Химия изопреноидов. Глава 5. Монотерпены Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Химия растительного сырья. 2006. №2. С. 63-87.

Проблемы образования в области химии и технологии растительного сырья

ХИМИЯ ИЗОПРЕНОИДОВ. ГЛАВА 5. МОНОТЕРПЕНЫ

© В.В. Племенков

Казанский медицинский университет, ул. Бутлерова, 49, Казань, 420012 (Россия) E-mail: [email protected]

Мы продолжаем публикацию избранных глав новой книги В.В. Племенкова «Химия изопреноидов». Вашему вниманию предлагается первая часть пятой главы этого пособия.

Исследование терпеноидов, привлекшее к себе внимание химиков органиков еще на заре XIX в., долгое время было сконцентрировано на монотерпенах, что связано с их большей доступностью, и на этом классе соединений были определены основные положения химии изопреноидов (изопреновое правило, классификация, мевалоновый биосинтез), а также сделаны важные открытия в области органической химии вообще

- чего стоит только одна перегруппировка Вагнера-Мейервейна.

Терпеноиды углеродного состава С10 в количественном отношении (по весу, по валу) занимают лидирующее положение среди всех изопреноидов - они являются мажорными компонентами большинства эфирных масел растений, живиц хвойных. К настоящему времени в природных источниках идентифицировано, по некоторым данным, более 500 монотерпеноидов, но не исключено, что эта цифра существенно занижена. Хотя монотерпены найдены в широкой области организмов - в бактериях, грибах, водорослях, насекомых и даже в некоторых высших животных, таких как аллигаторы и бобры - все же в наибольшей степени они продуцируются наземными растениями, составляя в последних, наряду с сесквитерпенами и дитерпенами, основу их эфирных масел. Практически все семейства высших растений синтезируют монотерпены в том или ином количестве, особенно это характерно для семейств Compositae, Labitaae, Myrtaceae, Pinaceae, Rutaceae, Umeilliferae - по-видимому, только растения из класса Viólales не образуют их в заметных количествах.

Обычно свободные монотерпены - достаточно летучие вещества с сильным и оригинальным ароматом, что используется в производстве душистых композиций. В силу своей летучести они постоянно испаряются растениями в процессе вегетации, а в лабораторных и заводских условиях это свойство используется для их выделения из нативного сырья с последующим разделением на индивидуальные компоненты методами гидродистилляции и ректификации. Монотерпены с гидроксильными функциями могут находиться в растениях в связанной форме, в виде гликозидов, что способствует удерживанию их в сырье, и выделены они могут быть оттуда после гидролиза.

Классификация монотерпенов, как и всех последующих терпеноидных групп, проводится в соответствии со структурой их углеродных скелетов - в зависимости от степени их циклизации и строения циклов. Выделяют ациклические, моноциклические и бициклические монотерпены. В семействах циклических мо-нотерпеноидов в свою очередь их разделяют по размеру цикла (это в моноциклических) и по типу сочленения в бициклических системах - примеры скелетных подразделений, приведенные на схеме 5.1, отражают характер классификации, но не все известные варианты, а только типичные. Более полные сведения будут приведены позже в соответствующих разделах.

4-изопропилметилциклогексан 1,2-диметил-3-изопропилциклопентан

1-изопропил-4-метилбицикло[3.1.0]гексан 1,7,7-триметилбицикло[2-21]гептан

Схема 5.1

5.1. Ациклические монотерпены

Ациклические природные монотерпеноиды, как правило, представлены ненасыщенными соединениями

2,6-диметилоктанового ряда, которые в отсутствии функциональных групп имеют три двойных связи, а их взаимным расположением обусловлена изомерия этих углеводородов - чаще всего они имеют пару сопряженных п-связей и одну удаленную, за исключением аллооцимена, имеющего триеновую сопряженную п-систему (табл. 5.1.1). Эти углеводороды в небольших концентрациях встречаются во многих растениях, придавая им характерный запах специй (укроп, кориандр, базилик и др.) - наиболее распространен Р-мирцен, экзотическим является аллооцимен.

Химизм образования триеновых ациклических монотерпенов вполне очевиден - ключевая молекула этого ряда, геранил пирофосфат (GPP), теряя фрагмент пирофосфата по схеме 1,2- или 1,4-элиминирования, так же, как и в случае биосинтеза изопрена из IPP и DMAPP, формирует сопряженную диеновую систему молекул. Логичными продуктами этой схемы являются Р-изомеры мирцена и оци-мена, тогда как образование а-изомеров сопряжено с последующими процессами миграции углерод-углерод двойной связи при воздействии бифильного, кислотно-основного, катализатора, роль которого может выполнить даже кислый пирофосфат анион, выделяющийся на этапе элиминирования (схема 5.1.1). Отсюда становится понятным малое содержание а-изомеров и мирцена и оцимена, а также совместное их присутствие в природных источниках. Экзотичность аллооцимена также связана с необходимостью последующей после элиминирования изомеризации.

Таблица 5.1.1. Ациклические триеновые монотерпены

- P?O7

г*

H ^ j

©ос

":Р

O

H

O

OPO3

Схема 5.1.1

Функциональные производные ациклических монотерпенов представлены в природе широким набором кислородсодержащих соединений, спиртов в первую очередь. Это и естественно, поскольку уже при гидролизе GPP, этой простейшей биохимической реакции in vivo, образуются аллильные спирты, гераниол, нерол и лина-лоол, столь распространенные компоненты эфирных масел цветов. Они формируют запаховый букет таких растений, как роза, ландыш, пион, бергамот, лаванда и многих других. Аллильная спиртовая группа этих соединений может претерпевать вторичные модификации, связанные с процессами изомеризации и окисления - последние наиболее типичны и обычно останавливаются на стадии образования альдегидов (цитраль из нерола и др.), а окисления до карбоновых кислот совершаются реже. Вторичным модификациям подвержены и олефино-вые связи первично образованных спиртов (гераниола и др.), которые могут быть восстановлены (цитронеллол, цитронеллаль) или гидратированы. Появление в связи с этими реакциями в молекулах ациклических монотерпенов дополнительных спиртовых или карбоксильных функций открывает путь к последующим модификациям, в результате которых появляются производные этого семейства монотерпеноидов с кислородными циклическими фрагментами - тетрагидрофурановым, пирановым и лактонным. Оригинальные биохимические модификации претерпевают терпеноиды в морских организмах, образуя галогенсодержащие соединения этого ряда в большом разнообразии, неизвестные среди наземных природных соединений (табл. 5.1.2).

Нередкими среди ациклических монотерпенов являются соединения иррегулярной структуры, либо образованные конденсацией монопренильных фрагментов по схеме «хвост к хвосту», либо преобразованные из правильных (2,6-диметилоктановых) монотерпеноидов последующими изомеризациями углеродного скелета. По аналогии с изомеризационными процессами в ряду различных ациклических углеводородов in vitro, катализируемых кислотами Льюиса, можно с большой степенью достоверности предполагать, что и в случае ациклических монотерпенов изомеризации углеродного скелета in vivo совершаются по механизму, включающему стадию образования карбокатионного центра с последующим сдвигом алкильной группы по типу пинаколиновой перегруппировки. Роль кислоты Льюиса в данном варианте с успехом могут выполнять металло-энзимы цинка, железа или меди, широко распространенные в различных организмах. Таким путем образуются ациклические монотерпеноиды с

2,7-диметилоктановым и с 2,5,5-триметилгептановым скелетами (схема 5.1.2 и табл. 5.1.3).

Таблица 5.1.2. Природные функциональные производные ациклических монотерпенов

Название Структура Источник

1 2 3

Гераниол CH2OH Эфирные масла большинства цветов

Продолжение таблицы 5.1.2

Нерол

Линалоол

Изогераниол

Цитраль

Цитронеллаль

Цитронелловая кислота

Розеноксид

Пантоизофураноиды

А-С

(8)-3,7-диметил-2-оксо-6-октен-1,3-

диол

Галомоны

НО-

СІ

БгСН

СН2ОН

ОН

СН2ОН

сю

сю

соон

О^^і

ОН

чО ^ 'Бг

СН3. , ОН

СН2ОН

О

С1 СН2Бг

Бг С1

,СН3 СН3 С1

Эфирные масла большинства цветов

Мускатный виноград

Эфирные масла цитрусовых, эвкалипта

Розовое и гераниевое масла

Из антарктических красных водорослей Pantoneura plocamiodies

Феромон самца колорадского жука

Из красных водорослей Portiezia homemami

Из пищеварительных желез морского зайца Aplysia californica

Бг

С1

Розиридол

СН2ОН

Из родиолы розовой

1

3

2

Схема 5.1.2

Таблица 5.1.3. Примеры иррегулярных ациклических монотерпенов

Продолжение таблицы 5.1.3.

5.2. Моноциклические монотерпены

Моноциклические монотерпены представлены в природных источниках весьма полным набором структур, «собранных» в зависимости от размера цикла, от трехчленных до семичленных, не найдено только циклооктановых представителей, но похоже, что их и не должно быть. Согласно этому структурному признаку, размера цикла, проводится классификация этого класса терпеноидов, а начнем ее с самых маленьких, циклопропановых. Заметим, что некоторые семейства моноциклических монотерпеноидов представлены очень ограниченным числом соединений, но их яркие свойства различного содержания привлекают к себе внимание.

