CC BY
0
Диагностика и лечение опухолей головы и шеи
DOI: https://doi.org/10.17650/2222-1468-2024-14-1-16-30
C«D
Химиотерапия на фоне таргетной терапии цетуксимабом при плоскоклеточном раке органов головы и шеи: иммунологические аспекты и маркеры эффективности в клинической практике
А.И. Стукань1, 2, С.И. Кутукова3, 4, Е.А. Нефедова1, 5, В.А. Порханов1, 6, В.Н. Бодня1, 6, Т.Ю. Семиглазова2, 7, Н.А. Цыган5, В.В. Кудрина1, 5, И.И. Асеева5, Ю.А. Стефанова1, 5, А.А. Курманалиев5, М.А. Чагиев1
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
3СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; Россия, 191023 Санкт-Петербург, ул. Малая Садовая, 1; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8;
5ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146;
6Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского; Россия, 350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань joiie86@bk.ru
Введение. Химиотерапия c таргетной терапией (XT + TT) с использованием моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) цетуксимаба и последующей поддерживающей таргетной терапией (XT + TT/TT) занимает лидирующие позиции в 1-й линии терапии рецидивирующего/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи. Tакое лечение применяется при необходимости достижения объективного ответа независимо от уровня экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели (programmed death-ligand 1, PD-L1). Однако зачастую в клинической практике «портрет» пациента не соответствует характеристикам больных, включенных в регистрационные исследования. Выбор терапии основывается на массивной распространенности опухолевого процесса, низком общесоматическом статусе больного, применении различных химиотерапевтических режимов, что зачастую снижает результативность лечения. Это диктует необходимость поиска возможных клинических маркеров эффективности терапии, основанных на фармакодинамических особенностях препарата и реализации механизма его действия.
Цель исследования - анализ влияния клинических характеристик, показателей периферической крови и системной воспалительной реакции на отдаленные результаты XT + TT/TT с использованием цетуксимаба при раке слизистой оболочки органов головы и шеи.
Материалы и методы. В проспективное наблюдательное исследование, проведенное на кафедре онкологии с курсом торакальной хирургии Кубанского государственного медицинского университета, включены 52 больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получивших XT + TT/TT с 2020 по 2023 г. Ретроспективно проанализированы клинические характеристики и данные общего анализа периферической крови пациентов, рассчитаны индексы системной воспалительной реакции до начала лечения и через 12-16 нед после XT + TT/TT с использованием цетуксимаба. Статистический анализ выполнен с помощью программ Med Calc ver. 20.218 и IBM SPSS Statistics 22. Результаты. Проведение XT + TT/TT с использованием цетуксимаба привело к статистически значимому увеличению абсолютного числа эритроцитов (АЧЭ), повышению лимфоцитарно-моноцитарного индекса (lymphocyte-monocyte ratio, LMR) и снижению индекса системных воспалительных маркеров (systemic inflammatory markers, SIM) (р <0,05) через 12-16 нед от момента начала лечения. Выявлено статистически значимое снижение показателей выживаемости без прогрессирования при исходном АЧЭ <3,9 х 1012/л (площадь под ROC-кривой (area under curve, AUC) = 0,780; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,616-0,944; р = 0,0008), АЧЭ <3,8 х 10*12/л через 12-16 нед после терапии (AUC = 0,748; 95 % ДИ 0,554-0,941; р = 0,0120). На ухудшение показателей выживаемости без прогрессирования близко
к статистической значимости оказывал влияние индекс LMR >3,27 через 12-16 нед терапии (AUC = 0,685; 95 % ДИ 0,486-0,885; p = 0,0691). Медиана продолжительности жизни пациентов с момента начала XT + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба составила 28 мес (95 % ДИ 17-48), а выживаемости без прогрессирования - 8 мес (95 % ДИ 5-36). При АЧЭ >3,8 х 1012/л через 12-16 нед от момента начала терапии наблюдалось снижение риска прогрессирования на 79 % (отношение рисков 0,21; 95 % ДИ 0,07-0,62; р = 0,0047). Достижение частичного ответа через 12-16 нед на фоне XT + TT/TT уменьшило риск прогрессирования более чем в 4 раза (р <0,05). Модель, снижающая показатели выживаемости без прогрессирования, включала АЧЭ <3,9 х 109/л до лечения, АЧЭ <3,8 х 109/л через 12-16 нед XT + TT/TT с применением цетуксимаба и отсутствие частичного ответа на терапию по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumors 1.1, RECIST 1.1) (AUC = 0,792; 95 % ДИ 0,706-0,877; р = 0,0079).
Заключение. Для прогнозирования эффективности XT + TT/TT с применением цетуксимаба у больных плоскоклеточным раком головы и шеи можно использовать исходные показатели периферической крови и индексы системной воспалительной реакции. Кроме того, обнаружены корреляции этих показателей через 12-16 нед от начала терапии с эффективностью лечения. Увеличение АЧЭ как маркера анемии можно рассматривать в качестве опосредованного механизма блокирования сигнального пути EGFR цетуксимабом путем снижения концентрации маркера системного воспаления интерлейкина-6 и, соответственно, фактора анемии хронических заболеваний гепсидина. Для достижения максимальной эффективности XT + TT/TT с использованием цетуксимаба необходима не только персонали-зация терапии, но и коррекция анемии у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Ключевые слова: химиотерапия, таргетная терапия, цетуксимаб, системная воспалительная реакция, плоскоклеточный рак головы и шеи
Для цитирования: Стукань А.И., Кутукова С.И., Нефедова Е.А. и др. Xимиотерапия на фоне таргетной терапии цетуксимабом при плоскоклеточном раке органов головы и шеи: иммунологические аспекты и маркеры эффективности в клинической практике. Опухоли головы и шеи 2024;14(1):16-30. DOI: https://doi.org/10.17650/2222-1468-2024-14-1-16-30
Chemotherapy with cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma: immunological aspects and markers of treatment effectiveness in clinical practice
A. I. Stukan',2, S. I. Kutukova3,4, E. A. Nefedova',5, V. A. Porkhanov',6, V. N. Bodnya',6, T. Yu. Semiglazova2 7, N. A. Tsygan5, V. V. Kudrina', 5,1.1. Aseeva5, Yu. A. Stefanova' 5, A. A. Kurmanaliev5, M. A. Chagiev'
Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; 4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia;
2N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement,
Saint Petersburg 197758, Russia;
City Clinical Oncological Dispensary; 1 Malaya Sadovaya St., Saint Petersburg 191023, Russia;
4Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8L'va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia;
5Clinical Oncological Dispensary No. 1, Ministry of Health of the Krasnodar Territory; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia; 6Scientific Research Institute — Regional Clinical Hospital No. 1 named after Prof.S. V. Ochapovsky; 1671st May St., Krasnodar 350086, Russia;
7I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia Contacts: Anastasia Igorevna Stukan joiie86@bk.ru
Introduction. Chemotherapy in combination with targeted therapy (CT + TT) using a monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR) cetuximab and subsequent maintenance targeted therapy (CT + TT/TT) is the leading 1st line therapy of recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma to achieve objective response irrespective of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression level. However, often in clinical practice patient profile does not match characteristics of patients included in registration studies. Therapy selection is based on massive advancement of the tumor, low performance status of the patient, use of various chemotherapy regimes which often decreases therapy effectiveness. This creates a necessity of identification of clinical markers of effectiveness based on the drug's pharmacodynamics and mechanism of action.
