CC BY
12
© Е.Г. Дмитриев, Н.В. Михайлова, 2014
УДК 616.329-006.6-089
ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПИЩЕВОДА: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ (ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ)
Е.Г. Дмитриев, Н.В. Михайлова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
CURATIVE TREATMENT OF OESOPHAGEAL CARCINOMA: CURRENT OPTIONS AND FUTURE DEVELOPMENTS (REVIEW OF FOREIGN LITERATURE)
E.G. Dmitriev, N.V. Mikhaylova
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Дмитриев Евгений Григорьевич — врач-онколог научного отдела ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420019, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 519-26-00, e-mail: [email protected]
Dmitriev E.G. — oncologist of the scientific department of Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 519-26-00, e-mail: [email protected]
Реферат. С 1980 г. произошли значительные изменения в оперативном лечении, радиотерапии и химиотерапии в лечении рака пищевода. К тому же с внедрением функциональных методов, таких как ПЭТ, появились новые возможности в адекватной селекции пациентов и их терапии.
В основном встречаются 2 ведущих гистологических типа рака пищевода: плоскоклеточный рак и аденокарцинома. С хирургической точки зрения, при аденокарциноме, которая обычно развивается в дистальной трети пищевода, может быть выполнена трансхиатальная резекция. При плоскоклеточном раке, который в большинстве случаев поражает средние и верхние отделы, показан трансторакальный доступ. Т.к. результаты изолированного хирургического лечения низкие, были разработаны другие методы терапии. В настоящее время применяется радиохимиотерапия. Появились новые методы клинических исследований, таких как ПЭТ и эндоскопическая ультрасонография. У пациентов с плоскоклеточным раком, у которых есть клинический ответ на ПЭТ после проведенного лечения, прогноз лучше, в зависимости от того, операция будет выполнена или нет. У пациентов без ответа, хирургическое лечение улучшает выживаемость, особенно если произведена радикальная резекция. Ключевые слова: рак пищевода, лечение.
Abstract. Since the 1980s major advances in surgery, radiotherapy and chemotherapy have established multimodal approaches as curative treatment options for oesophageal cancer. In addition the introduction of functional imaging modalities such as PET-CT created new opportunities for a more adequate patient selection and therapy response assessment.
The majority of oesophageal carcinomas are represented by two histologies: squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. In recent years an epidemiological shift towards the latter was observed. From a surgical point of view, adenocarcinomas, which are usually located in the distal third of the oesophagus, may be treated with a transhiatal resection, whereas squamous cell carcinomas, which are typically found in the middle and the upper third, require a transthoracic approach. Since overall survival after surgery alone is poor, multimodality approaches have been developed. At least for patients with locally advanced tumors, surgery alone can no longer be advocated as routine treatment. Nowadays, scientific interest is focused on tumor response to induction radiochemotherapy. A neoadjuvant approach includes the early and accurate assessment of clinical response, optimally performed by repeated PET-CT imaging and endoscopic ultrasound, which may permit early adaption of the therapeutic concept. Patients with SCC that show clinical response by PET CT are considered to have a better prognosis, regardless of whether surgery will be performed or not. In non-responding patients salvage surgery improves survival, especially if complete resection is achieved. Key words: esophageal cancer, treatment.
1.Хирургия
В западных странах, в последних эпидемиологических исследованиях соотношение плоскоклеточного рака и аденокарциномы стало повышаться вследствие метаплазии Barrett и увеличения числа пациентов с ранним раком пищевода, который выявлен во время эндоскопического исследования [1]. Плоскоклеточный рак пищевода (ПРП) связан с низким социальным статусом [2], активным табакокурением и употреблением алкоголя, нарушениями питания, дисфункцией печени, легочными осложнениями и развитием вторичным малиг-ном [3]. У пациентов с аденокарциномой (АК) ведущими характеристиками являются сопутствующие заболевания, такие как коронарные болезни, а также преклонный возраст [4]. В большинстве случаев АК располагается в нижней трети пищевода (94%), в то время как ПРП (51%) находят в средней трети пищевода. И лишь 36% в нижней трети. Более того, в отдельных исследованиях сообщали о лучшем прогнозе и более высокой выживаемости после резекции пищевода по поводу аденокарциномы, чем при плоскоклеточном раке [5-7], хотя в обзоре 4752 пациентов разницы выявлено не было [8]. Однако в большинстве случаев пациенты поступают с распространенным раком. Для плоскоклеточного рака пищевода важным прогностическим фактором являются Т-стадия и N-поражение. Также важным прогностическим фактором является состояние пациента по шкале Karnofsky с оценкой функции сердечно-сосудистой системы, параметров функции легких и печени.