Циклопропановые монотерпеноиды в природе представлены так называемыми хризантематами, ключевым соединением среди них является хризантемовая кислота, выделенная впервые в значительных количествах из персидской ромашки в виде эфиров, пиретринов. Эти эфиры проявляют уникальную инсектицидную активность при отсутствии токсичности к теплокровным, единственным их недостатком является плохая фотостабильность, что ограничивает их применение в сельском хозяйстве. Но это было преодолено синтезом соединений подобной структуры с нужным набором полезных свойств, на основе чего в настоящее время развилась целая отрасль пестицидного производства - химия и применение пиретроидов (схема 5.2.1).

В этих же растениях (Asteraceae) найдены спирты подобной структуры и их производные, вплоть до гид-роперекисных соединений. Кроме этих соединений, со скелетом 3-изобутенил-1,2,2-триметилциклопропана в природе найдены вещества системы ротрокана (транс-2-изобутенил-изопропенилциклопропана) и в высокой степени структурно иррегулярный циклопропаноид, артемизол (табл. 5.2.1). Надо отметить, что все цикло-пропановые моноциклические монотерпеноиды являются иррегулярными, их принципиальная схема биосинтеза была рассмотрена в разделе 3.2, но, как мы увидели только что, степень иррегулярности может быть и более глубокой, т.е. результатом нескольких изомеризационных этапов. А первичным продуктом биосинтеза хризантематов найден хризантемил пирофосфат.

2CHCOOEt

[Cu2+]

этиловый эфир хризантемовой кислоты

X

X1

COOR

Схема 5.2.1

Таблица 5.2.1. Основные представители циклопропановых моноциклических монотерпенов

Название

Структура

Источник

Хризантемил пирофосфат

Хризантемиловый спирт

Пиретрины

CH2OCOCH3

Ротрокен

Артемизол

Хризантемил кетоны

CH2OH

CH3 CH3

CH3 CH

2

Santolina chamaecyharissus

Artemisia annua

Crysanthemum spp. Asteraceae spp.

Из Achillea nobilis

Asteraceae spp.

Из эфирного масла Artemisia tridentata

Из Artemisia tridentata

Циклобутановые монотерпеноиды еще более экзотичны в природных источниках, но они есть и были найдены в качестве феромонов некоторых насекомых. Представлены они двумя структурными типами -1-метил-1-этил-2-изопропенилциклобутана (грандизола тип) и 1,1,2-триметил-3-изопропенилциклобутана (планококсила тип), образованными отличными друг от друга биосинтетическими путями. Предполагается, что соединения структуры грандизола являются вторичными продуктами превращения нормальных монотерпенов, а именно, кислотно-катализируемой циклизации геранил пирофосфата, в котором предваритель-

но протонируется аллильная С=С связь с последующим внутримолекулярным электрофильным присоединением карбокатиона по удаленной олефиновой связи - обе стадии протекают в соответствии с правилом Марковникова (схема 5.2.2).

Монотерпеноиды типа планококсила, скорее всего, образуются по иррегулярному пути биосинтеза, согласно которому вначале образуется циклопропановый интермедиат из двух молекул БМЛРР, хризанте-мил пирофосфат (схема 5.2.3). Последний, отщепляя пирофосфат анион, генерирует циклопропилкарби-нильный катион, способный к перегруппировкам с расширением цикла до циклобутил катиона. В свою очередь циклобутил катион может перегруппировываться обратно сужением цикла в циклопропильный катион. Серия таких переходов, основанная на взаимных циклопропилкарбинил-циклобутил катионных перегруппировках, позволяет образовать эти две циклические системы, циклопропановые и циклобутано-вые, различной структурной изомерии. Кстати, по этой схеме образуются и выше описанные циклопропа-новые монотерпеноиды ротрокановой структуры (схема 5.2.3).

O ____

'Г I/O

H P PO H

vO^ \O/P°3H2

OPP

*4-. -OK

CH2CH2OPP

/"Ч

/

OH

COOH

грандизол грандизоловая кислота

(Curculio carya) (Conotrachelus nenuphas)

OH

O

O

фрагранол линеатин

(Artemisia fragrens) (Trypodendron spp)

Схема 5.2.2

планококсил ацетат (сексферомон мучнистого клопа, Planococcus citri)

ротрокен (табл. 5.2.1)

\=

Схема 5.2.3

Циклопентановые монотерпеноиды представлены практически одной скелетной группой 1,2-диметил-3-изопропилциклопентана (иридана). Характерно, что оксигенированные его производные, ири-доиды, первоначально выделенные из муравьев рода Iridomyrmex, оказались широко распространенными в мире насекомых и растений - к настоящему времени их выделено несколько сотен. Они выделены из рас-

тений семейств валериановых, вахтовых, горечавковых, губоцветных, подорожниковых и др., где обычно находятся в виде относительно хорошо водорастворимых гликозидов. В свободном виде иридоиды найдены во многих муравьях, жуках и личинках как вещества, выполняющие защитные функции; они были также идентифицированы в качестве секс-феромонов тлей.

Биосинтез иридановых монотерпеноидов начинается традиционно с образования геранил пирофосфата, но его циклизации предшествуют этапы гидроксилирования концевой метильной группы (катализируется цитохромом Р-450 оксигеназой) с последующим окислением обеих спиртовых групп до альдегидных (катализируется NADP-зависимой оксидоредуктазой). Стадия образования производного с двумя акролеино-выми фрагментами является ключевой в настоящем превращении, поскольку именно эти сопряженные системы способны к присоединению против правила Марковникова, ведущему к образованию циклопентанового фрагмента в данном случае. Иридодиаль фактически основоположник всех остальных иридоидов и первый представитель этого семейства монотерпеноидов. Все последующие превращения иридодиаля связаны в основном с реакциями окисления и этерификации спиртовых и карбоксильных функций. Реакции окисления идут иногда достаточно глубоко, затрагивая новые алкильные функции, от метильных до метиновых, вводя в молекулу дополнительные спиртовые группы или завершаясь расщеплением циклопентанового фрагмента, образуя seco--иридоиды (схема 5.2.4, табл. 5.2.2).

Всего несколькими соединениями представлена группа монотерпеноидов с пентаметил циклопентановым скелетом - а-некродол и p-некродол, выделеные из жуков Necrodes surinamensis, где они выполняют функцию защитных веществ, в связи с чем представляют интерес в качестве инсектицидов (схема 5.2.5).

СЮ COOH

CHjOPP

seco-логанин

логаниновая

иридотриаль иридодиаль

кислота

Схема 5.2.4

HO

а-некродол

Р-некродол

Таблица 5.2.2. Некоторые представители иридоидов

Название

Структура

Источник

Иридодиаль

Долиходиаль

Иридомирмецин

Логанин

Гастролактон

OGlc

O

O

Цитрифолинин

OOCH

-з

ROOC OH

OGlc

OH

R = )>=

Âwn

och,

4COCH

O

Боррериагенин

O

HOCH2

HOCH2 CH2OH

Феромоны различных муравьев

Rauwolfia serpentine

Из личинок насекомых Gastrophysacyana

Из листьев Morinda eitrifolia, Rubiaceae

Из Borreria verticillata

Циклогексановые монотерпены, очень многочисленные в природных источниках, в основной своей массе представлены изопреноидами ментанового ряда, который смело можно назвать самым крупным и многогранным бриллиантом в короне монотерпенов и далеко не последним среди изопреноидов вообще.

Ментаны (метилизопропилциклогексаны) принципиально могут быть представлены тремя структурными изомерами (орто-, мета- и пара-), из которых орто-изомерные и мета-изомерные соединения в природе найдены в единичных случаях, тогда как весь массив ментановых терпеноидов - это производные 1-метил-4-изопропилциклогексана. Все они могут быть разделены на три подгруппы согласно степени вторичных их модификаций in vivo - ментадиены как продукты первичного биосинтетического превращения GPP, слегка осложненного последующими гидридными сдвигами; ментенолы, образующиеся как совместно с

ментадиенами, так и из них последующими ферментативными реакциями гидроксилирования; более глу-бокомодифицированные, в основном оксигенированные, ментановые терпеноиды.

Как было показано на схеме 3.3.2, циклизация геранил катиона, высвобождемого из GPP, наиболее легко протекает по пути образования шестичленного (п-ментанового) цикла, кинетически и термодинамически предпочтительного пути. К этому следует добавить, что такая циклизация легче проистекает из линалил пирофосфата и нерил пирофосфата, стерически более благоприятных для формирования переходного состояния этой реакции. После элиминирования протона из 1-ментен-8-ил катиона образуется первый и ключевой углеводород этой серии, лимонен, чрезвычайно широко распространенный в природе, являющийся компонентой эфирных масел и живиц, в которых он находится в количествах от следовых до доминирующих. Наличие в молекуле лимонена асимметрического центра предопределяет возможность существования его в виде пары энантиомеров - и действительно, (+)-лимонен содержится в эфирных маслах цитрусовых, померанцевом, бергамотовом и др.; (-)-лимонен входит в состав почти всех скипидаров и эфирных масел хвойных деревьев (схема 5.2.6).

Наряду с лимоненом по этой же схеме элиминированием протона от С4, образуется терпинолен. Образование же всех остальных изомерных ментадиенов (терпиненов и фелландренов) связано с предваряющими элиминирование гидридными сдвигами. Распространены они в растениях также достаточно широко, почти как и лимонен, за исключением лишь экзотического Р-терпинена. В небольших количествах в скипидарах хвойных был найден углеводород м-ментановой структуры, сильвестрен, и ароматический углеводород, п-цимол (схема 5.2.7).