Aim. To analyze the effect of clinical characteristics, peripheral blood markers, and systemic inflammation on long-term results of CT + TT/TT with cetuximab in cancer of the mucosa of the head and neck.
Materials and methods. The prospective observational study performed at the Oncology Department with a course on thoracic surgery of the Kuban State Medical University, included 52 patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving CT + TT/TT between 2020 and 2023. Clinical characteristics and results of peripheral blood tests were retrospectively analyzed, indices of inflammatory reaction prior to treatment and 12-16 weeks after CT + TT/TT with cetuximab were calculated. Statistical analysis was performed using the Med Calc ver. 20.218 and IBM SPSS Statistics 22 software.
Results. CT + TT/TT with cetuximab significantly increased red blood cell count (RBC), lymphocyte-monocyte ratio (LMR), and decreased systemic inflammatory markers (SIM) (p <0.05) 12-16 weeks after the start of treatment. Statistically significant decrease in progression-free survival for baseline RBC <3.9 x 1012/L (area under the ROC-curve, AUC) = 0.780; 95 % confidence interval (CI) 0.616-0.944; p = 0.0008), RBC <3.8 x 1012/L 12-16 weeks after the start of therapy (AUC = 0.748; 95 % CI 0.554-0.941; p = 0.0120) was observed. Survival was negatively affected by LMR >3.27 after 12-16 weeks of therapy (AUC = 0.685; 95 % CI 0.486-0.885; p = 0.0691). Median survival of patients after the start of CT + TT/TT with cetuximab was 28 months (95 % CI 17-48), progression-free survival was 8 months (95 % CI 5-36). For RBC count >3.8 x 1012/L 12-16 weeks after the start of therapy, risk of progression decreased by 79 % (hazard ratio 0.21; 95 % CI 0.07-0.62; p = 0.0047). Partial response after 12-16 weeks of CT + TT/TT decreased progression risk more than 4-fold (p <0.05). The model decreasing progression-free survival includes baseline RBC <3.9 x 109/L, RBC <3.8 x 109/L after 12-16 weeks of CT + TT/TT with cetuximab and absence of partial response per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) (AUC = 0.792; 95 % CI 0.706-0.877; p = 0.0079). Conclusion. For prediction of CT + TT/TT with cetuximab effectiveness in patients with head and neck squamous cell carcinoma, baseline characteristics of the peripheral blood and systemic inflammation can be used. Additionally, correlations between these characteristics 12-16 weeks after the start of therapy and treatment effectiveness were observed. Increased RBC as an anemia marker can be considered an indirect mechanism of EGFR signaling pathway blocking by cetuximab through decreased level of interleukin 6, marker of systemic inflammation, and factor of chronic disease anemias hepcidin. In patients with head and neck squamous cell carcinoma, maximal effectiveness of CT + TT/TT with cetuximab requires not only therapy personalization but also anemia correction.
Keywords: chemotherapy, targeted therapy, cetuximab, systemic inflammation, head and neck squamous cell carcinoma
For citation: Stukan A.I., Kutukova S.I., Nefedova E.A. et al. Chemotherapy with cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma: immunological aspects and markers of treatment effectiveness in clinical practice. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2024;14(1):16-30. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2222-1468-2024-14-1-16-30
Введение
Несмотря на достижения в терапии плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ), в том числе внедрение иммуноонкологических стратегий, 5-летняя выживаемость пациентов с данной патологией составляет не более 50 %. Химиотерапия c таргетной терапией (ХТ + ТТ) с использованием моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) цетуксимаба и последующей поддерживающей таргетной терапией (ХТ + ТТ/ТТ) занимает лидирующие позиции в 1-й линии терапии рецидивирующего/метастатического заболевания. Такое лечение применяется при необходимости достижения объективного ответа независимо от уровня экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели (programmed death-ligand 1, PD-L1) — значения отношения количества клеток, которые имеют на своей поверхности PD-L1, к общему количеству опухолевых клеток (combined positive score, CPS).
Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали, что сочетание цетуксимаба с ХТ значительно улучшает результаты лечения пациентов с ПРГШ [1, 2]. В исследовании EXTREME использование комбинации данного лекарственного средства с препаратами платины и 5-фторурацилом привело к снижению риска смерти на 20 %, риска прогресси-рования заболевания — на 36 %. Исследование TPExtreme показало, что применение цетуксимаба в сочетании с доцетакселом и цисплатином обеспечивает достижение аналогичных показателей общей выжива-
емости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) с частотой объективного ответа 57 % [3, 4]. Однако зачастую в клинической практике «портрет» пациента не соответствует характеристикам больных, включенных в регистрационные исследования, что обусловлено распространенностью заболевания, общесоматическим статусом, отсутствием альтернативы в поздних линиях лечения, а также экономическим фактором. Вероятно, именно в связи с этими особенностями не у всех больных наблюдается ответ на терапию. К тому же еще не до конца изучены механизм действия цетуксимаба и маркеры эффективности терапии. Как известно, EGFR является рецептором тирозинкиназы и принадлежит к семейству ErbB [5, 6]. Связывание этого рецептора с лигандом обеспечивает его димери-зацию, активируя множество сигнальных каскадов, включая MAPK, сигнальный путь фосфатидилино-зитол-3-киназы (Р13К)/протеинкиназы B (AKT) и сигнальный каскад фосфолипазы С (PLQ/протеинкиназы С (PKC) [7—9]. Эти сигналы влияют на функционирование клеток — пролиферацию, дифференцировку, выживание и подвижность, что при гиперэкспрессии EGFR или его мутации приводит к прогрессированию опухоли.
Интересен факт наличия дополнительного имму-ноопосредованного противоопухолевого действия це-туксимаба при активации механизма антителозависи-мой клеточной цитотоксичности путем связывании Fc-фрагмента гуманизированного антитела IgG1 с рецептором FcyR NK-клеток (NK — естественные киллеры) [10, 11]. При этом активированные NK-клетки
обладают способностью осуществлять комплементза-висимый лизис опухолевых клеток [12]. Это, в свою очередь, приводит к дополнительной антигенной презентации дендритными клетками и активации адаптивного опухолеспецифичного иммунного ответа [13].
Рецепторы FcyR экспрессированы не только на NK-клетках, но и на антигенпрезентирующих клетках миелоидного происхождения. Очевидно, что цетукси-маб способен модулировать их фенотип и функцию. Миелоидные антигенпрезентирующие клетки с потенциальной иммуносупрессивной активностью — супрессивные клетки миелоидного происхождения (my-eloid-derived suppressor cells, MDSCs), поляризованные макрофаги 2-го фенотипа (М2), моноциты — активируются факторами опухолевого микроокружения и используются опухолевыми клетками для ускользания от иммунологического контроля и промотирования опухолевой прогрессии, что негативно влияет на прогноз заболевания [14—20]. Эти клетки представляют собой перспективную терапевтическую мишень для модулирования иммунного ответа. Супрессивные MDSCs представляют собой довольно гетерогенную популяцию клеток врожденного иммунного ответа, экспрес-сирующих маркеры CD11b+Gr-1+. Гранулоцитарные MDSCs с фенотипом LIN-CD11b+CD15+ ингибируют Т-клеточный ответ с помощью свободных радикалов кислорода (reactive oxygen species, ROS) [21—23]. Моно-цитарные MDSCs с фенотипом CD11b+CD14+HLA-DRl0/-блокируют иммунный ответ при снижении уровня L-аргинина с помощью аргиназы-I и индуцируемой синтазы оксида азота (inducible nitric oxide synthase, iNOS) [24-26].
Тканевая поляризация макрофагов в M1- и М2-фе-нотипы играет важную роль модулирования противоопухолевых иммунных ответов. Макрофаги 1-го фенотипа поляризуются при воздействии интерферона у (IFN-y) и бактериальных продуктов, демонстрируя антигенпрезентирующий потенциал в связи с экспрессией главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR) и костимулирующих молекул (CD80 и CD86). При этом высокий уровень интрелейкина-12 (IL-12) и низкий уровень интерлейкина-10 (IL-10) активируют Tc1/ ТЫ-направленный противоопухолевый ответ. М2-поляризованные макрофаги индуцированы про-тивоспалительными цитокинами. Они секретируют высокий уровень IL-10 и низкий уровень IL-12, тем самым ингибируя образование Th1 и реализацию ци-тотоксического ответа, что приводит к опухолевому прогрессированию [25]. Таким образом, поляризация макрофагов в М1-фенотип способна повысить эффективность противоопухолевой терапии. По данным исследований, при связывании Fc-фрагмента цетуксимаба с рецептором CD16 (FcyR) на миелоидных и NK-клетках внутриклеточный рецептор ITAM (tyrosine-based activation motif) индуцирует привлечение дендритных кле-
ток [27]. Вероятно, этот препарат влияет на переключение фенотипа миелоидных клеток с иммуносупрес-сивных MDSCs и М2-поляризованных макрофагов на М1-фенотип. Это показано в исследовании с участием больных местно-распространенным ПРГШ, которым до хирургического лечения назначали цетукси-маб в монорежиме. До и после применения данного препарата определено количество моноцитарных MDSCs (CD11b+CD14+HLA-DRl0/), гранулоцитарных MDSCs (LIN-CD11b+CD15+) и CD11b+CD14+HLA-DRhi-моноцитов с помощью проточной цитофлуоме-трии. Кроме того, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выполнен анализ транскриптов IL-10 и интрелейкина-12В (L-12B) моноцитов с фенотипом CD11b+CD14+HLA-DRhi. Наивные моноциты больных ПРГШ сокультивированы с опухолевыми клеточными линиями in vitro в присутствии цетуксимаба или hIgGl. Выявлено увеличение уровня моноцитарных MDSCs у больных, не ответивших на терапию этим препаратом, и снижение уровня гранулоцитарных MDSCs у пациентов, ответивших на нее. В случае эффективности терапии циркулирующие CD11b+CD14+HLA-DRhi-мо-ноциты имели слабую М2-поляризацию со снижением экспрессии CD163+ и транскриптов IL-10, что является FcyR-зависимым событием. При этом связывание in vitro CD16 приводило к реверсии иммунной супрессии, вызванной MDSCs [28].
Данные литературы демонстрируют влияние эпидемиологических характеристик — пола, возраста и методов консервативной терапии — на иммунологические особенности опухолевого процесса при ПРГШ [29]. Таким образом, в представленном исследовании было решено оценить показатели периферической крови. Это наиболее простой способ анализа иммунного статуса и системной воспалительной реакции [30]. Кроме того, динамика показателей периферической крови может отражать изменения иммунологической реакции при условии отсутствия повторной биопсии в случае рецидивирующего течения заболевания.
Цель исследования — анализ влияния клинических характеристик и показателей системной воспалительной реакции (СВР) на отдаленные результаты ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба при раке слизистой оболочки органов головы и шеи.
Материалы и методы
В проспективное наблюдательное исследование, проведенное с 2020 по 2023 г. на кафедре онкологии с курсом торакальной хирургии Кубанского государственного медицинского университета, включены 52 больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получавших в любой линии терапии ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба в монорежиме. С целью оценки общих реакций организма пациентов до начала лечения и через 12—16 нед после его старта определены
абсолютные числа лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов (АЧЛ), моноцитов, эритроцитов (АЧЭ) и тромбоцитов периферической крови. Для определения СВР на основании данных общего анализа периферической крови на этих этапах рассчитаны следующие индексы:
— нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (neutrophil-lymphocyte ratio, NLR): отношение абсолютного числа нейтрофилов к АЧЛ;
— тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (platelet-lymphocyte ratio, PLR): отношение абсолютного числа тромбоцитов к АЧЛ;
— лимфоцитарно-моноцитарный индекс (lymphocyte-monocyte ratio, LMR): отношение АЧЛ к абсолютному числу моноцитов;
— индекс системного воспаления (systemic inflammation index SII): отношение произведения абсолютного числа нейтрофилов и абсолютного числа тромбоцитов к АЧЛ;
— индекс маркеров системного воспалительного (systemic inflammatory markers, SIM): отношение произведения абсолютного числа нейтрофилов и абсолютного числа моноцитов к АЧЛ. Статистический анализ выполнен с использованием программ Med Calc ver. 20.218 и IBM SPSS Statistics version 22. Количественные характеристики оценены с помощью методов описательной статистики. В зависимости от вида распределения результаты представлены как средневыборочное значение или медиана с интерквартильным размахом (25-й и 75-й проценти-ли). В случае отсутствия нормальности распределения признака применен сравнительный метод непараметрического анализа (U-критерий Манна—Уитни). С помощью анализа таблиц сопряженности оценена связь номинальных величин — зависимость исходов от факторов риска. Статистическую достоверность корреляции определяли с использованием критерия х2. Различия считали значимыми прир <0,05.
С целью определения прогностической значимости и пороговых значений (cut-off) показателей периферической крови выполнен ROC-анализ. Для оценки значимости влияния клинических параметров и показателей периферической крови на ВБП проведены однофакторный и многофакторный регрессионные анализы пропорциональных рисков ^кса (proportional hazard regression model). Для определения ВБП построены кривые Каплана—Майера. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценена с помощью логрангового теста.
Результаты
В исследование включены 36 (69,23 %) мужчин и 16 (30,77 %) женщин. Возраст больных варьировал от 33 до 73 лет; средний возраст составил 54,75 ± 9,54 года (95 % доверительный интервал (ДИ) 52,06—57,43). У большинства пациентов первичный опухолевый очаг
локализовался в области ротоглотки (48,08 % случаев) и на слизистой оболочке полости рта (28,85 % случаев) (р = 0,0001). У 7,69 % больных он располагался на слизистой оболочке гортани и гортаноглотки, у 3,85 % — на слизистой оболочке носоглотки; у 1,92 % — в структуре околоушной слюнной железы. В 1,92 % случаев первичный очаг при обследовании обнаружен не был, но метастатическое поражение лимфатических узлов шеи расценено как опухоль органов головы и шеи.
У 59,62 % пациентов при первичном обращении диагностировано заболевание IVA стадии (р = 0,0001), у 21,15 % — III стадии. Локализованные стадии заболевания (I и II) выявлены у 9,62 % больных (3,85 и 5,77 % случаев соответственно). У 5,77 % пациентов первичная опухоль признана нерезектабельной, или размер поражения регионарных лимфатических узлов был >6 см (N3) (IVB стадия). В 1,92 % случаев при первичной диагностике процесс уже был диссеминиро-ванным (М1), в 1,92 % — без выявленного первичного очага, TxN1M0.
У 50 % пациентов определен уровень экспрессии суррогатного маркера ассоциации опухоли с вирусом папилломы человека 16-го типа — белка p16INK4a. В 69,23 % случаев его экспрессия оказалась положительной (окрашивание >70 % клеток). У 94,44 % пациентов наблюдалась опухоль орофарингеальной зоны, у 1 (5,56 %) — р16-положительная опухоль с неопределенным первичным очагом. У 62,5 % больных выявлена рШ^^-отрицательная опухоль орофарингеальной зоны, у 1/4 (25 %) больных первичный опухолевый очаг располагался в области слизистой оболочки полости рта, у 12,5 % — в гортаноглотке.
Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
При назначении ХТ + ТТ/ТТ проводили 4—6 курсов полихимиотерапии или 10—16 еженедельных введений химиопрепаратов с учетом наступления непереносимой токсичности или биолучевой терапии с радиомодификацией цетуксимабом. Лечебные подходы представлены в табл. 2.
В ходе анализа динамики показателей периферической крови до начала ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба и через 12—16 нед от момента старта терапии с помощью критерия Уилкоксона установлено статистически значимое изменение АЧЭ (р = 0,047). При сравнении показателей СВР на этапе исходной оценки и через 12—16 нед от начала ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба выявлены значимое повышение LMR (р = 0,0105) и уменьшение значения SIM (р = 0,0291) (табл. 3).
Также определено влияние факторов системного воспаления на показатели выживаемости больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотерапию на фоне таргетной терапии с использованием цетуксимаба. У пациентов с ПРГШ, получающих
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 52)
Table 1. Characteristic of the patients included in the study (n = 52)
Число пациентов,
Показатель 1 абс. (%)
Parameter Number of patients,
abs. (%)
Пол:
Sex:
мужской 36 (69,23)
male
женский 16 (30,77)
female
Локализация первичного очага:
Primary lesion location:
полость рта 15 (28,85)
oral cavity
ротоглотка 25 (48,08)
oropharynx
гортань 4 (7,69)
larynx
гортаноглотка 4 (7,69)
laryngopharynx
носоглотка 2 (3,85)
nasopharynx 1 (1,92)
околоушная слюнная железа
parotid gland
метастазы в лимфатические узлы 1 (1,92)
без первичного очага
lymph node metastases without primary lesion
Стадия опухолевого процесса:
Tumor stage:
I (T1N0M0) 2 (3,85)
II (T2N0M0) 3 (5,77)
III (T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0, 11 (21,15)
T3N1M0)
IVA (T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0, 31 (59,62)
T4aN0-2M0)
IVB (TN3M0, T4b „ NM0) v любая ' 3 (5,77)
IVB (TN3M0, T4b NM0)
IVC (T , N „ M1) любая любая 1 (1,92)
IVC (T yN M1) v an^ any '
TxN1M0 1 (1,92)
Статус экспрессии белка p16ink4a:
p16ink4a protein expression status:
положительный 18 (34)
positive
отрицательный 8 (15)
negative
неизвестный 26 (51)
unknown
ХТ + ТТ/ТТ с применением цетуксимаба, статистически значимыми предикторами прогрессирования заболевания являлись исходное значение АЧЭ <3,9 х 1012/л (AUC 0,780 ± 0,084; 95 % ДИ 0,616-0,944; р = 0,0008) и АЧЭ <3,8 х 1012/л периферической крови через 1216 нед от начала терапии (AUC 0,748 ± 0,097; 95 % ДИ 0,554-0,941; р = 0,0120) (табл. 4; рис. 1).
Таблица 2. Лечебные подходы, применяемые в исследуемой когорте пациентов с эпителиальными новообразованиями органов головы и шеи (n = 52)
Table 2. Treatment approaches used in the study cohort with epithelial tumors of the head and neck organs (n = 52)
Число пациентов, абс. (%)
Показатель 1
MUM Number of patients, abs. (%)
Хирургическое лечение первичного
очага:
Surgical treatment of the primary lesion:
проводилось 14 (26,92)
performed
не проводилось 38 (73,08)
not performed
ЛТ/ХЛТ до XT + TT/TT:
RT/CRT prior to CT + TT/TT:
проводилась 34 (65,38)
performed
не проводилась 18 (34,62)
not performed
XT + TT/TT с использованием
цетуксимаба:
CT + TT/TT with cetuximab:
индукционная 10 (19,23)
induction
адъювантная 2 (3,85)
adjuvant
в 1-й линии 18 (34,62)
1st line
во 2-й линии 15 (28,85)
2nd line
в 3-й и дальнейших линиях 7 (13,45)
3rd and subsequent lines
Схема XT:
CT scheme:
цисплатин/карбоплатин + 5-фтор- 11 (21,2)
урацил
cisplatin/carboplatin + 5-fluorouracil
паклитаксел + карбоплатин 27 (51,9)
(1 раз в 21 день или еженедельно)
paclitaxel + carboplatin (1 time in 21 days
or every week) 4 (7,7)
доцетаксел + цисплатин
docetaxel + cisplatin
цетуксимаб в монорежиме 3 (5,8)
cetuximab monotherapy
другие режимы монохимиотерапии 7(13,5)
(капецитабин/метотрексат/
цисплатин)
other monochemotherapy regimens (capecita
bin/methotrexate/cisplatin)
ЛT с радиомодификацией цетуксима-
бом после XT + TT/TT
RT with radiomodificiation using cetuximab
after CT + TT/TT:
проводилась 10 (19,2)
performed
не проводилась 42 (80,8)
not performed
Окончание табл. 2 The end of table 2
Число пациентов,
Показатель абс. (%)
Parameter Numbr?%;ients'
Причина прекращения терапии:
Reason for therapy cancellation:
прогрессирование заболевания 32 (61,5)
disease progression
проведение радикальной ЛТ 4 (7,7)
radical RT
полный ответ 6 (11,5)
complete response
летальный исход 7 (13,5)
death
Эффект лечения спустя 12—14 нед
от начала терапии по критериям
оценки ответа солидных опухолей
(Response evaluation criteria in solid
tumors 1.1, RECIST 1.1):
Treatment outcome 12—14 weeks after the start
of therapy per the Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1):
полный ответ 1 (1,92)
complete response
частичный ответ 8 (15,38)
partial response
стабилизация процесса 26 (50,00)
stable disease
прогрессирование процесса 12 (23,07)
progression
не оценен 5(9,62)
not evaluated
Реиндукция терапии с использованием
цетуксимаба:
Re-induction of cetuximab therapy:
проводилась 5(9,62)
performed
не проводилась 47 (90,38)
not performed
Схема при реиндукции ХТ + ТТ:
Re-induction of CT + TT scheme:
паклитаксел + карбоплатин 2/5 (40,00)
(еженедельно)
paclitaxel + carboplatin (weekly)
доцетаксел + цисплатин 2/5 (40,00)
(цикл 21 день)
docetaxel + cisplatin (21-day cycle)
метотрексат 1/5 (20,00)
methotrexate
Примечание. ЛТ — лучевая терапия; ХЛТ — химиолучевая терапия; ХТ— химиотерапия; ТТ — таргетная терапия. Note. RT — radiotherapy; CRT — chemoradiotherapy; CT — chemotherapy; TT — targeted therapy.
По результатам ROC-анализа значение индексов СВР (NLR, PLR, LMR, SII, SIM) до лечения и через 12—14 нед от его начала не влияли на прогрессирование заболевания (р >0,05). Тем не менее близко к статистической значимости на ВБП влиял LMR >3,27 через
12-16 нед от начала ХТ + ТТ/ТТ (AUC = 0,685; 95 % ДИ 0,486-0,885; чувствительность — 55 %, специфичность - 83 %; р = 0,0691).
Показатели периферической крови и индексы СВР на исходном этапе и через 12—16 нед от момента старта терапии не влияли на продолжительность жизни больных ПРГШ (р >0,05). Ее медиана с момента начала ХТ + ТТ/ТТ составила 28 мес (95 % ДИ 17,0—48,0), а ВБП — 8 мес (95 % ДИ 5,0—36,0). Однофакторный анализ показал, что только при АЧЭ >3,8 х 1012/л через 12—16 нед от начала терапии отмечалось снижение риска прогрессирования заболевания на 79 % (отношение рисков 0,21; 95 % ДИ 0,07—0,62; р = 0,0047; логранго-вый тест) (табл. 5; см. рис. 1).
По результатам однофакторного анализа с учетом клинических характеристик пациентов не выявлено влияния на ВБП локализации опухоли, пола, наличия/отсутствия хирургического лечения в анамнезе, лучевой терапии до ХТ + ТТ/ТТ, линии назначения ХТ + ТТ/ТТ и схемы ХТ (р >0,05). Однако значимое воздействие на ВБП оказывало достижение частичного ответа на ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетукси-маба (р = 0,0065) (табл. 6; рис. 2).
Согласно данным многофакторного анализа с оценкой пропорциональных рисков Кокса единственным независимым показателем, значимо снижающим риск прогрессирования заболевания, явилось достижение частичного ответа в первые 12—16 нед от момента старта ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба (табл. 7; рис. 3).
Разработана модель, позволяющая оценить влияние рассматриваемых факторов на ВБП с включением следующих показателей: АЧЭ до лечения (<3,9 х 109/л) и через 12—16 нед от момента начала терапии с использованием цетуксимаба (<3,8 х 109/л); ответ опухоли на терапию по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumors 1.1, RECIST 1.1). В целом построенная модель обладала статистической значимостью (р = 0,0079), а ее качество было хорошим (AUC = 0,792; 95 % ДИ 0,706—0,877).
Обсуждение
В представленном исследовании ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба привела к статистически значимому увеличению АЧЭ, что может быть косвенно связано с ингибированием сигнального пути EGFR. Установлено, что побочным эффектом активации EGFR лигандами (эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста a (TGF-a)) является повышенная выработка интерлейкина-6 (IL-6). Его секреция также увеличивается при проведении лучевой терапии и ХТ из-за реализации воспалительной реакции. Интерлейкин-6 вызывает повышенную выработку геп-сидина — ключевого белка регуляции метаболизма железа. Гепсидин приводит к перераспределению железа
Таблица 3. Показатели периферической крови и индексов системной воспалительной реакции больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи, получающих химиотерапию на фоне таргетной терапии с использованием цетуксимаба (n = 52)
Table 3. Peripheral blood and inflammatory characteristics in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemotherapy in combination with cetuximab targeted therapy (n = 52)
Показатель До лечения Через 12—16 нед от начала терапии р (критерий Уилкоксона)
Parameter Prior to treatment 12-16 weeks after therapy start
р (Wilcoxon test)
Лейкоциты, х109/л: Leukocytes, x10'/L: Me/M ± SD квартили [Q25—Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min—max 7,79 ± 2,99 6,63-8,75 2,59-13,54 6,09 [5,44-7,50] 3,5-14,0 0,2139
Нейтрофилы, х109/л Neutrophils, x109/L: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min—max 5,44 ± 2,55 4,54-6,34 1,40-11,40 3,95 [3,16-4,80] 1,70-11,10 0,2068
Лимфоциты, х109/л Lymphocytes, x109/L: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 1,30 [1,08-1,73] 0,70-3,30 1,55 ± 0,49 1,36-1,73 0,60-3,00 0,4484
Моноциты, х109/л Monocytes, x109/L: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 0,61 [0,46-0,78] 0,27-1,59 0,58 ± 0,29 0,47-0,68 0,10-1,40 0,1528
Эритроциты, х1012/л Red blood cells, x1012/L: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 3,90 [3,58-4,53] 3,10-5,80 3,91 ± 0,73 3,64-4,19 2,50-5,50 0,0407
Тромбоциты, х109/л Platelets, x109/L: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 265,85 ± 85,05 235,69-296,01 26,00-495,00 247,00 [212,00-297,00] 151,00-428,00 0,8314
Нeйтрофильно-лимфоцитарный индeкс: Neutrophil-to-lymphocyte ratio: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 3,31 [2,56-5,27] 1,56-10,36 2,63 [1,17-3,75] 1,23-15,83 0,2181
Тромбоцитарно-лимфоцитарный индeкс: Platelet-to-lymphocyte ratio: Me/M ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min-max 205,26 ± 97,86 170,56-239,96 21,67-450,00 160,41 [120,83-212,00] 108,75-713,33 0,3029
Окончание табл. 3 The end of table 3
Показатель До лечения Через 12—16 нед от начала терапии р (критерий Уилкоксона)
Parameter 1 Prior to treatment 12-16 weeks after therapy start
р (Wilcoxon test)
Лимфоцитарно-моноцитарный индекс: Lymphocyte-to-monocyte ratio: Ме/М ± SD квартили [Q25—Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25—Q75]/95 % CI min—max 2,47 ± 0,98 2,13-2,82 0,88-5,33 3,12 [2,29-3,71] 0,93-14,00 0,0105
Индекс системного воспаления (systemic inflammation index, SII): Systemic inflammation index (SII): Ме/М ± SD квартили [Q25-Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25—Q75]/95 % CI min—max 820,43 [524,53-1185,16] 132,17-5130,0 548,08 [425,50-1044,22] 280,50-6776,67 0,3748
Индекс маркеров системного воспаления (systemic inflammatory markers, SIM): Systemic inflammatory markers (SIM): Ме/М ± SD квартили [Q25—Q75]/95 % ДИ quartiles [Q25-Q75]/95 % CI min—max 2,02 [1,36-2,95] 0,47-10,90 1,27 [0,92-1,91] 0,16-10,35 0,0291
Примечание. Здесь и в табл. 5—7: жирным шрифтом выделены статистически значимые значения (р <0,05). Me — медиана; M — среднее значение; SD — стандартное отклонение; min — минимальное значение; max — максимальное значение. Note. Here and in tables 5—7: statistically significant values are shown bold (р <0.05). Me — median; M — mean; SD — standard deviation; min — minimum; max — maximum.
Таблица 4. Влияние абсолютного числа эритроцитов периферической крови на прогрессирование заболевания при химиотаргетной/таргетной терапии с использованием цетуксимаба (данные ROC-анализа), х 1012/л
Table 4. Effect of peripheral blood red blood cell count on disease progression during chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab (ROC analysis), 'x.1012/L
Показатель До лечения Через 12-14 нед от начала лечения
Parameter Prior to treatment
12-14 weeks after the start of treatment
Порог отсечения (cut-off) Cutoff value <3,9 <3,8
Площадь под кривой (AUC — area under curve) (95 % доверительный интервал) Area under the curve (AUC) (95 % confidence interval) 0,780 ± 0,084 (0,654-0,980) 0,748 ± 0,097 (0,554-0,941)
p 0,0008 0,0120
Чувствительность, % Sensitivity, % 71,43 61,11
Специфичность, % Specificity, % 83,33 83,33
в печени, делая его недоступным для синтеза гемоглобина, что приводит к функциональному дефициту данного микроэлемента [31—33]. Однако в ходе исследований выявлено как снижение частоты развития анемии при лучевой терапии, так и отсутствие влияния
на частоту ее возникновения при назначении радиомодификации с применением цетуксимаба и циспла-тина в ходе лучевой терапии [34—36]. Тем не менее при лечении рецидивирующего / метастатического ПРГШ добавление цетуксимаба к ХТ платиной
Таблица 5. Влияние показателей периферической крови на выживаемость без прогрессирования больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргетную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба
Table 5. Effect of peripheral blood characteristics on progression-free survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab
Показатель Медиана, мес (95 % доверительный интервал) Отношение рисков (95 % p (логран-говый тест)
Median, months (95 % confidence interval) p (log-rank test)
Абсолютное число эритроцитов до лечения, х 1012/л Red blood cell count prior to treatment, х 1012/L: >3,9 <3,8 10,0 (5-10) 5,0 (4-36) 0,48 (0,19-1,23) 0,6867
Абсолютное число эритроцитов через 12—16 нед от начала терапии с использованием цетуксимаба, х 1012/л: Red blood cell count 12—16 weeks after the start of cetuximab therapy, х 1012/L: >3,8 <3,8 17,0 (5,0-36,0) 5,0 (3,0-17,0) 0,21 (0,07-0,62) 0,0047
Лимфоцитарно-моноцитарный индекс: Lymphocyte-to-monocyte ratio: <3,27 >3,27 11 (4-13) 8,0 (4-36) 0,98 (0,34-2,85) 0,9758
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Время, мес / Time, months
Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргетную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба, в зависимости от абсолютного числа эритроцитов через 12—16 нед после начала лечения (порог отсечения = 3,8 х Ш2/л)
Fig. 1. Progression-free survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab depending on red blood cell count 12—16 after the start of treatment (cut-off = 3.8 х 10I2/L)
и 5-фторурацилом приводило к снижению частоты возникновения анемии [1].
Кроме того, выявленное в нашем исследовании повышение LMR и снижение SIM (р <0,05) через 12— 16 нед после начала лечения могут быть связаны как с иммуномодулирующим действием цетуксимаба, так и с эффективностью терапии — уменьшением уровня
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Время, мес / Time, months
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргетную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба, в зависимости от ответа опухоли на лечение PD — прогрессирование заболевания; SD — стабилизация заболевания; CR — полный ответ; PR — частичный ответ Fig. 2. Progression-free survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab depending on tumor response to treatment. PD — progressive disease; SD — stable disease; CR — complete response; PR — partial response
СВР. При этом АЧЭ <3,9 х 1012/л как один из маркеров анемии ухудшает показатели ВБП, что, вероятно, обусловлено неблагоприятным влиянием тканевой гипоксии на опухолевый процесс [37]. Однако, если через 12—16 нед сохраняются низкие значения АЧЭ (<3,8 х 1012/л) или значения данного показателя уменьшаются,
то риск прогрессирования заболевания в ходе ХТ + ТТ/ ТТ увеличивается. Согласно многофакторному анализу достижение частичного ответа опухоли через 12—16 нед на фоне данной терапии было единственным фактором, снижающим риск прогрессирования.
Заключение
С учетом крайне разнородной когорты больных ПРГШ для прогнозирования эффективности ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба можно применять исходные показатели периферической крови
Таблица 6. Влияние клинических характеристик на выживаемость без прогрессирования больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргетную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба
Table 6. Effect of clinical characteristics on progression-free survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab
Медиана, мес (95 %
тель
edian, months (95 % confidence interval)
Пол: Sex: мужской male
женский female
Локализация первичного очага: Primary lesion location:
Хирургическое лечение первичного очага: Surgical treatment of the primary tumor: проводилось performed не проводилось not performed
Лучевая/химиолучевая терапия до лечения: Radio/chemoratiotherapy prior to treatment: проводилась performed не проводилась not performed
Линия терапии с использованием цетуксимаба: Cetuximab therapy line: индукционная induction адъювантная adjuvant
1-я линия 1st line
2-я линия 2nd line
3-я и дальнейшие линии 3rd and subsequent lines
8 (5-36)
9 (3-17)
полость рта 6 (4- 10)
oral cavity
ротоглотка 12 (4- 17)
oropharynx
гортань 2 (2- 10)
larynx
гортаноглотка 11 (9- 11)
laryngopharynx
носоглотка 3 (3- 36)
nasopharynx
околоушная слюнная железа 17 (17 -17)
parotid gland
метастазы в лимфатические узлы без первичного очага 1 (1- 1)
lymph node metastases without primary lesion
9 (3-17) 7 (5-36)
9 (6-12) 5 (2-36)
13 (1,6-13) 7 (2-36)
10 (5-13)
не достигнута not achieved
4 (3-11)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
0,96 (0,45-2,07) 0,9175
0,82 (0,38-1,83) 0,6412
0,73 (0,31-1,67) 0,4502
0,5612
Окончание табл. 6 The end of table 6
Показатель
Медиана, мес (95 % доверительный интервал)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
Hazard ratio (95 % confidence interval)
Схема лечения:
Treatment scheme:
цетуксимаб в монорежиме 11 (2-36)
cetuximab monotherapy
цисплатин + 5-фторурацил 13 (3-17)
cisplatin + 5-fluorouracil
карбоплатин + 5-фторурацил 4 (4-13)
carboplatin + 5-fluorouracil
паклитаксел + карбоплатин (цикл 21 день) 12 (1-12)
paclitaxel + carboplatin (21-day cycle) 0,6949
паклитаксел + карбоплатин (еженедельно) 8 (5-10)
paclitaxel + carboplatin (weekly)
доцетаксел + цисплатин (цикл 21 день) не достигнута
docetaxel + cisplatin (21-day cycle) not achieved
метотрексат 8 (8-8)
methotrexate
капецитабин 3 (3-3)
capecitabin
цисплатин 2 (2-10)
cisplatin
Эффект терапии через 3 мес:
Therapy outcome after 3 months:
полный ответ не достигнута
complete response not achieved
частичный ответ partial response 17 (9-17) 4,94 (1,58-7,02) 0,0065
стабилизация процесса 7 (5-36)
stable disease
прогрессирование заболевания 3 (1-12)
disease progression
Таблица 7. Риск прогрессирования заболевания у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргетную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба, по результатам многофакторного регрессионного анализа Кокса
Table 7. Risk of disease progression in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab per Cox multivariate regression analysis
Показатель Отношение рисков 95 % доверительный интервал p (регрессионный
95 % confidence interval
Абсолютное число эритроцитов до лечения, х 1012/л: Red blood cell count before treatment, х 1012/L: >3,9 >3,8 0,42 0,38 0,06-2,79 0,13-1,11 0,3671 0,0062
Ответ опухоли по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumor, RECIST 1.1), PD + SD против PR Tumor response per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, (RECIST 1.1) PD + SD vi PR 0,29 0,10-0,79 0,0156
Примечание. PD — прогрессирование заболевания; SD — стабилизация заболевания; PR — частичный ответ. Note. PD — progressive disease; SD — stable disease; PR — partial response.
Время, мес / Time, months
Рис. 3. Модель относительного риска прогрессирования заболевания у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих химиотаргет-ную/таргетную терапию с использованием цетуксимаба, в зависимости от ответа опухоли на лечение по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumor, RECIST 1.1). PD — прогрессирование заболевания; SD — стабилизация заболевания; PR — частичный ответ
Fig. 3. Relative risk of progression model in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving chemo-targeted/targeted therapy with cetuximab depending on tumor response per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). PD — progressive disease; SD — stable disease; PR — partial response
и индексы СВР. Кроме того, обнаружены корреляции этих параметров периферической крови через 12— 16 нед от начала лечения с его эффективностью. Увеличение АЧЭ как маркера анемии описано в качестве опосредованного механизма блокирования сигнального пути EGFR цетуксимабом путем снижения концентрации маркера системного воспаления ^-6, а также, соответственно, и фактора анемии хронического заболевания гепсидина.
На основании выявленных корреляций разработана модель, позволяющая прогнозировать ВБП в ходе
терапии ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба: исходное АЧЭ <3,9 х 109/л, АЧЭ <3,8 х 109/л через 1216 нед лечения и отсутствие частичного ответа на терапию по критериям RECIST 1.1. Данная модель продемонстрировала хорошее качество (AUC = 0,792; 95 % ДИ 0,706-0,877; р = 0,0079). Очевидно, что для достижения максимального результата при назначении ХТ + ТТ / ТТ с использованием цетуксимаба необходима не только персонализация терапии, но и увеличение уровня эритроцитов путем коррекции анемии у больных ПРГШ.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Vermorken J.B., Trigo J., Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 2007;25(16):2171-7. DOI: 10.1200/jco.2006.06.7447
2. Langer C.J. Targeted therapy in head and neck cancer: state of the art 2007 and review of clinical applications. Cancer 2008;112(12):2635-45. DOI: 10.1002/cncr.23521
3. Guigay J., Auperin A., Fayette J. et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as frst-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme):
a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(4):463—75. DOI: 10.2139/ssrn.3700967
4. Mirabile A., Miceli R., Calderone R.G. et al. Prognostic factors
in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2019;41(6):1895-902. DOI: 10.1002/hed.25636
5. Schlessinger J. Receptor tyrosine kinases: legacy of the first two decades. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(3):a008912. DOI: 10.1101/cshperspect.a008912
6. Yarden Y., Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer 2012;12(8):553—63. DOI: 10.1038/nrc3309
7. Zhang X., Gureasko J., Shen K. et al. An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor. Cell 2006;125(6):1137-49. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.013
8. Lemmon M.A., Schlessinger J., Ferguson K.M. The EGFR family: not so prototypical receptor tyrosine kinases. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(4):a020768. DOI: 10.1101/cshperspect.a020768
9. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117-34.
DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011 10. Trivedi S., Concha-Benavente F., Srivastava R.M. et al. Immune biomarkers of anti-EGFR monoclonal antibody therapy. Ann Oncol;41(5):678-84. DOI: 10.1093/annonc/mdu156
11. Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D. et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab. Cancer Cell 2005;7(4):301-11. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.003
12. Bhat R., Watzl C.J.P. Serial killing of tumor cells by human natural killer cells — enhancement by therapeutic antibodies. PLoS One 2007;2(3):e326. DOI: 10.1371/journal.pone.0000326
13. Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab-activated natural killer and dendritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19(7):1858—72.
DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-2426
14. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat Rev Immunol 2012;12(4):253—68. DOI: 10.1038/nri3175
15. Ostrand R.S. Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity. Cancer Immunol 2010;59(10):1593—600. DOI: 10.1007/s00262-010-0855-8
16. Ochando J.C., Chen S.H. Myeloid-derived suppressor cells
in transplantation and cancer. Immunol Res 2012;54(1—3):275—85. DOI: 10.1007/s12026-012-8335-1
17. Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D. et al. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated
with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13. Cancer Immunol 2011;60(10):1419—30. DOI: 10.1007/s00262-011-1028-0
18. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010;141(1):39—51.
DOI: 10.1016/j.cell.2010.03.014
19. Mantovani A., Sica A. Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr Opin Immunol 2010;22(2):231—7. DOI: 10.1016/j.coi.2010.01.009
20. Liu C.Y., Wang Y.M., Wang C.L. et al. Population alterations of L-arginase- and inducible nitric oxide synthase-expressed CD11b+/CD14(-)/CD15+/CD33+ myeloid-derived suppressor cells and CD8 + T lymphocytes in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(1):35—45. DOI: 10.1007/s00432-009-0634-0
21. Kusmartsev S., Nefedova Y., Yoder D., Gabrilovich D.I. Antigen-specific inhibition of CD8+ T cell response by immature myeloid cells in cancer is mediated by reactive oxygen species.
J Immunol 2004;172(2):989—99. DOI: 10.4049/jimmunol.172.2.989
22. Cheng P., Corzo C.A., Luetteke N. et al. Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein. J Exp Med 2008;205(10):2235—49. DOI: 10.1084/jem.20080132
23. Brandau S., Trellakis S., Bruderek K. et al. Myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of cancer patients contain a subset of immature neutrophils with impaired migratory properties. J Leukoc Biol 2011;89(2):311—7.
DOI: 10.1189/jlb.0310162
24. GaJlina G., Dolcetti L., Serafini P. et al. Tumors induce a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+ T cells. J Clin Invest 2006;116(10):2777—90.
DOI: 10.1172/jci28828
25. Bronte V., Zanovello P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 2005;5(8):641—54. DOI: 10.1038/nri1668
26. Vasquez-Dunddel D., Pan F., Zeng Q. et al. STAT3 regulates arginase-I in myeloid-derived suppressor cells from cancer patients. J Clin Invest 2013;123(4):1580-9. DOI: 10.1172/jci60083
27. Guilliams M., Bruhns P., Saeys Y. et al. The function of Fcy receptors in dendritic cells and macrophages. Nat Rev Immunol 2014;14:94-108. DOI: 10.1038/nri3582
28. Jing L., Srivastava R.V., Ettyreddy A. et al. Cetuximab ameliorates suppressive phenotypes of myeloid antigen presenting cells in head and neck cancer patients. J Immunother Cancer 2015;3:54. DOI: 10.1186/s40425-015-0097-6
29. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Цыган Н.А. и др. Адаптивный иммунный ответ в патогенезе и лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: влияние факторов иммуносупрессии
и гендерных особенностей. Опухоли головы и шеи
2022;12(3):114-26. (In Russ.).
DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126
Stukan A.I., