CC BY
12
Hindlll полиморфизм гена липопротеинлипазы у больных с острым коронарным синдромом
Р.Т. Сайгитов1, М.Г. Глезер1", И.Л. Малыгина
Городская клиническая больница № 59 г. Москвы; 2НИЦ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова; '^Российский научно-исследовательский институт геронтологии. Москва, Россия
Hindlll polymorphism of lipoprotein lipase gene in patients with acute coronary syndrome
R.T. Saygitov1, M.G. Glezer1,2, N.A. Malygina''
Moscow City Clinical Hospital № 59; 2Research Center, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; 3Russian Research Institute of Gerontology. Moscow, Russia
Цель. Изучить раяь Hindlll полиморфизма гена липопротеинлипазы (ЛПЛ) в прогнозе госпитального и постгоспитального развития острого коронарного синдрома (ОКС).
Материал и методы. В исследование включены 423 пациента с ОКС. Hindlll полиморфизм гена ЛПЛ проанализирован у 382 больных с подтвержденным инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией (НС). Учитывались госпитальные и постгоспитальные (годичные) исходы ОКС.
Результаты. Частота генотипов 11 ' , 11 и 11 гена ЛПЛ в группе больных ИМ с подъемом ST (ИМ Т ST) была сопоставима с таковой в группе с ИМ без подъема ST (ИМ 4- ST) и с НС Вместе с тем, среди больных < 65 лет распределение генотипов в группе с ИМ Т ST отличалось от такового у больных НС (df=2, р=0,017), главным образом, за счет высокой частоты Н+/+ генотипа (77 % и 42 % соответственно). Распределение генотипов у больных ИМ 4- ST носило промежуточный характер. Госпитальная и постгос-питальная летальность, также как и частота нефатальных осложнений ОКС в генотипических группах не различались. Вместе с тем, риск летального события, рассчитанный с помощью шкалы госпитального риска, был выше у носителей Н+/+ генотипа пожилого возраста. Возрастное увеличение частоты постгос-питальных случаев смерти было характерно только дня носителей Н+/+ генотипа (в течение каждых 5 лет скорректированный риск смерти от сердечно-сосудистой причины увеличивался в 2,89 (1,23;6,76) раза.
У носителей И аллеля подобной тенденции отмечено не было.
Заключение. Генотип Нл* гена ЛПЛ ассоциирован с развитием ИМ Т ST, но только в возрасте < 65 лет.
В пожилом.возрасте носители данного генотипа характеризуются сравнительно высоким риском смерти, как в стационаре, так и в течение года постгоспитального наблюдения.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, Hindlll полиморфизм, ген липопротеинлипазы, прогноз.
Aim. То study the role of lipoprotein lipase (ГРГ) gene Hindlll polymorphism in hospital and post-hospital prognosis of acute coronary syndrome (ACS).
Material and methods. The study included 423 ACS patients,; In 382 participants with verified myocardial infarction (MI) and unstable angina (UA), ГРГ gene Hindlll polymorphism was analyzed. Hospital and post-hospital (one-year) ACS outcomes were registered.
Results. The prevalence of ГРГ gene H+/+, H+/~ and H_/" genotypes was similar among patients with MI and ST segment elevation (ST-MI) and participants with MI, UAand no ST segment elevation (non-ST-MI). At thesame time, among those under 65 years, genotype patterns were different in ST-MI vs, UA patients (df=2, p=0,017), mostly due to high prevalence of H+/+genotype (77 % and 42 Щ, respectively). Genotype distribution in non-ST-MI patients could be described as intermediate. Hospital and post-hospital lethality, as well as non-fatal ACS complication rate, was similar in different genotype groups. Tethality risk, calculated by hospital risk scale, was higher in elderly H+i+ carriers. Age-related increase in post-hospital lethality was typical only for H+/+ carriers (for every 5 years, adjusted risk of cardiovascular death increased by 2,89 (1,23; 6,76) times). No similar tendency was observed for H carriers:.
Conclusion. ГРГ gene H+/+ genotype was associated with ST-MI, but only in those under 65 years, Plderly carriers of this genotype had relatively high risk of hospital and post-hospital death.
Key words: Acute coronary syndrome, Hindlll polymorphism, lipoprotein lipase gene, prognosis.
©Коллектив авторов, 2007 e-mail: glezermg@mtu-net.ru
По общепризнанному убеждению, в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний лежит взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды. Выделить весь спектр возможных причин, а также весь каскад событий, приводящих к развитию патологического состояния сердечно-сосудистой системы, на сегодняшний день, не представляется возможным. В то же время распространение получили исследования отдельных генов, их структуры, функциональной значимости и роли в развитии широко распространенных заболеваний. В их числе ген липопротеинлипазы (ЛПЛ) - ключевого фермента метаболизма триглицерид-насыщенных хиломик-ронов и липопротеинов очень низкой плотности.
Описаны ~ 100 мутаций в промоторной зоне и экзонах гена ЛПЛ, а также около десятка полиморфных сайтов, локализованных как в кодирующей области, так и в интронах гена. Все мутации в гене ЛПЛ ведут к заметному снижению или к полной потере функциональной активности фермента с развитием гиперлипопротеинемии I типа. Аналогичный по направленности, но меньший по силе, эффект определяют и некоторые полиморфные варианты гена, в числе которых и HinclIII полиморфизм. Указанный полиморфизм определяется отсутствием (Н" аллель) или наличием (Н+ аллель) сайта рестрикции для рестриктазы HinclIII в интроне 8 гена ЛПЛ [ 1 ]. При этом активность ЛПЛ у носителей Н* аллеля на 9—10 % ниже той, что отмечается у носителей Н аллеля [2,3]. Как следствие, у лиц с Н аллелем регистрируются более низкие значения липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и, напротив, высокий уровень триглицеридов (ТГ) [4—6]. В результате, именно у носителей Н аллеля гена ЛПЛ отмечается более высокий риск атеросклеротического повреждения сосудов. Уже в первых исследованиях данного
полиморфного маркера была отмечена высокая частота носителей Н аллеля среди больных с тяжелым коронарным атеросклерозом [7]; продемонстрирована ассоциация данного аллеля с развитием инфаркта миокарда (ИМ) [6,8], риск возникновения которого у пациентов с Н и Н+/" генотипами превосходит таковой у носителей Н_/" генотипа в 2,1 и 1,7 раза, соответственно [9]. Значимость НтсПП полиморфизма в качестве компонента генетической предрасположенности к развитию ИМ подтверждается при анализе семейных случаев данного заболевания. Высокая частота носителей Н+/+ генотипа, также как и низкая частота Н" аллеля (гаплотипа Н /Х447) была отмечена у детей отцов, перенесших ИМ [10,11]. Ассоциация НтсПП полиморфизма с развитием ишемической болезни сердца (ИБС) была подтверждена в мета-анализе, включавшем результаты 14 исследований [12]. Изучение 15 тыс. типирован-ных пациентов показало, что у носителей Н' аллеля гена ЛПЛ риск развития ИБС почти на 20 % ниже такового у носителей Н+ аллеля.
Следует отметить, что в большом числе исследований наличие ассоциации НтсПП полиморфизма с уровнем липидов и развитием атеросклероза не находит подтверждения. В числе наиболее вероятных причин подобных противоречий можно указать на значительную гетерогенность (по полу, возрасту, тяжести анализируемой патологии) исследуемых выборок [8]. В частности, значимая ассоциация НтсПП полиморфизма с уровнем атерогенных липидов и риском развития ИМ наблюдается преимущественно у мужчин, а также у женщин, но только в постменопаузе [13,14]. В исследовании (п=683) при анализе липидного профиля после 8 дней диеты и умеренной физической нагрузки (ФН) было показано, что НтсПП полиморфизм ассоциировал только с уровнем общего холестерина
Общая характеристика больных с Н+/+, Н+/" и Н'/_ генотипами гена ЛПЛ
Таблица 1
Показатели Н*Г 11=192 Генотип гена ЛПЛ II п=168 Н/ п=22 Р (df=2)
Возраст, годы 69 (59:76) 69 (62:75) 71(64:77) :0;636
Мужчины, абс( Щ) В анамнезе: 93 (48) 96 (57) 13 (59) 0,214
АГ, абс. (%) 170 (89) 148 (88) 19 (86) 0,954
ИБС, абс. ДО 163 (85) 138 (82) 17 (77) 0,582
Аритмия, абс. (58) 29 (15) 39(23) 7 (32) ЗД52
ХСН, абс. (Й>) 26 (14) 29 (17) 6(27) 0,207
СД 2-го типа, абс. (%) 37 (19) 27(16) 7 (32) 0,191
ИМ, абс. ДО 91 (47) 88(52) 8 (36) 0,305
Инсульт, абс, {%) 21(11) 22(13) 1(5) 0,467
Курение (п=223), абс. (И): 46 (38) 27 (26) 4(36) 0,153
Наследственность (п= 164), абс. (Ж) Структура ОКС: 20 (23) 20 (26) 2(29) 0,861
ИМ ' 81 абс. ДО 43 (22) 29 (17) 5 (23) 0,537
ИМ, М. абс. ('<•) 70 (37) 56(33) 8 (36) df=4
НС, абс, ДО 78 (41) 83 (49) 9(41)
Примечание: аритмия — любые нарушения ритма сердца в анамнезе; наследственность -у родственников: первой степени родства в возрасте <65: лет.
случаи внезапной смерти, ИМ и/или инсульта
Распределение генотипов гена ЛПЛ в группе больных ИМ и НС. Возрастной Таблица 2 анализ
Возраст Вариант ОКС 1енотипы гена ЛПЛ, абс (%) р*
н*/+ 1Г н/ (df=2)
ИМ tST, п=22 17 (77) 5 (23) - 0,017
•<65 дет ИМ . ST. 11=52 28 (54) 19 (36) 5(10) 0,084
НС, 11=66 28(42) 36 (55) 2(3)
ИМ TST, 11=55 26(47) 24 (44) 5(9) 0,865
S65лет ИМ i ST, п=82 42 (51) 37 (45) 3 (4) 0,639
НС, 11=104 50 (48) 47 (45) 7(7)
Примечание, * при сравнении с распределением генотипов в группе больных НС,
(ОХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), причем эффект был зафиксирован только у женщин [15] Не исключено, что эффект Н+/+ генотипа может быть ограничен случаями ожирения [16], быть более выраженным у курильщиков [17,18], у пациентов с нормогликемией [5], у лиц определенной этнической принадлежности [19].
Целью настоящего исследования явилось изучение ШпсПП полиморфизма гена ЛПЛ у больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС), с оценкой его роли в прогнозе развития данного состояния.
Материал и методы
Исследование НтсПП полиморфизма гена ЛПЛ проведено у 423 больных, госпитализированных с ОКС, включенных в сплошное, проспективное исследование, проведенное на базе отделения кардиореанимации ГКБ № 59 с 1.05.2003 по 31.12.2003 (всего включено 1035 пациентов) [20]. Критериями включения в исследование являлись клинические признаки или симптомы, которые позволяли подозревать ИМ или нестабильную стенокардию (НС) в момент госпитализации. Ограничения по возрасту, срокам госпитализации и иным признакам не вводились, В качестве клинических вариантов ОКС рассматривались: ИМ с подъемом сегмента 8Т
>0,5 мм (ИМ Т КГ), без подъема сегмента 8Т (ИМ 4- 51) и НС. Случаи, когда факт острой ишемии миокарда, как причины госпитализации, в ходе наблюдения был отвергнут— “другой” сердечный/несердечный диагноз (п=41), в рамках данной публикации не рассматривались. Этнический состав исследованной выборки не анализи-
ровался, все пациенты — жители г. Москвы и Московской области.
Эпизоды кардиоваскулярных осложнений ОКС: кардиальная смерть, нефатальный ИМ или инсульт, регистрировались в течение всего срока госпитализации. Постгоспитальные исходы ОКС определены в течение 1 года у 282 больных и выяснялись в телефонном интервью больных или их родственников, а также с использованием данных амбулаторно-кардиологического отделения ГКБ № 59.
Взятие крови (v=10 мл, консервант 0,5М ЭДТА) производилось в момент госпитализации больного в стационар с последующим замораживанием и хранением при -20 С. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) осуществляли солевым методом [21] в собственной модификации. Детекцию полиморфных вариантов гена ЛПЛ проводили с помощью полимеразной цепной реакции и последующей рестрикции амплифицирован-ных фрагментов по методике [5]. В работе использованы олигонуклеотидные праймеры (Синтол, Россия), ДНК-полимераза Taq (Диалат^ЛТД, Россия), рестриктаза Hindlll (Fermentas, Литва).
Статистический анализ результатов исследования осуществляли с помощью программы SPSS 12.0 (SPSS Inc., США). Сравнение количественных переменных, представленных в виде медианы, 25 и 75 процентиля, осуществлялось по методу Крускала-Уоллееа (сравнение более двух независимых выборок одновременно, df >2). Для оценки различий дискретных величин использован критерий Пирсона / ' t. ш произвольной таблицы сопряженности (df >2 при сравнении 3 и более групп одновременно) с введением поправки на непрерывность (по Йейтсу) при анализе частотной таблицы 2*2. Влияние переменной на вероятность клинического события опре-
Возрастные группы
Рис. 1 Прогнозируемый риск летального события в стационаре у пациентов с полиморфными вариантами гена .111.1.
Генотипы
Рис. 2 Частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин у носителей Н+/+ и I I ‘II 1еЖЛММО|; К'НЛ .111.1.
Постгоспитальная 1-летняя летальность среди Таблица 3 больных с Нн /+, Н и Н 7 генотипами гена ЛПЛ
Генотип гена .111.1 Частота летальных исходов, а5с. ¡ЦЩ
Все случаи От С СП После ИМ Посде НС
Н+/+ 18 (12,2) 14 (9,9) 8 (10,3) 6 (9,4)
Н+/- 18(14,6) 18 (14,6) 11(20,8) 7 (10,0)
11 2 (16, 7) 2 (16,7) 2 (28,6) -
р ((^=2) 0,804 0,445 0,156 0,759
Примечание: ССП — случаи смерти от сердечно-сосудистых причин,
делялось отношением шансов (ОШ) и соответствующим 95 Я доверительным интервалом (ДИ), рассчитанными методом бинарной Логастической регрессии для госпитальных событий, а также Сох регрессионным анализом для событий, зафиксированных в ходе постгоспитального наблюдения. Для вычисления вероятности летального исхода ОКС использована шкала госпитального риска, представленная зарегистрированными при поступлении факторами риска (ФР): возраст, класс КПИр Т., частота сердечных сокращений, систолическое артериальное давление, уровень мочевины и глюкозы крови, диагностическое повышение креатинфосфокиназы (КФК)/КФК-МВ, элевация сегмента 8Т в боковых, переднебоковых и нижних отведениях, депрессия 8Т любой локализации [22].
Результаты
Генотипы Н+/+, Н+/ и Н_/" в общей группе больных с ОКС встречались с частотой 50 %, 44 % и 6 %, соответственно. Указанные генотипические группы были сопоставимы по полу и возрасту а также большинству изученных клинико-демографических показателей (таблица 1). Исключение составило относительно частое анамнестическое указание на аритмию у пациентов с Н" аллелем гена ЛИЛ (сИ=2, р=0,052,). Не было зафиксировано различий в структуре ОКС.
В группе больных ИМ Т 5Т генотипы Н+/+, 11 и Н гена ЛПЛ встречались с частотой 56 %, 38 % и 6 % соответственно, что было сопоставимо с распределением генотипов в группе больных ИМ 4 8Т — 52 %, 42 % и 6 % соответственно (<^=2, р=0,841) и НС — 46 %, 49 % и 5 % соответственно (<ЦИ2* р=0,264). Вместе с тем, среди больных < 65 лет распределение генотипов в группах сравнения было неодинаковым, характеризуясь высокой частотой Н+/+ генотипа в группе пациентов с ИМ Т 8Т (таблица 2). При этом риск возникновения ИМ (а не НС) без учета его клинического варианта у пациентов с Нг/+ генотипом этой возрастной группы в 2,15 (1,10;4,22) раза (р=0,026) превышал таковой у больных, носителей Н" аллеля (Н+/" и Н_/" генотипы). При коррекции с учетом пола, возраста, наличия АГ, ИБС, аритмии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабета (СД), ИМ и инсульта в анамнезе величина риска практически не изменилась — ОШ составило 2,38 (1,08;5,26) (р=0,032).
Госпитальная летальность среди носителей Н+/+, Н+/" и 11 генотипов составила 3,3 %, 1,6 %
и 8,0 %; 6,1 %, 3,5 % и 7,7 % — в группе больных с подтвержденным ИМ (й(=2, р>0,05). Нефатальные осложнения ОКС — рецидив/повторный ИМ или инсульт, были зарегистрированы у 9,2 %, 6,0 % и 8,7 % больных, соответственно (с1Г=2, р>0,05). Вместе с тем, риск летального события — интегральный показатель тяжести состояния, рассчитанный с помощью шкалы госпитального риска, в генотипических группах был сопоставим только в возрастной группе пациентов < 65 лет. У пожилых, особенно у пациентов >75 лет, максимальные значения риска летального события были отмечены у носителей Н /+ генотипа гена ЛПЛ (рисунок 1).
Постгоспитальные исходы в течение 1 года наблюдения были проанализированы у 282 больных (74 % от общего числа больных, включенных в генетическое исследование). Распределение генотипов гена ЛПЛ в этой группе (52 %, 44 % и 4 % носителей т+- н и Н7 генотипов) не отличалось от такового в общей группе исследованных больных. Всего за весь период наблюдения было зарегистрировано 38 случаев смерти (летальность 13,5 %), из которых 34 (89,5 %) случая - от сердечно-сосудистых причин. Частота указанного события в группах больных с различными полиморфными вариантами гена ЛПЛ, в т.ч. после перенесенного ИМ, была одинаковой (таблица 3).
Нефатальные сердечно-сосудистые события (ИМ, инсульт, НС) в течение года наблюдения были зарегистрированы у 18 (14,5 %), 22 (21,4 %) и 2 (20,0 %) больных с Н+/+, Н+/" и 11 ' генотипами, соответственно (сН"=2, р=0,398). Хотя бы одно из сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт или НС) развилось у 32 (22,5 %). 40 (32,5 %) и 4 (33,3 %) больных, соответственно (с1г=2, р=0,172).
Анализ постгоспитальной летальности показал, что смерть от сердечно-сосудистой причины наступила у 12,0 % больных с аллелью Н‘ (генотипы Н или Н?/_) гена ЛПЛ < 65 лет, тогда как среди носителей НА/+ генотипа этой возрастной группы не было отмечено ни одного случая смерти (р=0,029). Вместе с тем, среди носителей Н аллеля возрастное увеличение частоты летальных исходов не наблюдалось (тренд р=0,440, №=2). Напротив, у носителей Н+/+ генотипа данное увеличение закономерно достигало максимальных значений в группе больных > 75 лет (тренд р<0,001, сУ=2) (рисунок 2). При этом
на каждые 5 лет (в диапазоне 45—85 лет) у больных с генотипом Н+/+ риск смерти от сердечно-сосудис-той причины увеличивался в среднем в 2,08 (1,44;3,00) раза (р<0.001), у больных с Н" аллелью в 1,15 (0,92; 1,44) раза (р=0,212). При коррекции с учетом пола, наличия в анамнезе АГ, ИБС, случаев ИМ, аритмии, ХСН, инсульта, СД 2 типа, а также факторов госпитального риска (раздел “Материалы и методы”) среднее увеличение риска на каждые 5 лет у носителей Н+/+ генотипа составило уже 2,89 (1,23;6,76) (р=0,015). У носителей Н" аллеля гена ЛПЛ подобная тенденция отсутствовала — ОШ составило 0,96 (0,72;1,29) (р=0,785).
Обсуждение
Анализ HindIII полиморфизма гена ЛПЛ, проведенный в рамках настоящего исследования, показал, что различия в распределении генотипов Н+/+, Н 7 и Н'/_ у больных ИМ и НС отмечены только среди пациентов < 65 лет. При этом частота Н+/+ генотипа была максимальна среди больных ИМ Т ST (77 % vs с 41 % у больных НС), а риск развития данного заболевания у носителей Н+/+ генотипа более чем вдвое превосходил аналогичный у носителей Н аллеля гена ЛПЛ. Интересно, что связь Н+/+ генотипа с риском развития ИМ не зависела от предшествующего кардиоваскулярного анамнеза и пола пациентов. У пожилых пациентов подобные различия отмечены не были. Важно подчеркнуть, что высокий риск возникновения ИМ у молодых был отмечен и при изучении других полиморфных маркеров — ID полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента [23], G20210A полиморфизма гена протромбина [24], С480Т полиморфизма гена печеночной липазы [25]. Указанные наблюдения соответствуют результатам семейных, а также близнецовых исследований, свидетельствующих о корреляции генетически опосредованного риска основных сердечно-сосудистых событий с возрастом их возникновения [26,27]. Причем практически во всех случаях было продемонстрировано, что корреляция является отрицательной, т. е. чем раньше возникает событие, тем заметнее роль генетической компоненты. Лишь в отдельных исследованиях продемонстрирован прямо противоположный эффект. Было показано, что -174С полиморфизм гена интерлейкина-6 ассоциирован с риском развития ИМ только у пожилых (ОШ 2,9) [28].
Представленные наблюдения позволяют связать генетическую предрасположенность к развитию ИМ не только с фактом события, но и с возрастом его возникновения. В практическом смысле речь идет об определении групп риска раннего (<55— 65 лет) развития, главным образом, КФК/КФК-МВ позитивного ИМ [23] или, как было показано в настоящем исследовании, с ИМ Т 8Т.
Известно, что для носителей Н+/+ генотипа характерен более низкий уровень ЛВП и, напротив, высокий уровень ТГ [4—6], что связано с относительно низкой активностью у таких людей ЛПЛ [2,3]. Последнее, вероятно, и определяет умеренную ассоциацию Н+ аллеля с уровнем липидов (аллель определяет до 5—8 % дисперсии признака). Тем не менее, персистенция даже такого фенотипического различия способна увеличить вероятность развития ИМ, что и было показано в настоящем, а также в ряде других исследований [6,8,9]. Отдаленным следствием этого, по всей видимости, является высокий риск летального события, зарегистрированный в группе больных старческого (>75 лет) возраста, носителей Н+/+ генотипа гена ЛПЛ. Причем риск смерти у носителей данного генотипа не зависел от клинического варианта ОКС, тогда как в группе носителей Н" аллеля летальные события возникали, главным образом, после перенесенного ИМ. И если риск смерти после ИМ, скорее всего, определяется именно фактом его развития, то после НС или других относительно благоприятных вариантов ИБС — интенсивностью атеро-генеза, проявления которого наиболее заметны именно у носителей Н+/+ генотипа [7,29]. Отсутствие возрастного тренда увеличения частоты летальных событий у носителей Н" аллеля, вероятно, также является следствием относительно благоприятного профиля липидов периферической крови. В противном случае, следовало бы ожидать кумулятивный эффект, связанный с прогрессированием атеросклероза и проявляющийся возрастным увеличением показателей летальности, что наблюдали в группе носителей Н+/+ генотипа.
Таким образом, генотип Н+/+ гена ЛПЛ ассоциировал с развитием ИМ Т 8Т, но только в возрасте < 65 лет. В пожилом возрасте носители данного генотипа характеризуются сравнительно высоким риском смерти. Напротив, генотипы Н+/" и Н гена ЛПЛ характеризуются как протекгивные.
Литература
1. Heinzmaim C, Ladias J, Antonarakis S, et al. RFLP for the human lipoprotein lipase (LPL) gene: Hindlll. Nucleic Acids Res 1987; 15:6763.
2. Schneider J, Kreuzer J, Hamann A, et al. The proline 12 alanine substitution in the peroxisome proliferator--activated receptor-gamma2 gene is associated with lower lipoprotein lipase activity in vivo. Diabetes 2002; 51(3): 867—70.
3. Hallman DM, Groenemeijer BE, Jukema JW, et al. Analysis of lipoprotein lipase haplotypes reveals associations not apparent from analysis of the constituent loci. Ain Hum Genet 1999; 63(6): 499-510.
4. Chamberlain JC, Thom JA, Oka K, et al. DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene: associations in normal and hyper-triglyceridaemic subjects. Atherosclerosis 1989; 79: 85—91.
5. Alin YI, Kamboh MI, Hamman RF, et al. Two DNA polymor-pliisms in the lipoprotein lipase gene and their associations with factors related to cardiovascular disease, J Lipid Res 1993; 34: 421-8.
6. Peacock RE, Hamsten A, Nilsson-Ehle P, et al. Associations between lipoprotein lipase gene polymorphisms and plasma correlations of lipids, lipoproteins and lipase; activities, in young myocardial infarction survivors and age-matched healthy individuals from Sweden. Atherosclerosis 1992; 97: 171—85.
7. Mattu RK, Needham EW, Morgan R, et al. DNA variants at the LPL gene locus associate with angiographically defined severity of: atherosclerosis and serum lipoprotein levels in a Welsh population. Arterioscler Tliromb 1994; 14(7): 1090-7.
8. Gambino R, Scaglione: 1, Alemamio N, et al. Human lipoprotein lipase Hindlll polymorphism in young patients with myocardial infarction. Metabolism 1999; 48(9): 1157-61.
9. Jemaa R, Fumeron F, Poirier O, et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study. J Lipid Res 1995; 36(10): 2141-6.
10. Gerdes C, Gerdes LU, Hansen PS, et al. Polymorphisms in the lipoprotein lipase gene and their associations with plasma lipid concentrations in 40-year-old Danish men. Circulation 1995; 92(7): 1765-9.
11. Humphries SB, Nicaud V, Margalef J, at al. Lipoprotein lipase gene variation is associated with a paternal history of premature coronary artery disease and fasting and postprandial plasma triglycerides: the European Atherosclerosis Research Study (EARS). Arterioscler Tliromb Vase Biol 1998; 18: 526-34.
12. Hokanson JE. Lipoprotein lipase gene variants and risk of coronary disease : a quantitative analysis of population-based studies. Int J Clin Lab Res 1997; 27(1): 24-34.
13. HolmerSR, Hengstenberg C, Mayer B, et al. Lipoprotein lipase gene polymorphism, cholesterol subfractions and myocardial infarction in large samples of the general population. Cardiovasc Res 2000; 47(4): 806-12.
14. Hengstenberg C, Brockel U, Holmer S, et al. Genetic factors in myocardial infarction--Results from a candidate gene and a genome-wide approach between beta blockers. Herz 2002; 27(7): 649-61.
15. Larson I, Hoffmann MM, Ordovas JM, e.t al. The lipoprotein lipase Hindlll polymorphism; association with total cholesterol and LDL-cholesterol, but not with HDL and triglycerides in 342 females. Clin Cheni 1999; 45(7): 963-8,
16. Senti M, Bosch M, Aubo C, et al. Relationsllip of abdominal adiposity and dyslipemic status ill women with a common mutation in the lipoprotein lipase gene. Atherosclerosis 2000; 150(1): 135-41.
17. Senti M, Elosua R, Tomas M, et al. Physical activity modulates the combined effect of a common variant of the lipoprotein lipase gene and smoking on serum triglyceride levels and liigh-density lipoprotein cholesterol in men. Hum Genet 2001; 109(4): 385-92.
18. Corella D, Guillen M, Saiz C, et al. Associations of LPL and APOC3 gene polymorphisms on plasma lipids in a Mediterranean population: interaction with tobacco smoking and the APOE locus. J Lipid Res 2002; 43(3): 416-27.
19. Hall S, Talmud I’I, Cook DG, et al. I requeiicy and allelic association of common variants in the lipoprotein lipase gene in different ethnic groups: the Wandsworth Heart and Stroke Study. Genet Epidemiol 2000; 18(3): 203—16.
20. ('литті! PT;, Ілезер М.Г., СеменцовД.П. идр. Особенности прогнозироваш-шпри остром коронарном синдроме у мужчин и женщин. Кардиоваск тер профид:2006; 5(1): 63—70.
21. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988; 16: 1215.
22. Сайштов I’. Г.. Глезер М.Г., Семенцов Д-1 Г и др. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме. РКЖ 2006; 2: 42-50.
23. Сайгиаов ИТ., Іле іер М.Г., Семенцов Д. П. и др. ID полиморфизм гена акгиотензин-превращающеГо фермента у больных с острым коронарным синдромом. Кардиоваск тер профий 2006; 5(8): 34-41.
24. Burzotta F, Paciaroni К, De Stefano V, et al. G20210A Protlirombin gene polymorpliism and coronary ischaemic syndromes; a phenotype-specific meta-analysis of 12 034 subjects. Heart 2004; 90; 82-6.
25' Fan YM, Lehtimaki T, Rontu R, et al. Age-dependent association between hepatic lipase gene C-480T polymorpliism and the risk of pre-hospital sudden Cardiac death: The Helsinki Sudden Death Study. Atherosclerosis 2007; 192(2): 421-7.
26. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 1994; 330: 1041-6.
27. Sesso HD, Lee 1-М, Gaziano JM, et al. Maternal and paternal history of myocardial infarction and risk of cardiovascular disease in men and women. Circulation 2001; 104: 393-8.
28. Cliiappelli M, Tampieri C, Tumini E, et al. Interleukin-6 gene polymorpliism is an age-dependent risk factor for myocardial infarction in men. Int J Immunogenet 2005; 32(6): 349—53.
29. Thorn JA, Chamberlain JC, Alcolado JC, et al. Lipoprotein and hepatic lipase gene variants in coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1990; 85: 55-60.
Поступила 09/11—2007