OPP

NPP

(-)-лимонен (+)-лимонен

Схема 5.2.6

терпинолен п-цимол

а р

фелландрены

а

в

терпинены

сильвестрен

Непредельные спирты п-ментанового ряда (терпинеолы) являются продуктами первой ступени модификации соответствующих терпенов. Известны четыре изомерных соединения этого ряда (схема 5.2.8), все они с той или иной частотой встречаются в эфирных маслах растений, но за исключением а-терпинеола в незначительных концентрациях (а-терпинеол содержится в скипидаре и эфирных маслах - камфарном, гераниевом, померанцевом и др.).

Все последующие модификации ментановых терпеноидов связаны с реакциями окисления и восстановления, которые в многоступенчатом исполнении приводят к достаточно разнообразным соединениям -кетонам и альдегидам, перекисям и гидроперекисям, насыщенным спиртам и фенолам - многие из которых представляют определенный практический интерес, связанный с их химическими и биологическими свойствами. Ментол и тимол широко используются в парфюмерии и фармации как мягкие антисептики и облагораживающие добавки.

О строении и биосинтезе ментола (ментолов), следует сказать особо, как о ключевой фигуре, после лимонена, конечно, ментанового семейства. Наличие в молекуле 2-изопропил-5-метилциклогексанола, а именно так следует назвать это семейство в общем случае, трех асимметрических центров определяет возможность существования их в виде восьми пространственных изомеров - четырех пар диастереомеров - ментол (VIII), неоментол (IX), изоментол (X), неоизоментол (XI). Чистым мятным запахом и охлаждающим эффектом в наибольшей степени обладает (-)-ментол, в меньшей степени - (+)-ментол. Продуцируются все они различными видами мяты, в наибольшей степени мятой перечной, в эфирном масле которой основным компонентом является (-)-ментол, имеется заметное количество неоментола, остальные изомеры содержатся в незначительных концентрациях. Многостадийный биосинтез ментолов представляет собой каскад последовательных реакций окисления и восстановления исходного (-)-лимонена (I), где процессы аллильного гидроксили-рования катализируются цитохромом Р450, окисление спиртов до кетонов - МАЭ-зависимой дегидрогеназой, восстановление ненасыщенных кетонов до спиртов - МАЭРН-зависимой редуктазой (схема 5.2.9).

По ходу синтеза ментолов, являющихся конечными продуктами этой биосинтетической ветви, в качестве промежуточных, но фиксируемых и выделяемых образуется серия спиртов и кетонов, часть которых также имеет определенную практическую значимость - представляет интерес и используется для целевого синтеза некоторых природных биологически активных продуктов более сложной химической структуры (схема 5.2.9) - (-)-транс-изопиперитенол (II), (-)-изопиперитенон (III), (+)-цис-изопулегон (IV), (+)-пулегон (V), (-)-ментон (VI), (+)-изоментон (VII), (-)-транс-карвеол (XII), (-)-карвон (XIII).

Периодически из различных природных источников извлекают самые разнообразные модифицированные ментановые терпеноиды, как правило, оксигенированные - это производные с окисленными метиль-ными фрагментами, циклические эфиры, гидроперекиси и эндоциклические перекиси, меркапто-производные - они придают характерный запах плодам и растениям, содержащим их, перекисные производные проявляют антигельминтную активность (табл. 5.2.3).

а

-ОН

ОН ОН

Р У

ОН

ОН

ментол

терпинеолы

4

Схема 5.2.8

НО

XII

О

XIII

'ОН

О

О

VI

ОН

ОН

VIII

IX

О

ОН

X

XI

СН3

Схема 5.2.9

Таблица 5.2.3. Некоторые природные функциональные производные ментана

Продолжение таблицы 5.2.3

Аскаридол

1,8-цинеол

Пероксид ментола

Периллальдегид и перилловый спирт

CH =O CH.OH

Chenopodium anthelminticum (Полынь цитварная)

Oleum Eucalypti (Масло эвкалипта)

Aedenosum carculum Eucalyptus you-manii и E. macroryncha Из листьев и фруктов Amomum Kra-vank и A. Compactum

Perilla arguta Benth.

Гидроперекиси

лимонена

8-меркапто-1-ментен

Сунатриол

SH

он

о

Chenopodium ambrosioides

Из грейпфрута (Citrus paradisi)

Eupatorium tashiroi

Карвакрол

Тимогвинол

hox CH2OH OH

(Glc)HO'

OH (Glc)

Из масла душицы (Origanum vulgare) и видов тимьяна (Thymus)

Из надземной части душицы (Origanum syriacum)

1

2

3

Разные моноциклические монотерпены, т.е. структурно отличные от п-ментановых, весьма немногочисленны. Здесь можно отметить представителей м-ментанового ряда (сантален был уже упомянут выше), соединения с 1,1,2,3-тетраметилциклогексановым скелетом, циклогептановые производные (табл. 5.2.4). Характерными среди этих монотерпеноидов являются соединения с гем-диметильным фрагментом (типа сафраналя и азаринола), что связано со способом их биосинтеза, отличного от вышеописанного пути формирования соединений п-ментанового ряда. Они могут образоваться циклизацией карбокатионных интермедиатов после протонирования соответствующих ациклических монотерпенов, мирцена и цитраля, например. Электрофильная циклизация в этих случаях протекает в соответствии с расширенным правилом Марковникова - электрофильный центр атакует п-систему согласно ее поляризации (схема 5.2.10). Другой способ биосинтеза сафраналя и ему подобных монотерпеноидов, связанный с метаболизмом каротиноидов, будет описан в главе 10.

Таблица 5.2.4. Представители моноциклических терпеноидов нон-ментанового ряда

Название

Структура

Источник

2

Сафраналь

Пикрокроцин

м-ментадиенол

Пиквирол

(piquerol)

Сукарвон

Незукон

у-туияилидин

CH=O

Glc—O'

Из шафрана (Crocus sativus)

CH=O

Продуцируется жуком-короедом Ips sexdentatus

OH

OH

Из мексиканского растения Piqueria trinervia Cav. (Asteraceae)

Thuja plicata D., Cupressaceae

HO.

O

Туйевая кислота

HOOC

1

3

Продолжение таблицы 5.2.4

O

O

O

Схема 5.2.10

5.3. Бициклические монотерпены

Практически все основные типы монотерпенов с бициклическим углеродным скелетом представлены в живицах хвойных, точнее, в скипидарах, получаемых из них, часто в больших количествах. Летучая фракция живицы сосны мягкоигольчатой (Pinus muricata) и сосны алепской (Pinus halepensis Mill.) содержат а-пинена более 90%, 75% скипидара сосны песчаной (Pinus clousa Chapm.) составляет ß-пинен, а 56% скипидара пихты Семенова (Abies Semenovii) - 3-карен. В малых дозах эти терпены входят в состав эфирных масел многих других растений-эфироносов.

В зависимости от структуры бициклического углеродного скелета монотерпены подразделяются на следующие семейства: бицикло[3.1.1]гептановые (семейство пинана), бицикло[2.2.1]гептановые (семейство борна-

на, камфана и фенхана), бицикло[4.1.0]гептана (семейство карана) и бицикло[3.1.0]гексана (семейство туйана) (схема 5.3.1). Согласно принципиальной схеме биосинтеза бициклических монотерпенов (схемы 3.3.3 и 3.3.4), все углеводородные представители их являются непредельными соединениями с одной двойной связью, а потому внутри каждого семейства имеется определенное разнообразие, связанное с положением олефиновой связи - она может быть эндо-циклической и экзо-циклической, а иногда заменяется на дополнительную мостико-вую связь, преобразуя таким образом бициклическую структуру терпена в трициклическую. Кроме того, бицик-лические монотерпеноды представлены большим разнообразием кислородных производных - в основном спиртами и карбонильными соединениями, реже карбоновыми кислотами и эфирами. Конфигурационная изомерия, связанная с хиральностью ключевого углеродного скелета и пространственным положением функциональных групп, вносит свою лепту в структурный букет этого класса природных соединений.

Туйановые монотерпеноиды, представленные производными 1-изопропил-4-метил-бицикло[3.1.0]гексана и интересные в теоретическом плане, не имеют существенного практического использования по причине небольшого содержания их в большинстве природных источников, а те, в которых они имеются в значительной доле, сами немногочисленны и не могут служить сырьем для получения их в существенных количествах.

Ключевым интермедиатом биосинтеза туйановых монотерпенов, начинаемого с GPP через стадию а-терпинил катиона, является терпинен-4-ил катион, образуемый из последнего 1,2-гидридным сдвигом. Последующее внутримолекулярное электрофильное присоединение карбокатионного центра по двойной связи углерод-углерод в соответствии с правилом Марковникова приводит к образованию сабинил катиона, интермедиата с циклопропановым фрагментом. Стабилизация сабинил катиона осуществляется депротонированием соседних метильной или метиленовой групп с образованием собственно туйановых терпенов, сабинена и а-туйена (схема 5.3.2).

В принципе стабилизация сабинен катиона может быть осуществлена и присоединением какого-либо аниона, но почему-то она в природе осуществляется очень редко, не в пример катионным интермедиатам ментанового и 2,6-диметилоктанового типов. Наиболее типичными производными туйанового ряда, обнаруженными в природных источниках, являются соответствующие кетоны, образуемые из сабинена последовательными реакциями аллильного гидроксилирования и окисления (схема 5.3.3).

пинан

каран

туиан

борнан камфан фенханы

Схема 5.3.1

+

Схема 5.3.2

HOi

Qv

(+)-транс-сабинол (+)-сабинон

O

+

а-туион

Р-туйон

Схема 5.3.3

Туйоны встречаются в растениях даже значительно чаще, чем туйены, при этом они обнаружили некоторые виды биологической активности, в основном токсической природы - а-туйон выполняет защитные функции в шишках белого кедра (Thuja accidentalis), р-туйон представляет опасность для человека (при попадании с пищей может вызывать судороги, спазмы). В отдельных случаях гидроксилирование и дегидрирование in vivo туйановых терпенов протекает несколько глубже (табл. 5.3.1).

Таблица 5.3.1. Терпеноиды туйанового ряда

Продолжение таблицы 5.3.1

Карановые монотерпеноиды, вторая группа циклопропановых монотерпеноидов, с углеродным скелетом

3,7,7-триметил-бицикло[4.1.0]-гептана, представлены в природных источниках в основном 3-кареном, который является одним из главных монотерпенов скипидаров хвойных растений, а в некоторых из них и доми-нантом (Гтш roxburghii Баг&яуп. P.longifolia ЯохЬ.), откуда его добывают в значительных, практически в промышленных, количествах фракционной перегонкой. А в небольших концентрациях 3-карен содержится в эфирных маслах очень многих растений. Изомерный ему 2-карен - экзотичное соединение в природных источниках, в заметных количествах он содержится только в индийском растении Androgon Iwarancusa. Совсем редко и в небольших количествах зафиксирован в некоторых растениях 4-карен.

Схема биосинтеза 3-карена достаточно долго была спорной и наиболее проблемной в ряду монотерпенов, но экспериментами с тритием, меченым [1-Н3]-геранил пирофосфатом, была доказана ключевая стадия процесса, вовлекающая 1,3-циклизацию с элиминированием протона в а-терпинил катионе, ранее предложенная Ружичкой (схема 5.3.4).

Многократно исследованное пространственное строение 3-карена показало для него предпочтительность формы син-ванны, или сломанной плоскости, как еще ее называют, с необычно малым значением угла между плоскостями циклов (почти прямой). Конфигурация природного 3-карена растительного про-

исхождения всегда одна и та же, и он имеет (+) вращение, только 3-карен, найденный в защитной секреторной жидкости термитов (Nasufterm.es), имеет (-) вращение.

Окисленные производные 3-карена в природных источниках достаточно редки и немногочисленны, из них можно отметить хамовую кислоту и карбонильное производное, 3-карен-5-он (табл. 5.3.2).

ф1=110±5°

ф2=165-170°

Схема 5.3.4

Таблица 5.3.2. Терпеноиды каранового ряда

Пинановые монотерпены с углеродным скелетом 2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]-гептана в природных источниках представлены двумя изомерными углеводородами, а-пиненом и р-пиненом, которые чаще всех находят в самых различных растениях, в самых различных количествах: от следовых до доминирующих. Из скипидаров хвойных растений (а-пинен из сосны обыкновенной, р-пинен из ели обыкновенной) их извлекают в таком количестве, что они служат исходными соединениями для синтеза как других монотерпе-ноидов, так и более сложных природных соединений.

Широкое распространение пиненов в природе, очевидно, связано с «легкостью» их биосинтеза, поскольку образование соответствующего катионного интермедиата проходит сразу же, из а-терпинил катиона, без каких-либо предшествующих гидридных сдвигов. Внутримолекулярное электрофильное присоединение протекает согласно правилу Марковникова, надо заметить, что вся химия терпеноидов, особенно ее биосинтетическая часть, служит самой яркой иллюстрацией этого правила. Последующая стабилизация пинанил катиона осуществляется элиминированием протона от соседних метиленовой или ме-тильной групп, образуя а-пинен и р-пинен соответственно (схема 5.3.5).

Интерес к пространственному строению пиненов обусловлен наличием напряженного циклобутанового фрагмента, сильно искаженного в данной молекулярной системе - обычно близкий к плоскому, здесь он имеет угол «излома или складчатости» около 145°, что в существенной степени отражается на химическом поведении этого класса бициклических систем вообще. В плане конфигурационной индивидуальности пи-нены не так строги, как 3-карен, оба энантиомера а-пинена обычны в природных источниках, хотя (+)-(1К,5Я)-изомер часто доминирует; для р-пинена, (-)-(18,58)-энантиомер, характерна энантиомерная индивидуальность.

Определенный набор кислородсодержащих производных пинана, а точнее, пиненов, поскольку они обычно сохраняют свой олефиновый фрагмент в процессе модификации, найден в различных растительных источниках. Даже самый поверхностный структурный анализ оксигенированных пиненов позволяет сделать достаточно обоснованное предположение об их биосинтетическом происхождении - в основном они образуются реакциями аллильного окисления, причем последовательного аллильного окисления, так как соответствующие аллильные спирты, альдегиды и кетоны часто находят вместе. Такие биосинтетические пары составляют миртенол и миртеналь, вербенол и вербенон. Применение методики мягкой низкотемпературной экстракции позволило обнаружить в природных источниках перекисные и гидроперекис-ные производные пиненов, интересные своей биологической активностью (табл. 5.3.3).

+

а-пинен

Р-пинен

Схема 5.3.5

Таблица 5.3.3. Некоторые кислородсодержащие терпеноиды пинанового ряда

Продожение таблицы 5.3.3

Из корней крапивы двудомной (Urtica dioica) выделено несколько пинан- и пинен-диолов в свободном виде и в виде гликозидов, биосинтетическим предшественником которых, скорее всего, является ß-пинен. А из коры корня пиона (Paeonia suffruticosa), растения традиционной китайской медицины с противовоспалительным и болеутоляющим эффектами, извлечены эфирогликозиды пинан-пентаола в качестве его действующих начал (схема 5.3.6).

_____ R^ '—о-

R — но_________________он

'он

CH3O

r1 но—^— coo маданпиозид

HO

r1 но.

. соо галлоилпаенифлорин

Схема 5.3.6

Борнан-камфан-фенхановые монотерпеноиды с углеродным скелетом триметил-

бицикло[2.2.1]гептана отличаются от предыдущих бициклических терпеноидов большим структурным разнообразием, обусловленным различием расположения метильных групп и олефиновой связи в бицик-лической системе. Известна чуть ли не дюжина соединений этого семейства, но они не все найдены в природе, хотя их присутствие в очень незначительных количествах может подразумеваться хотя бы в тех же скипидарах хвойных, но не обнаруженных в силу ничтожности концентраций, близости физикохимических свойств и структурного родства (схема 5.3.7).

В различных растительных источниках, в живицах хвойных и эфирных маслах сложноцветных и других семейств растений, в значительных количествах найдены только камфен (в эфирных маслах хвойных, кипарисовом, лавандовом, лимонном, фенхелевом и др.) и а-фенхен (в масле розмарина, камфарного дерева и эвкалипта), в розмарине найдено также небольшое количество Р-фенхена, а в фенхеле - у-фенхена.

Кислородные функциональные производные монотерпенов этого ряда представлены в природе кетонами (камфора и фенхон) и соответствующими им спиртами (изомерные борнеолы и фенхолы), а также несколькими экзотическими соединениями. Спирты в растениях обычны в свободной форме, так же, как и в виде сложных эфиров некоторых карбоновых кислот (табл. 5.3.4).

борнилен камфен а-фенхен р-фенхен у-фенхен

Схема 5.3.7

Таблица 5.3.4. Кислородные производные бицикло[2.2.1]гептановых монотерпенов

Продолжение таблицы 5.3.4

1 2 3

Изоборнеол ф-о. 1\ У Blumea balsamifera

а-фенхол

/\ он Сопутствует а-фенхону в эфирных маслах: анисовом, укропном, фенхелевом и др.

Р-фенхол CH2OH NV 2

Викодиол ^он Vicoa indica

Спирт Ноджигику нА Chrisanthemum japonese

Борнил ацетат ж OAc Santolina chaemaecyparissus, Boronia latipinna и др.

Борнил изовалерианат OCO—CH^CH(CH3)2 Valeriana fedtschenkoi

Борнил п-кумарат ¿fct OC^^yoH Eupatorium deltoideum

Фенхил ацетат ^-■'^^''OAc Из игл Abies halophylla

Биосинтез бицикло[2.2.1]гептановой системы монотерпеноидов происходит следующим образом: как и во всех предыдущих случаях, на первом этапе из GPP образуется а-терпенил катион, который далее может претерпевать внутримолекулярную циклизацию двумя путями - либо катионный центр присоединяется по олефиновой связи, согласно правилу Марковникова, формируя пинильный катион, с последующей его перегруппировкой по Вагнеру-Меервейну (будет рассмотрена ниже, в разделе 5.4) в фенхильный или бор-нильный катионы; либо имеет место анти-Марковниковское присоединение с одноэтапным образованием борнильного катиона. Экспериментальные исследования биосинтеза этого семейства монотерпеноидов обнаружили в природе оба эти варианта - образование фенхола и фенхона в Foeniculum vulgare происходит по кинетически предпочтительному первому варианту, тогда как борнеол и камфора синтезируются напрямую, по термодинамически выгодному анти-Марковниковскому варианту. Последующие стадии преобразования фенхил и борнил катионов проходят обычным, характерным для биосинтеза терпеноидов, образом - депротонирование их ведет к соответствующим непредельным углеводородам, собственно терпенам; гидроксилирование через гидролиз пирофосфатных производных, вкупе с окислительным дегидрированием образует соответствующие спирты и кетоны (схема 5.3.8).

GPP

борнил- катион

пинил-катион

фенхил-катион

I

I(Н20)

камфил-катион

камфен

Схема 5.3.8