Пациентам с плоскоклеточным раком шейного отдела пищевода в стадии Т1-Т2 и с низким хирургическим риском, в соответствии с Bartels и соавт. [9], может быть выполнена ограниченная резекция пищевода с лимфаденэктомией и реконструкция с использованием тонкокишечной петли с микрохирургическим сосудистым анастомозом. В то время как пациентам с Т3-Т4 проводится неоадьювантная химиолучевая терапия. Пациентам с высоким дооперационным риском также проводят химиолучевую терапию. При опухолях Т1-Т2, располагающихся в средней и нижней третях пищевода, выполняют трансторакальную en-bloc эзофагэкто-мию с лимфаденэктомией и реконструкцию желудочной трубкой. Пациентам, ранее перенесшим резекцию желудка, проводят пластику толстой кишкой. Пациентам с опухолями Т3-Т4 выбирают такую же хирургическую стратегию, если это возможно после проведения предоперационной химиолучевой терапии. Опять же, для пациентов с высоким предоперационным риском, предпочтительным является химиолучевая терапия.
Операцией выбора при опухолях желудочно-пищевод-ного перехода является субтотальная эзофагэктомия с проксимальной резекцией желудка с лимфаденэктомией, в то время как при желудочно-пищеводном переходе 2/3 выполняют трансхеатальную расширенную резекцию желудка и эзофагоеюностомию. При раннем гастроэзофагоеюнальном поражении 1-3 может быть выполнена трансабдоминальная ограниченная резекция дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка с интерпозицией тонкой кишки (операция МегепСто) [10-14]. Трансхиатальная эзофагэкто-мия показана пациентам с высоким риском легочных осложнений, однако выживаемость при этом у данных пациентов увеличивается. С 3-полевой или 2-полевой лимфаденэктомией 5-летняя выживаемость достигает 20% [15].
Независимо от доступа, эзофагэктомия является сложной операцией из двух или трех доступов в зависимости от локализации опухоли и клинической стадии. Послеоперационная летальность в специализированных центрах составляет менее 5% [16], несостоятельность анастомозов и респираторная недостаточность довольно высокие [11].
В последние годы появились видео-ассистирован-ные операции [18, 19]. Лапароскопические малоинва-зивные операции с D2 лимфаденэктомией расширили возможности хирургии [21, 22]. К тому же гибридные операции (лапароскопия и торакотомия справа) имеют преимущества в отношении респираторной функции [23]. К преимуществам малоинвазивной техники относятся менее выраженный болевой синдром, воспалительные процессы, сердечно-легочные осложнения, кровопотеря и продолжительность госпитализации. Однако не были проведены мультицентровые исследования. В заключение, с хирургической точки зрения аденокарцинома и плоскоклеточный рак пищевода нуждаются в раздельном лечении, необходима селекция пациентов. Малоинвазивная хирургия пищевода развивается и становится важной областью хирургии. Хирурги должны знать биологию опухоли, таргетную терапию в сочетании с неоадьювантной химиолучевой терапией.
2. Химиолучевая терапия
В последние 30 лет было разработано комбинированное лечение рака пищевода для улучшения отдаленных исходов. В течение многих лет ведутся дебаты и исследования предоперационного лечения рака пищевода. Было проведено 6 метаанализов для опре-
деления значения предоперационной химиолучевой терапии.
2.1. Химиолучевая терапия как окончательное лечение: одним из первых исследований был анализ химиолучевой терапии как окончательного лечения (исследование RTOG 85-01), где было доказано, что химиолучевая терапия и изолированная лучевая терапия предпочтительнее в отношении 5-летней выживаемости. Метаанализ Worg включал 19 опытов, было доказано, что сочетанная химиолучевая терапия предпочтительнее в отношении выживаемости и длительности безрецидивного течения [38]. В единственном исследовании, сравнивающем химиолучевую терапию и операцию, не было выявлено значимой разницы в отношении общей выживаемости и длительности безрецидивного течения [39].
2.2. Комбинированная химиолучевая терапия: несколько исследований и 3 метаанализа показали статистически значимую выживаемость и преимущества предоперационной химиолучевой терапии с операцией против изолированной операции [31, 32, 35, 42, 43]. Fiorica выяснил, что эффект предоперационной химиолучевой терапии более выражен у пациентов с аденокарциномой [35]. Gebski с соавт. выявил, что плоскоклеточный рак пищевода и аденокарцинома имеют преимущества от проведения предоперационной химиолучевой терапии [32]. 3 других метаанализа показали отсутствие значимых преимуществ выживаемости после предоперационной химиолучевой терапии [33, 34, 44]. Пятилетняя выживаемость пациентов после предоперационной химиолучевой терапии составила около 50% [45].
В исследовании Stahl с соавт. было показано улучшение локального контроля после химиолучевой терапии с последующей операцией в сравнении с изолированной химиолучевой терапией. После хирургического лечения летальность составила 12.8%, после проведения химиолучевой терапии без хирургического вмешательства — лишь 3.5% [48, 49]. В исследовании отмечают, что ответ опухоли на проведение химиолучевой терапии может выявить пациентов с хорошим прогнозом, независимо от того, была проведена операция или нет. У данных пациентов операция может быть не рекомендована как рутинный метод лечения [49, 50].
3. ПЭТ/КТ
Эндоскопический ультразвук и КТ первоначально использовали для оценки локальной опухолевой инвазии и поражения лимфатических узлов. Для опре-
деления метастатического поражения лимфатических узлов позитронно-эмисионная томография (ПЭТ) имеет ограниченную чувствительность и специфичность, которые составляют 57 и 89% соотвественно [51]. В определении локализации заболевания чувствительность ПЭТ меньше, чем эндоскопического УЗИ. Однако при М-стадировании ПЭТ имеет большое значение с чувствительностью и специфичностью 71 и 93% соответственно [51, 52].
При аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода FDG-ПЭТ стала маркером на ответ к терапии. В многочисленных исследованиях было доказано, что FDG-ПЭТ позволяет определить ответ на лечение и прогноз заболевания [53]. В исследовании MUNICON было показано, что ПЭТ является алгоритмом исследования у пациентов с аденокарциномой пищеводно-желудоч-ного перехода. Необходимы дополнительные рандомизированные исследования для определения ПЭТ/КТ терапевтического мониторинга рака пищевода.
Заключение
В заключении могут быть предложены следующие терапевтические стратегии:
• хирургическая резекция при стадиях рака пищевода I и НА;
• неоадьювантная химиотерапия (аденокарцинома) или химиолучевая терапия (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) в сочетании с хирургическим вмешательством при стадии IIB;
• при распространенном раке пищевода стадия III — если операция потенциально возможна, проводят не-оадьювантную химиолучевую терапию с последующей операцией у пациентов с аденокарциномой;
Мы считаем, что наиболее подходящим методом лечения при плоскоклеточном раке пищевода является химиолучевая терапия [50].
Литература
1. Cancer statistics / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward // Cancer J. Clin. — 2010. — № 5. — Р. 277—300.
2. Demographic variations in the rising incidence of esophageal adenocarcinoma in white males / E. Bollschweiler, E. Wolfgarten, C. Gutschow et al. // Cancer. — 2001. — № 92 (3). — Р. 549—555.
3. Brown L. Incidence of adenocarcinoma of the esophagus among white Americans by sex, stage, and age / L. Brown, S. Dewesa, W. Chow // J. Natl. Cancer Inst. — 2008. — № 6. — Р. 1223—1232.
4. Cossentino M.J. Barrett's esophagus and risk of esophageal adenocarcinoma / M.J. Cossentino, R.K. Wong // Semin Gastrointest Dis. — 2003. — № 3. — Р. 128—135.
5. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York / S.B. Edge, D.R. Byrd, C.C. Compton et al. // NY: Springer, 2010. Esophagus and esophagogastric junction. — P. 103—111.
6. Esophageal cancer / J.A. Ajani, J.S. Barthel, T. Bekaii-Saab et al. // J. Natl. Compr. Cane Netw. — 2008. — № 6 (9). — Р. 848—849.
7. Siewert J.R. Classification of adenocarcinoma of the esophagogastric junction / J.R. Siewert, H.J. Stein // Br. J. Surg. — 1998. — № 11. — Р. 1457—1459.
8. Time-related changes in characteristics of prognostic significance in carcinomas of the oesophagus andcardia / О. Lund, J.M. Hasenkam, M.T. Aagaard, H.H. Kimose // Br. J. Surg. — 1989. — № 76 (12). — Р. 1301—1307.
9. National Cancer Institute Surveillance epidemiology and end results. Available from: http://seef.cancer. gov/statfacts/litml/esoph.html. — Accessed May 17, 2012.
10. An evaluation of prognostic factors and tumor staging of resected carcinoma of the esophagus / B.P. Wijnhoven, K.T. Tran, A. Esterman // Ann Surg. — 2007. — № 245 (5). — Р. 717—725.
11. Lymphovascular invasion as a tool to further subclassify Tib esophageal adenocarcinoma / P. Cen, W.L. Hofstetter, A.M. Correa et al. // Cancer. — 2008. — № 112 (5). — Р. 1020—1027.
12. Lymphadenectomy for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction (GEJ): impact of adequate staging on outcome / A.P. Barbour, N.P. Rizk, M. Gonen et al. // Ann Surg. Oncol. — 2007. — № 14 (2). — Р. 306—316.
13. Are endoscopic therapies appropriate for superficial submucosal esophageal adenocarcinoma? An analysis of esophagectomy specimens / B. Sepesi, T.J. Watson, D. Zhou et al. // J. Am. Coll. Surg. — 2010. — № 210 (4). — Р. 418—427.
14. Esophageal submucosal the watershed for esophageal cancer / S. Raja, T.W. Rice, J.R. Goldblum et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 20l1. — № 142 (6). — Р. 1403—1411.
15. Impact of solitary involved lymph node on outcome in localized cancer of the esophagus and esophagogastric junction / J.M. O'Riordan, S. Rowley, J.O. Murphy et al. // J. Gastrointest. Surg. — 2007. — № 4. — Р. 493—499.
16. Improving the accuracy of TNM staging in esophageal cancer: a pathological review of resected specimens / S.K. Thompson, A.R. Ruszkiewicz, G.G. Jamieson et al. // Ann Surg. Oncol. — 2008. — № 15 (12). — P. 3447—3458.
17. Pathologic lymph node ratio is a predictor of survival in esophageal cancer / C.M. Bhamidipati, G.J. Stukenborg, C.J. Thomas, C.L. Lau et al. // Ann Thorac. Surg. — 2012.
18. The metastatic lymph node number and ratio are independent prognostic factors in esophageal cancer / W.H. Hsu, P.K. Hsu, C.C. Hsieh, C.S. Huang et al. // J. Gastrointest. Surg. — 2009. — № 13 (11). — P. 1913—1920.
19. The number of pathologic lymph nodes involved is still a significant prognostic factor even after neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma / Y. Akutsu, K. Shuto, T. Kono et al. // J. Surg. Oncol. — 2012. — № 105 (8). — P. 756—760.
20. Karnofsky D.A. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer / D.A. Karnofsky, J.H. Burchenal // Evaluation of Chemotherapeutic Agents. New York, NY: Columbia University Press, 1949. — P. 191—205.
21. Toxicity and response criteria of the eastern cooperative oncology group / M.M. Oken, R.H. Creech, D.C. Tormey et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1982. — № 5. — P. 649—655.
22. Prospective analysis of accuracy of positron emission tomography, computed tomography, and endoscopic ultrasonography in staging of adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction / J.V. Rasanen, E.I. Sihvo, M.J. Knuuti et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2003. — № 8. — P. 954—960.
23. Comparison of positron emission tomography, computed tomography, and endoscopic ultrasound in the initial staging of patients with esophageal cancer / V.J. Lowe, F. Booya, J.G. Fletcher et al. // Mol Imaging Biol. — 2005. — № 7 (6). — P. 422—430.
24. Whole body 18FDG-PET and the response of esophageal cancer to induction therapy: results of a prospective trial / R.J. Downey, T. Akhurst, D. Ilson et al. // J. Clin. Oncol. — 2003. — № 21 (3). — P. 428—432.
25. Staging of esophageal cancer by EUS: staging accuracy revisited / R.A. Shimpi, J. George, P. Jowell, F.G. Gress // Gastrointest Endosc. — 2007. — № 66 (3). — P. 475—482.
26. Accuracy of endoscopic ultrasound in preoperative staging of esophageal cancer: results from a
referral center for early esophageal cancer / О. Pech, E. Gunter, F. Dusemund et al. // Endoscopy. — 2010. — № 42 (6). — R 456—461.
27. Staging accuracy of endoscopic ultrasound based on pathologic analysis after minimally invasive esophagectomy / B.R. Smith, K.J. Chang, J.G. Lee, N.T. Nguyen // Am. Surg. — 2010. — № 76. — R 1228—1231.
28. Comparison of endoscopic ultrasonography (EUS), positron emission tomography (PET), and computed tomography (CT) in the preoperative locoregional staging of resectable esophageal cancer / J. Choi, S.G. Kim, J.S. Kim et al. // Surg. Endosc. — 2010. — № 24 (6). — R. 1380—186.
29. Integrated PET/CT fusion imaging and endoscopic ultrasound in the pre-operative staging and evaluation of esophageal cancer / A.J. Walker, B.J. Spier, S.B. Perlman et al. // Mol Imaging Biol. — 2011. — № 13 (1). — R. 166—171.
30. Hospital volume and surgical mortality in the United States / J.D. Birkmeyer, A.E. Siewers, E.V. Finlayson et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — № 346 (15). — R. 1128—1137.
31. Do cancer centers designated by the National Cancer Institutehave better surgical outcomes? /N.J. Birkmeyer, P.P. Goodney, T.A. Stukel et al. // Cancer. — 2005. — № 103 (3). — R. 435—441.
32. National Comprehensive Cancer Network Clinical practice guidelines in oncology. Esophageal and esophagogastric junction cancers. — Version 2. — 2012. — Available from: Accessed May 17, 2012.
33. Modern approaches to localized cancer of the esophagus / R.E. Glasgow, D.H. Ilson, J.A. Hayman, H. Gerdes Rice et al. // J. Natl. Compr. Cane Netw. — 20l1. — № 9 (8). — R. 902—911.
34. International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU Report 62. Bethesda, MD: ICRU; 1999.
35. Wong J. Esophageal resection for cancer: the rationale of current practice / J. Wong // Am. J. Surg. — 1987. — № 153 (1). — R. 18—24.
36. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: influence of esophageal resection margin and operative approach on outcome / A.P. Barbour, N.P. Rizk, M. Gonen et al. // Ann. Surg. — 2007. — № 246 (1). — R. 1—8.
37. Optimum lymphadenectomy for esophageal cancer / N.P. Rizk, H. Ishwaran, T.W. Rice et al. // Ann Surg. — 2010. — № 251 (1). — R. 46—50.
38. National trends in outcomes for esophageal resection / J.B. Dimick, R.M. Wainess, G.R. Upchurch Jr. et al. // Ann Thorac. Surg. — 2005. — № 79 (1). — P. 212—216.
39. Enringer P.C. Esophageal cancer / P.C. Enringer, R.J. Mayer // N. Engl. J. Med. — 2003. — № 349 (23). — P. 2241—2252.
40. Predictors of major morbidity and mortality after esophagectomy for esophageal cancer: a Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database risk adjustment model / C.D. Wright, J.C. Kucharczuk, S.M. O'Brien et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. —
2009. — № 37 (3). — P. 587—595.
41. Curative endoscopic resection of early esophageal adenocarcinomas (Barrett's cancer) / C. Ell, A. May, O. Pech et al. // Gastrointest Endosc. — 2007. — № 65 (1).
42. Curative endoscopic therapy in patients with early esophageal squamous-cell carcinoma or high-grade intraepithelial neoplasia / O. Pech, A. May, L. Gossner et al. // Endoscopy. — 2007. — № 39 (1). — P. 30—35.
43. Endoscopic treatment of high-grade dysplasia and early stage cancer in Barrett's esophagus / F.P. Peters, M.A. Kara,W.D.Rosmolen et al. // Gastrointest Endosc. — 2005. — № 61 (4). — P. 506—514.
44. Stepwise radical endoscopic resection for Barrett's esophagus with early neoplasia: report on a Brussels' cohort / R.E. Pouw, F.P. Peters, C. Sempoux et al. // Endoscopy. — 2008. — № 40. — P. 892—898.
45. Shahid M.W. Endoscopic imaging for the detection of esophageal dysplasia and carcinoma / M.W. Shahid, M.B. Wallace // Gastrointest Endosc. Clin. N. Am. —
2010. — № 20 (1). — P. 24.
46. Honda K. Endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell neoplasms / K. Honda, H. Akiho // World J. Gastrointest Pathophysiol. — 2012. — № 2. — P. 44—50.
47. Ono S. Endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal neoplasms / S. Ono, M. Fujishiro, K. Koike // World J. Gastrointest Endosc. — 2012. — № 4 (5). — P. 162—166.
48. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis / F. Fiorica, D. Di Bona, F. Schepis et al. // Gut. — 2004. — № 53 (7). — P. 925—930
49. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: a meta-analysis / H.L. Jin, H. Zhu, T.S. Ling et al. // World J. Gastroenterol. — 2009. — № l5 (47). — P. 5983—599l.
50. Effect of preoperative concurrent chemoradiotherapy on survival of patients with resectable esophageal
or esophagogastric junction cancer: results from a multicenter randomized phase III study / A.V. Gaast, P. van Hagen, M. Hulshof et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — 28.—P. 302s.
51. For the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal
carcinoma: an updated meta-analysis / K.M. Sjoquist, B.H. Burmeister, B.M. Smithers et al. // Lancet Oncol. — 2011. — № 12 (7). — P. 681—692.
52. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus / M. Stahl, M. Stuschke, N. Lehmann et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. — № 23. — P. 2310—2317.
