих волокнистых материалов в качестве текстильной основы аппликаций обусловлен хорошими гигиеническими свойствами этих материалов и тем, что хитозан имеет высокое сродство к льняному волокну, что облегчает пе-нетрацию хитозановых растворов в межволоконное пространство.
Способность полимерных пленок высвобождать введенные низкомолекулярные вещества, в частности лекарственные препараты, определяется их надмолекулярной структурой, которая закладывается уже на стадии приготовления формовочного раствора. К факторам, определяющим структуру хитозановых пленок, относится степень деацетилирования (СД) хитозана, численно равная доле глюкозаминных звеньев в макромолекулах. Соответственно, доля, получаемая вычитанием СД из единицы, приходится на остаточные N-ацетилглюкозаминные звенья. В данной работе использованы образцы хитозана с различной степенью деацетилирования (0,82 и 0,60). Кроме того, структуру пленок можно существенно изменить, подвергнув исходные растворы хитозана интенсивным механическим воздействиям [7]. В данной работе для механической активации растворов хитозана использовали роторно-импульс-ный аппарат (РИА). В таких аппаратах наиболее важными факторами воздействия на структуру обрабатываемых жидких полимерных материалов являются ультразвуковые колебания, кавитация, а также высокие сдвиговые напряжения, которым жидкость подвергается в узких зазорах между
элементами ротора и статора. Для хитозанов с относительно высокой СД (0,80^0,90) обработка в аппарате, как правило, вызывает снижение вязкости растворов и повышение плотности упаковки макромолекул в пленках, сформованных из этих растворов [7]. Иная картина наблюдается при обработке растворов хитозанов с низкой СДА (<0,70). Кривые течения, представленные на рис. 1, иллюстрируют различный отклик использованных растворов хитозанов ХТ1 и ХТ2 на механическое воздействие. Если обработка раствора ХТ1 приводит к снижению его структурированности (рис. 1, кр. 1 и 1а), то в случае раствора ХТ2 увеличение угла наклона кривой течения свидетельствует об увеличении структурной составляющей вязкости и снижении текучести. Это, по-видимо-му, можно объяснить реализацией гидрофобных взаимодействий между остаточными ^ацетил-глюкозаминными участками макромолекул в условиях действия кавитации и сдвиговых напряжений. Ограничение подвижности макромолекул должно приводить к образованию более рыхлой структуры пленок, образующихся из механически активированных растворов при высыхании.
^ ц, Па-с
2,0' 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5
-1,0
2 а
V
1а
\
о \
о
чЧ
0,0
0,5
1,0 1,5 lgt, Па
2,0
2,5
Коэффициент пролонгации рассчитывали как отношение времени выхода 85% ЛП из аппретированного образца к времени выхода такого же количества ЛП из волокнистого материала без аппрета [8]. Полученные данные приведены в таблице.
СВ, %
100
80
60
40--
20--J
Рис. 1. Кривые течения исходных(1,2) и механически обработанных в РИА (1А, 2А) растворов хитозана ХТ1(1,1А) и ХТ2 (2,2А)
Fig .1. Flow curves of initial (1,2) and mechanically treatmented in RIA (1А, 2А) chitosan solutions ХТ1(1,1А) and ХТ2 (2,2А)
Исходные и механически обработанные растворы хитозанов были использованы для получения аппликаций. На рис. 2 приведены кинетические кривые выхода лидокаина в водную среду из волокнисто-хитозановых аппликаций. Эффект пролонгации оценивали по времени высвобождения 85% лекарственного препарата, нанесенного на материал (горизонтальная пунктирная линия).
0 2 4 6 8 t, ч
Рис. 2. Кинетические кривые десорбции лидокаина из хито-зан-волокнистых аппликаций, номера соответствуют аппретам, приведенным в таблице Fig. 2. Kinetic curves of lidocaine desorption from ^itosan-based fibrous applications. The numbers correspond to the coupling agents listed in Table
Из данных, приведенных в таблице, следует, что для одних и тех же пар хитозан - волокнистый материал время высвобождения ЛП больше в случае аппретирования методом пропитки. Этот экспериментальный материал позволяет сделать вывод об армирующем действии волокнистой основы, инкорпорированной в полимерную пленку при плюсовании (пропускании между сдавливающими валами). Об армирующем действии волокнистой основы свидетельствует и тот факт, что более растворимый образец ХТ1, нанесенный методом пропитки, в водной среде (при гидромодуле М=6) сильно набухает, но схода полимера не происходит. При аппретировании методом поверхностного нанесения из-за высокой вязкости растворов хитозана полимерная пленка большей частью остается на поверхности материала. Для образцов, аппретированных методом поверхностного нанесения хитозаном с высокой степенью деацетили-рования (ХТ1), при испытаниях получен большой сход полимера в водную среду, поэтому данные по скорости десорбции препаратов в таблице не приведены.
Из данных таблицы следует, что скорость высвобождения ЛП из волокнисто-полимерных аппликаций определяется как структурой полимерной составляющей, так и природой волокно-образующего полимера. В случае аппретирования
0
2
1
методом пропитки волокна нетканого материала играют роль дисперсного наполнителя. Ранее нами было показано, что влияние дисперсного наполнителя на структуру хитозановой матрицы в значительной мере определяется зарядом его поверхности [9]. Волокнистая основа с более высоким содержанием целлюлозных компонентов (НМ2) обеспечивает более продолжительное удерживание препаратов. Это связано с тем, что в водной среде поверхность целлюлозных волокон
заряжена отрицательно. Хитозан при набухании в воде является поликатионом (^=26-38мВ.). За счет электростатического взаимодействия полимерная сетка хитозана уплотняется, снижается степень набухания материала в целом и, соответственно, снижается скорость десорбции препарата. Менее гидрофильный хитозан с низкой степенью деаце-тилирования без механической активации обеспечивает более высокий эффект пролонгации, чем хитозан с большей степенью деацетилирования.
Таблица
Скорость десорбции лидокаина из аппликаций на основе льносодержащих нетканых материалов и хитозана
НМ № Хитозан Обработка в РИА Пропитка Поверхностное нанесение
Время десорбции Кпр Время десорбции Кпр
Лен - 50%, Вискоза - 50% 1 Без аппрета 0,8 - 0,8 —
2 ХТ1 — 8 8,8 — —
3 + 9,5 11,9 — —
4 ХТ2 — 11 13,8 7 8,8
5 + 7,2 9 5,2 6,5
Лен - 30%, Полипропилен - 70% 6 Без аппрета 0,6 — 0,6 —
7 ХТ1 — 4,5 7,5 — —
8 + 6,0 10 — —
9 ХТ2 — 8 13 6,5 11
10 + 5,5 9,2 4,0 6,6
Эффект механической активации по-разному проявляется для высоко- и низкодеацетили-рованных хитозанов. В случае хитозанов с высокой степенью деацетилирования (ХТ1) механическая обработка вызывает усиление эффекта пролонгации, т.е. замедление процесса высвобождения растворимого лекарственного препарата из пленки аппрета. Это связано с тем, что повышение структурной однородности раствора в результате его механической активации создает условия для более плотной упаковки макромолекул в пленке, образующейся из него при высыхании [7]. В случае хитозана с низкой степенью деацетили-рования (ХТ2) активация обусловливает механо-инициируемую гидрофобную сшивку за счет агрегации остаточных хитиновых фрагментов. При этом образуется более рыхлая полимерная сетка, что является причиной увеличения скорости десорбции введенного препарата.
Количество вводимого в аппрет лекарственного препарата и скорость его высвобождения при повторном набухании материала при увлажнении в каждом конкретном случае определяются медицинскими нормами. В работе продемонстрированы приемы регулирования транспортных свойств аппликаций, достигаемого подбором соответствующей волокнистой основы, характери-
стик хитозанов, выбранных для аппретирования, и варьированием параметров механо-акустического воздействия.
ВЫВОДЫ
Установлено, что волокнисто-хитозановые матрицы, полученные методом пропитки под давлением, обеспечивают более длительное высвобождение лекарственного препарата по сравнению с матрицами, полученными методом поверхностного нанесения.
Продемонстрирована возможность регулирования транспортных свойств волокнисто-хитозановых матриц за счет использования механической активации исходных растворов хитозана в роторно-импульсном аппарате.
Показано, что использование волокнистых основ с более высоким содержанием целлюлозной составляющей обеспечивает больший эффект пролонгации выхода лекарственного препарата из волокнисто-хитозановых матриц.
ЛИТЕРАТУРА
1. Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Савилова Л.Б. // Рос. хим.ж. 2002. Т. XLVI. № 1. С. 133-141; Oltarzhevskaya N.D., Korovina M.A., Savilova L.B. //
Ross. Khim. Zhum. 2002. V. XLVI. N 1. P 133-141 (in Russian).
2. Brown M.B., Traynor M.J., Martin G.P., Marc S.A, Gary G.T; Akomeah P.E, Franklin N.S // Methods. Mol. Biol. 2008. V. 437. P. 119 -139;
3. Кулиш Е.И., Кузина Л.Г., Чудин А.Г., Мударисова Р.Х., Колесов С.В., Монаков Ю.Б. // ЖПХ. 2007. Т. 80. Вып. 5. С. 832-835;
Kulish E.I., Kuzina L.G., Chudin A.G., Mudarisova R.Kh., Kolesov S.V., Monakov Yu.B. // Journal of Applied Chemistry. 2007. V. 80. N 5. P. 810-812.
4. Кулиш Е.И., Чернова В.В., Колесов С.В. // Материаловедение. 2008. № 11. С. 32-36;
Kulish E.I., Chernova V.V., Kolesov S.V. // Materialove-denie. 2008. № 11. С. 32-36 (in Russian).
5. Mi F.L., Shyu S.S., Wu Y.B., Lee ST, Shyong I.Y, Huang R.N. // J. Biomater. 2001. V. 22. N 2. P. 165-173 (in Russian).
6. Матер. 8-10 Междунар. конф. «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». М: ВНИРО. 2006-2010 гг;
Proceedings. of 8-10 Int. Konf. «Modem prospects in study of chitin and chitosan». M.: VNIRO. 2006-2010 (in Russian).
7. Корнилова Н.А., Липатова И.М. // ЖПХ. 2010. Т. 83. Вып. 1. С. 142-147;
Kornilova N.A., Lipatova I.M. // Zhurn. Prikl. Khimii. 2010. V. 83. N 1. P. 142-147 (in Russian).
8. Корнилова Н.А., Липатова И.М. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 53. Вып. 4. С. 90-94; Kornilova N.A., Lipatova IM. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 53. №.4. P. 90-94;
9. Мезина Е.А., Липатова И.М. // ЖПХ. 2012. Т. 85. Вып. 7. С. 1090-1094.;
Mezina E.A., Lipatova I.M. // Zhurn. Prikl. Khimii. 2012. V. 85. N 7. P. 1090-1094 (in Russian).
УДК 662.612
Г.А. Зуева*, В.А. Падохин**, Г.Н. Кокурина* СТРУКТУРНАЯ МОДЕЛЬ ТЕПЛОПРОВОДНОСТИ НЕОГРАНИЧЕННОГО ЦИЛИНДРА
(*Ивановский государственный химико-технологический университет, **Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН) e-mail: [email protected]
На основе решения в области изображений по Лапласу задачи теплопроводности неограниченного цилиндра при граничных условиях третьего рода разработана структурная модель теплообмена, представляющая собой визуализацию взаимодействия и преобразования тепловых потоков, как на границе, так и внутри цилиндра и позволяющая провести идентификацию теплофизических параметров.
Ключевые слова: теплопроводность, неограниченный цилиндр, системно-структурный подход, структурная модель теплообмена
В настоящее время системно-структурный подход находит все более широкое применение для анализа теплообменных процессов в твердых телах различной формы, а также для идентификации теплофизических параметров и тепловых воздействий [1, 2]. Это связано с тем, что непосредственное использование решений дифференциальных уравнений теплопроводности, записанных в области оригиналов, не позволяет с высокой эффективностью решать целый ряд важных для современной инженерной практики задач. К числу таких задач можно, в частности, отнести: проектирование сложных информационно-измерительных систем, включающих объекты разной физической природы, синтез тепловых систем с заранее заданными законами формирования температурных полей; разработку нестационарных методов теплофизических измерений; управление про-
цессом теплопроводности и др. В соответствии с методологией системно-структурного подхода решение задач теплообмена рассматривают как некую сложную систему, представленную в виде структурной схемы. Элементы схемы - математические операторы (передаточные функции), которые устанавливают формальные правила преобразования тепловых, механических и других воздействий на объект в порождаемую ими реакцию. Следует особо подчеркнуть, что в рассматриваемом варианте системного подхода решения задач ищут в пространстве изображений по Лапласу, поэтому соответствующие математические выражения нетрудно преобразовать в более простые, в сравнении с оригиналами, зачастую только алгебраические формы. Вследствие линейности преобразования проводимые операции в процессе построения схемы сохраняют наглядность и ясный
