CC BY
389
Проблемы образования в области химии и технологии растительного сырья
ХИМИЯ ИЗОПРЕНОИДОВ. ГЛАВА 6. СЕСКВИТЕРПЕНЫ
© В.В. Племенков
Российский государственный университет им. И. Канта, ул. Университетская, 2, Калининград, 236040 (Россия)
E-mail: plem-kant@yandex.ru
Мы продолжаем публикацию избранных глав новой книги В.В. Племенкова «Химия изопреноидов». Вашему вниманию предлагается шестая глава этого пособия.
Сесквитерпены представляют собой самую обширную группу среди всех терпеноидов как по количеству соединений, обнаруженных в природных источниках (их несколько тысяч), так и по множеству структурных вариантов и разнообразию строения углеродного скелета (к настоящему моменту идентифицировано более 300 типов). Они содержатся в наземных растениях, в морских организмах и микробах. В наибольшем количестве и разнообразии сесквитерпены присутствуют в растениях семейств Magnoliaceae, Rutaceae, Corna-ceae и Asteraceae. По-видимому, только Ranunculales является единственным классом, растения которого сесквитерпены не накапливают. Эти метаболиты проявляют широкий спектр биологических свойств, включая антибиотические, противоопухолевые, противовирусные, цитотоксические, фитотоксические, иммуномодулирующие, фунгицидные, инсектицидные и гормональные. Большое количество сесквитерпеновых углеводородов, спиртов и других производных содержится в эфирных маслах растений и выделениях насекомых, являясь средствами химической коммуникации.
Замечательно, что все это молекулярное многообразие обеспечено биосинтезом из одного-единственного предшественника - фарнезилпирофосфата (FPP), а сами схемы биосинтеза достаточно хорошо изучены для основных семейств сесквитерпенов.
Классификация сесквитерпенов в принципе построена так же, как и у монотерпенов, - по степени циклизации углеродного скелета. Но, так как число соединений и структурных вариантов весьма велико в ряду сесквитерпенов, в настоящее время при отнесении сесквитерпена к определенному типу учитывается не только структурная изомерия углеродного скелета, но и пространственное строение молекулы.
Следует сразу же отметить особенности функциональных производных сесквитерпеноидов - они представлены всем разнообразием кислородных функций, чаще всего в одной молекуле их присутствует одновременно несколько и разных, но обращает на себя внимание обилие соединений с лактонным фрагментом, его можно считать доминирующим после спиртовой функции.
6.1. Ациклические сесквитерпены
Ациклические сесквитерпены, являющиеся производными 2,6,10-триметилдодекана, образуются из фарнезилпирофосфата реакциями элиминирования пирофосфорной кислоты или его гидролизом. Результатами этих превращений становятся непредельные углеводороды - (Е,Е)-а-фарнезен и (Е)-р-фарнезен и соответствующие им спирты - фарнезол и неролидол. Оба изомерных фарнезена образуются реакциями 1,4-элиминирования, катализируемых энзимами, в переходном сайте которых участвуют аспарагиновая кислота апофермента и двухвалентные катионы Mg2+ или Mn2+ в качестве ко-факторов, - участие последних облегчает уход пирофосфатного аниона и высвобождение in situ фарнезил катиона. Из этого же катиона образуются и фарнезол, и неролидол присоединением гидроксил аниона по аллильной системе (схема 6.1.1).
В природе эти терпены, за исключением а-фарнезена, найденого только в некоторых насекомых, характерны главным образом для растений, а фарнезол обычен для эфирных масел цветов (липа, ландыш), неро-
лидол - для эфирных масел фруктов (апельсин, померанец). В различных источниках найдены в различной степени оксигенированые производные фарнезола и неролидола, среди которых обращают на себя внимание необычностью строения гетероциклические производные - феркоперол и ипомеамарон. И совсем необычны для природных соединений функциональные производные фарнезола - стилотеллан и фарнезил изотиоциа-нат, выделенные из морских губок Большого Барьерного Рифа (табл. 6.1.1).
К семейству ациклических сесквитерпеноидов следует отнести и группу фураносесквитерпеновых соединений - весьма распространенных в этом классе (см. табл. 6.1.2), - поскольку формирование фуранового цикла здесь является не чем иным, как реакцией функционализации соответствующих, уже гидроксилированных, производных фарнезена. А часто бытующее их причисление к циклическим сесквитерпенам не является строгим, так как образование карбоцикла в данном случае места не имеет.
(JVN-cP
O І \
O* Oe- '>-2+ Qs
CH3 p
<S^CH2
Mg OOC
ß-фарнезен
OH
©
-► фарнезол + неролидол
Таблица 6.1.1. Некоторые представители ациклических сесквитерпенов
Название
Структура
Источник
a-фарнезен
ß-фарнезен
Фарнезол
a-неролидол
ß-неролидол
2,8-дитидрокси-у-неролидол
Номадон
Фарнезиловая кислота Стилотеллан А Фарнезил изотиоцианат
CH2OH
OH
COOH
N=CCl2
N=C=S
Секс-феромон фруктовой мухи Ceratitus capitata
В масле хмеля, широко представлен в живицах хвойных
Эфирные масла цветов липы, ландыша
В живицах хвойных, в эфирных маслах цитрусовых
Из Artemisia santolinifolia
Из нижнечелюстных гланд Nomada spp.
Из морских организмов Archidoris odhneri
Губки Stylotella aurantium
Таблица 6.1.2. Некоторые представители ациклических фураносесквитерпеноидов
6.2. Моноциклические сесквитерпены
Наличие в молекуле фарнезилпирофосфата трех олефиновых фрагментов открывает достаточно широкие возможности циклизации в момент его ионизации, с формированием моноциклических систем различного размера - ключевой реакцией здесь можно считать внутримолекулярное электрофильное присоединение карбокатионного центра по одной из кратных связей фарнезильной цепи. Законными образованиями (согласно правилу Марковникова) в таком случае являются циклогексановые и циклодекановые производные, что и подтверждено выделением из природных источников достаточного количества соответствующих се-сквитерпенов. Но в то же время известно немало сесквитерпеновых представителей с циклопентановым и циклоундекановым фрагментами, т.е. речь идет о формальном нарушении правила Марковникова. Предполагается, что анти-Марковниковское присоединение имеет место иногда по стерическим причинам, иногда вследствие химической подготовки исходного фарнезилпирофосфата, но в последнем случае реакции уже идут по другим механизмам и по другим правилам. Такими подготовительными реакциями могут быть гид-роксилирование или эпоксидирование как собственно фарнезилпирофосфата, так и соответствующих ациклических терпенов, фарнезенов и фарнезолов (схема 6.2.1). Похоже, что эти подготовительные реакции и обеспечивают главное многообразие сесквитерпеноидов, поскольку имеется несколько вариантов каждой из этих реакций.
Циклопентановые моноциклические сесквитерпены представлены единичными случаями - описаны первый и пока единственный представитель литсэнового (^еапе) структурного типа и небольшая группа фурановых производных миодесманового типа, а также по нескольку соединений триходиенового и купаре-нового типов (табл. 6.2.1). Последние представляют собой структурный симбиоз с циклопентановым и циклогексановым фрагментами, образующимися из единого переходного состояния с последовательным формированием шестичленного и пятичленного циклов (схема 6.2.2), и, как видно из этой схемы, из этого же переходного состояния (а скорее - из переходного сайта) формируются и циклогексановые сесквитерпены, моноциклические и спирановые.
Среди циклогексановых сесквитерпенов в первую очередь мы выделим группу терпеноидов ряда биса-болана, широкое распространение которых в природных источниках обязано простоте и энергетической выгодности их биосинтеза - термодинамическая предпочтительность шестичленных карбоциклов, в сравнении с циклами другого размера, хорошо известна. Они типичны для многих растений, найдены в морских организмах, насекомых и микроорганизмах, а недавно обнаружены и в органических осадочных породах и в сырой нефти. Первичные соединения этого ряда, бисаболены, легко претерпевают различные превращения -в первую очередь оксигенирование и окисление, внутримолекулярные этерификации, дегидирование (табл.
6.2.2). Показательно в этом ряду образование всех возможных продуктов стабилизации бисаболил катиона -а-бисаболена, Р-бисаболена и у-бисаболена элиминированием протона, бисаболола - присоединением гидроксил аниона.
СН2ОРР
- НО,
V
СН2ОРР
Схема 6.2.1
Таблица 6.2.1. Некоторые представители сесквитерпенов с циклопентановым фрагментом
Окончание таблицы 6.2.1
Таблица 6.2.2. Некоторые представители бисаболановых сесквитерпенов
Название Структура Источник
1 2 3
Vs
а-бисаболен J Из Pirns pumila, из опопанакса
Р-бисаболен В большинстве хвойных, в ветиверовом масле
у-бисаболен \ ^он Abies nephrolepis
Бисаболол В живицах кедра и пихты
цис-3',4'-эпокси-а- Секс-феромон зеленой мухи,
бисаболен Nezara viridula
O Дч
Окончание таблицы 6.2.2
(+)-гернандулцин
Хеймонофилон Е
Дигидрокуркумен
Куркурфенол
Тодоматовая кислота
Гелианнуол А (Heliannuol)
Ювабион
Куркухинон и куркугидрохинон
3
Из Lippia dulcis Trev. (Verbenaceae)
Из базидомицетов Cheimonophyllum candidissimum
Осадочные породы и сырая нефть
Из морской губки Didiscus flavus
Продуцируется пихтой Abies grandis
Из подсолнечника Helianthus annus
Из древесины пихты бальзамической, Abies balsamea
Из горгониевых кораллов, Pseudopterogorgia rigida
Из разных циклогексановых сесквитерпенов (табл. 6.2.3) отметим соединения с элемановым углеродным скелетом, в небольших количествах найденные в живицах многих хвойных растений, и амигдалактон, выделенный из миндаля и являющийся пока единственным представителем соответствующего ему структурного типа. Последний характерен тем, что его циклообразование произошло со стороны «хвоста» фарне-зилпирофосфата, если считать «головой» его пирофосфатную функцию. Очевидно, что такому течению процесса должна предшествовать химическая подготовка молекулы, позволяющая сменить реакционные центры, причем, судя по структуре продукта, довольно основательная подготовка.
1
CH2OPPI
-H
-H»
кускарен
Схема 6.2.2
Таблица 6.2.3. Некоторые циклогексановые сесквитерпены
Окончание таблицы 6.2.3
два варианта - либо циклообразованию предшествует синтез разветвленного ациклического сесквитерпена (например, с 2,8-диметил-5-изопропил-1,4,9-декатриеновым скелетом); либо имеет место специфическая перегруппировка соединения, первоначально образованного нормальным биосинтетическим путем (табл.
6.2.3). Таким же нестандартным циклогексановым сесквитерпеном является абсцисовая кислота, но она сесквитерпен только по структуре, в то время как по биосинтезу этого однозначно сказать нельзя, так как, кроме прямого образования ее из фарнезилпирофосфата (но тоже не простого, требующего химической подготовки БРР), правомерен и путь деградации соответствующего по структуре тетратерпена неоксантина (схема 6.2.3). Учитывая широкое распространение абсцисовой кислоты среди растений, что связано с ее биологическими функциями и о чем будет сказано в соответствующем разделе, можно думать о реальности обеих биосинтетических схем в зависимости от природного источника.
Совершенно уникальный циклогексановый сесквитерпеноид был выделен из морских организмов, не имеющий себе аналогов среди наземных организмов, сочетающий в себе новый углеродный скелет и необычную для природных соединений карбоимид дихлоридную функцию (табл. 6.2.3), от такого соединения можно ожидать самых неожиданных биологических свойств.
FPP
GPP
► GGPP
Фитоин
'OPP
4, 5- дигидро-FPP
ß-каротин
HO
CHO
ксантотоксин
COOH абсцисовая кислота
Схема 6.2.3
Гермакрановые и гумулановые сесквитерпены образуются в природной системе из фарнезил пирофосфата взаимодействием реакционного центра при С1 с удаленным олефиновым фрагментом, при этом если имеет место предварительная ионизация связи углерод-кислород, то образующийся карбокатион атакует атом С10 по механизму электрофильного присоединения к ненасыщенным углеводородам в соответствии с правилом Марковни-кова, формируя циклодекановый скелет молекулы. Следовательно, данная схема биосинтеза сесквитерпенов гер-макранового ряда вполне логична и закономерна. Не совсем понятен механизм гумуланового циклообразования, так как формирование одиннадцатичленного цикла в данном случае связано с нарушением закономерностей механизма электрофильного присоединения к олефинам. Следует предположить два возможных варианта биосинтеза гумулановых соединений - либо это кислотно катализируемая изомеризация гермакранового углеводорода по схеме Вагнера-Мейервейна, либо имеет место инверсия реакционных центров, что связано с предварительной подготовкой молекулы FPP через стадии элиминирования пирофосфата и эпоксидирования концевой п-связи. Первый вариант интересен тем, что он может реализоваться и непосредственно по пути биосинтеза гермакренов, в ходе которого после образования гермакренил катиона вместо элиминирования протона осуществляется указанная перегруппировка. Во втором варианте исходным соединением для циклообразования фактически является уже не FPP, а 10,11-эпокси-фарнезен, в котором при кислотном катализе оксирановый цикл раскрывается, образуя карбокатионный центр при С11 , как более стабильный третичный, с последующим его взаимодействием по всем правилам с нуклеофильным центром при С1 (схема 6.2.4).
Гумуленовые и гермакрановые сесквитерпеноиды достоточно распространены в природных источниках, особенно последние. Они присутствуют в живицах хвойных (понемногу и везде, в основном углеводороды); в эфирных маслах сложноцветных (Artemisia spp., Achillea spp., Centaurea spp. и др.), где доминируют лак-тоны гермакранового ряда (табл. 6.2.4). Нередки среди гермакрановых сесквитерпенов и соединения с фура-новым фрагментом, структурно связанным с лактоновым, что наводит на мысль и о биосинтетическом их родстве - возможно, что фурановые производные образуются восстановлением соответствующих лактонов.
OPP
Схема 6.2.4
Таблица 6.2.4. Некоторые представители гермакрановых и гумулановых сесквитерпенов
Окончание таблицы 6.2.4
6.3. Бициклические сесквитерпены
Фарнезилпирофосфат, универсальный исходник всех сесквитерпенов, в биосинтезе бициклических представителей этого класса изопреноидов проявил такие свои возможности, что остается только удивляться «разумности» природной химии вообще и этого раздела в частности, сочетающей богатство результатов с экономичностью их получения. Известны сесквитерпены с бициклическими углеродными скелетами, сочетающими практически все моноциклические фрагменты от Сю и меньше, включая спиро-структуры; кроме того, внутри каждой бициклической системы имеет место определенное разнообразие по положению заместителей, наряду с конфигурационной изомерией; и все вместе это структурное разнообразие подвержено разнообразным функ-ционализациям. Так что нетрудно представить, какое количество соединений этого класса мы можем встретить в природных источниках, а потому и сформировалась их классификация, учитывающая все указанные структурные признаки.
Бицикло [4.4.0]декановые (декалиновые) сесквитерпены. Как уже выше было показано, БРР в ходе ионизации генерирует карбокатионный центр аллильного типа, который, взаимодействуя внутримолекулярно с удаленной олефиновой связью, закономерно образует экзо-гермакренильный катион с катионным центром на изопропильном заместителе. Конформационная подвижность десятичленного цикла открывает ряд возможных взаимодействий вакантной р-орбитали этого центра с занятыми орбиталями с-связей, одним из которых, и очевидно наиболее благоприятным, оказывается 1,3-гидридный сдвиг, ведущий к эндо-циклическому гермак-ренильному катиону аллильного типа. Последний, опять же в силу конформационной подвижности циклоде-кановой системы, может легко присоединяться внутримолекулярно по эндо-циклической п-связи, формируя декалиновую систему кадинана (2,8-диметил-5-изопропил-бицикло[4.4.0]декана). Стабилизация кадинениль-ного катиона депротониированием приводит к образованию изомерных кадиненов (схема 6.3.1).
В природных источниках наиболее часто встречается 5-кадинен - один из наиболее распространенных сесквитерпенов в мире растений (все изомеры кадинена содержатся в живицах хвойных, в цитрусовых, в сложноцветных, 5-кадинен еще и в насекомых) - его гидроксилированные и ароматические производные, очень часто встречаются соединения с перекисной и с лактонной функциями. Оригинальный характер окис-
ления кадинановой системы представлен в молекуле мансонона 8, выделенного из тайваньского лекарственного растения Матота gagei в виде кристаллов оранжевой окраски, которая обусловлена его протяженной хиноидной структурой. Стереоизомерные кадинанам системы образуют терпены ряда муролана, бул-гарана и аморфана (табл. 63 1).
- Н
©
а-кадинен у-кадинен
Схема 6.3.1
Таблица 6.3.1. Терпены ряда муролана, булгарана и аморфана
8-кадинен
Окончание таблицы 6.3.1
Эудесманы и селинаны (1,7-диметил-4-изопропил-бицикло[4.4.0]деканы) - стереоизомерные относительно друг друга соединения - и аристолоханы (1.2-диметил-9-изопропил-бицикло[4.4.0]деканы) синтезируются в живых организмах по единой биосинтетической цепочке через гермакрен в качестве интермедиата. Одна из эндо-циклических п-связей гермакрена протонируется (очевидно, что ферментом с Н-кислотной функцией), после чего внутримолекулярное присоединение карбокатионного центра по второй эндо-циклической п-связи
формирует систему эудесмана или селинана. Процесс может на этом завершиться депротонированием или присоединением гидроксил аниона, а может и продолжиться перегруппировкой эудесманил катиона, представленной согласованными 1,2-сдвигами гидрид аниона и метил аниона, до изомерной системы аристолохана (схема 6.3.2). Разнообразные производные эудесмана, селинана и аристолохана приведены в таблице 6.3.2.
На общем фоне вышерассмотренных сесквитерпенов со скелетом изомерных диметил-изопропил-декалинов несколько необычно выглядит группа дримановых терпеноидов, характерным структурным элементом которых является гем-диметильный фрагмент в одном из циклов в сочетании с метильной группой в узле мостика и еще двумя вицинальными метилами во втором цикле. При этом последние две метильные группы нередко окислены до спиртового или альдегидного состояния. Замечательно еще то, что дримано-вые сесквитерпены характерны не столько для наземных растений, сколько для морских организмов (губки) и микроорганизмов (табл. 6.3.3). Достаточно существенно отличаются они и своим биосинтезом - если во всех предыдущих случаях образование бициклической системы шло постадийно (вначале формировался макроцикл, а потом происходило образование мостиковой эндо-циклической связи), то углеродный скелет дримановых сесквитерпенов биосинтезируется в одну стадию из фарнезилпирофосфата, которая инициируется присоединением протона (кислотный катализ) по концевой олефиновой связи согласно правилу Мар-ковникова с последующим многоцентровым синхронным электрофильным присоединением (схема 6.3.3).
1) перегруппировка
2) -Н
"..........
аристолохан
а-селинен
Схема 6.3.2
Таблица 6.3.2. Представители сесквитерпенов эудесманового, селинанового и аристолоханового типов
Окончание таблицы 6.3.2
Таблица 6.3.3. Некоторые дримановые сесквитерпены
Окончание таблицы 6.3.3
альбиканил из моллюсков Cadlina luteomarginata
Схема 6.3.3
Бицикло [5.3.0]декановые (гидроазуленовые, гваянолиды) сесквитерпены, иногда еще называемые проазуленовыми, являют собой одну из замечательнейших страниц сесквитерпеновой химии, образуя in vivo и in vitro серию азуленовых соединений - этих производных «голубого углеводорода». Соединения этого ряда широко распространены в растениях, главным образом в сложноцветных, в эфирных маслах некоторых из них они являются доминантами (полыни, ромашки, тысячелистники), немало их найдено во мхах и в морских организмах, продуцируются они и микроорганизмами.
Как правило, гваянолиды в природных источниках в очень существенной степени оксигенированы, значительное место среди них занимают у-лактоны, но они легко теряют свои функциональные группы элиминированием в процессе их выделения из сырья, поскольку в результате этого образуются энергетически выгодные ароматические азулены. Элиминированию подвержены спиртовые, сложноэфирные и лактонные функции, в последнем случае сесквитерпеновая молекула теряет один углерод и переходит в разряд нор-сесквитерпеноидов. Гваянолид, содержащий эндо-циклическую кетонную группу, простым образом азуле-новую систему не образует и требует предварительной соответствующей химической модификации, восстановления реактивом Беккера например. Иногда в грибах и морских организмах гваянолиды присутствуют уже в азуленовой форме, придавая организмам-хозяевам характерную окраску (табл. 6.3.4 и схема 6.3.4).
- H2O, CO2 , AcOH
Схема 6.3.4
Таблица 6.3.4. Некоторые представители гваянолидов
Название
Т
а-гвайен
Р-гвайен
Ахиллицин
Надпероксид
Источник
Из эфирного масла растения Pogestemon cablin
Во мхах Frullaria и Radula
Achillea millefolium L.
Из растения Nardostachys chinensis B.
3
Окончание таблицы 6.3.4
Биосинтез гваянолидов начинается по уже известному пути образования гермакрена из БРР, а далее, на стадии бициклизации, зарождается новая ветвь этого дерева биохимических превращений, ведущая к формированию бицикло[5.3.0]деканового скелета. Настоящая циклизация не может быть совершена ни из гер-макренильного катиона, ни из активированного протонным присоединением гермакрена, поскольку в обоих случаях это будет происходить вопреки закономерностям и правилам электрофильного присоединения к олефинам. Следовательно, здесь необходима такая предварительная химическая подготовка гермакрена, которая позволила бы в определенной степени перераспределить реакционные центры в моноциклической системе. Достаточно вероятной выглядит схема с предварительным эпоксидированием одной и эндо-циклических олефиновых связей и последующим нуклеофильным присоединением второй олефиновой связи к оксирановому циклу, скорее всего в условиях кислотного катализа. Указаниями на такой путь бициклообразования служат факты весьма частого выделения из природных источников сесквитерпенов с эпоксидными функциями, а также тенденции эпокисей к раскрытию при атаке нуклеофилами со стороны наименее стерически экранированной. Интересно, что предлагаемая схема разрешает эпоксидирование любой из эндо-циклических С=С связей, так как в обоих случаях процесс завершается формированием гваянолидовой системы, с той лишь разницей, что в одном случае третичная спиртовая группа будет находиться в циклопентановом фрагменте, а в другом - в циклогептановом (схема 6.3.5).
В некоторых растениях семейства Asteraceae обнаружены гваянолиды изомерной структуры, псевдо-гваянолиды, и гваянолиды с частично разрушенной циклической системой - секогваянолиды (табл. 6.3.5). Следует выделить также группу даукановых (дауценовых) гваянолидов, отличительной чертой которых является неспособность образовать ароматическую азуленовую структуру по ходу химических и биохимических воздействий, поскольку имеют метильную группу при узловом атоме углерода. То же самое можно сказать и о корианлактоне - этом высокооксигенированном, да и к тому же перегруппированном до неузнаваемости сесквитерпеноиде.
В эту же группу, группу гваянолидов, следует отнести и соединения трициклической структуры, сохранившие свой бицикло[5.3.0]декановый скелет как ключевой, с дополнительным трехчленным циклом, который можно рассматривать в качестве функциональной группы. При этом нередки случаи образования соединений с двумя циклопропановыми фрагментами и соединений с разорванным пятичленным циклом -наиболее богаты ими бриофиты (мхи), в которых их найдено несколько десятков (табл. 6.3.6).
[А]
t
Схема 6.3.5
Таблица 6.3.5. Представители псевдогваянолидов и секогваянолидов
Окончание таблицы 6.3.5
Ксантулин
Дауцен
Корианлактон
3
Xantium chasei, X. chinensis,
X. accidentale, X. strumarium, Composi-tae
Из Daucus carota
Из Coriaria nepalensis
1
Таблица 6.3.6. Некоторые циклопропановые гвайазулены из бриофитов
Бицикло[9.2.0]ундекановые сесквитерпены (кариофиллановая группа, кариофиллены). Это сравнительно небольшая группа соединений, но распространены ее представители в природных источниках весьма широко, отличаются несколько необычной структурой своего углеродного скелета. Самый распространенный среди них - кариофиллен, он содержит эндо-циклическую двойную связь транс-конфигурации и характеризуется транс-сочленением циклобутанового и циклононанового фрагментов. Эти два фактора создают определенное угловое напряжение в молекуле, повышая тем самым ее реакционные возможности, например, уже на воздухе кариофиллен легко переходит в эпоксид.
Биосинтез кариофиллена происходит совместно с гумуленом из общего циклоундекадиенильного катиона (генерируемого циклизацией фарнезил катиона, как это показано на схемах 3.3.5 и 6.2.4), внутримолекулярная бициклизация в котором проходит по схеме электрофильного присоединения карбокатионного центра к эндо-циклической олефиновой связи в согласии с правилом Марковникова. Последующее элиминирование протона обычно осуществляется из метильной группы, поскольку удаление его из метиленовой группы цикла чревато увеличением энергии напряжения последнего (схема 6.3.6).
Кариофиллен входит в состав живиц большинства видов елей, пихт, лиственниц и кедров, в некоторых видах он является доминантом сесквитерпеновых фракций - в живице пихты Abies broxteata Don. его содержание достигает 60%. Основным производным кариофиллена среди встречающихся в природных источниках оказался кариофиллен-а-оксид. В ядовитых грибах Wallemia sebi найдены кариофиллены с цис-сочленением циклических фрагментов (табл. 6.3.7).
CH2
Схема 6.3.6
Таблица 6.3.7. Некоторые представители кариофилленов, бициклогермакранов и лепидозанов
Название Структура Источник
1 2 3
Кариофиллен-оксид Валеминол (Walleminol) ^ <ЪН2 Л 1 ОН ^ 1<Н 1CH2 "Л Abies sibirica, в железках хлопка Gossipium hirsutum Wallemia sebi
Окончание таблицы 6.3.7
Бицикло[10.1.0]ундекановые (бициклогермакрановые) сесквитерпены изомерны по углеродному скелету предыдущего семейства, кариофилленам, но по схеме биосинтеза существенно отличаются от последних - предполагается, что они, бициклогермакраны, образуются в одну стадию из фарнезил пирофосфата через переходное состояние неклассического карбокатионного типа, в котором положительный заряд дело-кализован по трем углеродным атомам. Это тот случай, при котором циклопилкатионный интермедиат имеет тенденцию стабилизироваться отщеплением протона и тем самым формировать циклопропановую часть молекулы - он является нередким в органической химии вообще (схема 6.3.7). Соединения такого типа, бициклогермакраны и изобициклогермакраны, достаточно широко распространены в Hepaticae (печеночники). Если в бициклогермакранах имеет место цис-сочленение циклических фрагментов, то в недавно открытой группе сесквитерпенов лепидозанового типа сочленение тех же циклических фрагментов имеет трансконфигурацию (схема 6.3.7 и табл. 6.3.7).
Бицикло[4.3.0]нонановые сесквитерпены представлены несколькими группами соединений, различающихся между собой расположением алкильных и алкенильных заместителей в бициклической системе. Наиболее известны здесь природные представители ряда ботридиаля (ботританы), аллиаколиды, тапсаны, пингваязаны - их углеродные скелеты представлены на схеме 6.3.8.
Ввиду немногочисленности сесквитерпенов этого бициклического семейства, а некоторые из них открыты сравнительно недавно, их биосинтез еще недостаточно изучен. Более или менее определенные данные получены о путях образования ботридиаля и аллиаколида, для которых характерным общим моментом является промежуточное образование трициклических интермедиатов. На завершающем этапе каскада реакций происходит разрыв одного из циклов промежуточной трициклической системы (нейтральной молекулы или катиона), что приводит к соответствующей бициклической молекуле с весьма разнообразным расположением заместителей - иногда это расположение соответствует «изопреновому» правилу (аллиаколиды, тапсаны), а иногда и не соответствует (ботританы, пингваязаны). С учетом экспериментальных данных предположено, что образование ботридиаля проходит вначале по схеме БРР ^ гумулил катион ^ кариофи-ленил катион, а уже последний изомеризуется с расширением циклобутанового фрагмента до циклопентанового (по типу перегруппировки Вагнера-Меервейна). На следующем этапе имеет место внутримолекулярное взаимодействие карбокатионного центра с единственным оставшимся олефиновым фрагментом, в результате которого и образуется промежуточное трициклическое соединение, метаболизируемое в ботриди-аль окислительными реакциями (схема 6.3.9).
Ботританы Аллиаколиды
Тапсаны
Пингваязаны
Оплопаны
Схема 6.3.8
РРР
к
I
АсО
Ботридиаль
Формирование пятичленного цикла аллиаколидов происходит непосредственно в молекуле гумулена внутримолекулярным кислотно-катализируемым процессом, результатом которого является трицикличе-ский катионный интермедиат, содержащий еще и циклобутановый фрагмент, раскрытие последнего и приводит к сесквитерпеновой системе 5,8,8-триметил-2-изопропенил-бицикло[4.3.0]нонана (схема 6.3.10).
Продуцируются сесквитерпены указанных групп некоторыми высшими растениями, мхами и грибами (табл. 6.3.8).
FPP
H
Схема 6.3.10
Таблица 6.3.8. Некоторые представители бицикло [4.3.0]нонановых сесквитерпенов
Окончание таблицы 6.3.8
(спиро[5.5]ундеканы) и ветиванами (спиро[4.5]деканы), демонстрируют своим появлением практически безграничные структурные возможности, в природе реализованные, класса сесквитерпенов. Шамиграны биосинтезируются вместе и по той же схеме, что и моноциклические циклогексановые сесквитерпены ряда бисаболена и триходиена с купареном, причем два последних и шамигран образуются из общего катионного интермедиата (см. схему 6.2.2). Ветиваны же биосинтезируются самостоятельным путем из гермакрена кислотно катализируемой циклизацией с последующей внутримолекулярной перегруппировкой, которую можно представить как синхронный процесс 1,2-гидридного сдвига и перемещения С-С связи по схеме Ваг-нера-Меервейна (схема 6.3.11).
Найдены спиро-сесквитерпены как в наземных растениях, так и в морских организмах - интересно, что в последних обнаружены представители с весьма необычными для природных соединений функциональными группами - галогенными, изонитрильными и изотионитрильными (табл. 6.3.9).
■HL
ветиспирадиен (Nicotiana tabacum)
Схема 6.3.11
Таблица 6.3.9. Некоторые представители спироциклических сесквитерпенов
Название
ß-ветивон
Лубилин
Аксизонитрил
Аксизотиоцианат
Алло-изообтусол
(+)-ß-шамигрен
(-)-эритродиен
Источник
Vetiveria zizanioides
Monilinia fructicola Solanum tuberosum
Из морских губок Amphimedon terpenensis
Laurencia cartilaginea
Из цветков Arabidopsis (колумбийский экотин)
Из карибских мягких кораллов Erythropodium caribaeorum
Бициклический сесквитерпеновый дивертисмент. Как уже не раз упоминалось, фарнезилпирофосфат (БРР) оказался очень плодовитым по своим биохимическим возможностям, образуя семейства и группы се-сквитерпенов различной степени циклизации, бициклической в особенности. Среди последних в ряде случаев обнаружены структурные типы, представленные единичными представителями или группками всего лишь из нескольких соединений, классифицировать которые нет необходимости. Можно лишь отметить, что имеются бициклические сесквитерпены со структурой бициклического фрагмента, соответствующей бицик-лическому скелету некоторых монотерпенов, таких как пинен, камфен, туйен и др. Потому их структурная формула выглядит как соответствующая формула монотерпеноида с дополнительным пренильным заместителем, а их биосинтез также может быть представлен соответствующей серией реакций, в которых исходный БРР реагирует только своим вРР-ным фрагментом, а концевой пренильный остаток на данном этапе остается свободным (для примера см. схему биосинтеза транс-бергамотена, 6.3.12).
В таблице 6.3.10 приведены структуры некоторых интересных представителей бициклических сескви-терпенов разного типа, в том числе и такого изопреноида, как госсипол, с формальным содержанием углерода, соответствующим тритерпеноиду, но по биосинтезу и структурному содержанию он все-таки является сесквитерпеном, но димерным, образованным сочетанием двух молекул кадинанового типа. Найдены эти терпеноиды в высших растениях, в печеночниках, в микроорганизмах.
CH2OPP
R
R
а-транс-бергамотенен
Схема 6.3.12
+
Таблица 6.3.10. Представители бициклических сесквитерпеновых структурных типов (дивертисмент)
Название Структура Источник
1 2 3
а-транс-бергамотенен ß-транс-бергамотенен Схема 6.3.12 Карибская плодовая муха Anastrepha suspense Микроорганизмы Pseudeurotium ovalis, Aspergillus fumigatus
ß-сантален С^*>/ 2 /\ Эфирное масло из древесины сандалового дерева (Santalum album)
Окончание таблицы 6.3.10
Р-санталол
Ампуциллин
а-микробиотен
Микробиотол
Бромциклококанол
Птиханолид
Анислактон А
3
Из культуры Ampulliferina fungus
Из печеночников Mannia fragraus
Microbiota decussata
Из красных водорослей Laurencia obtusa
Из печеночников Ptychanthus striatus
Illicium anisatum
1
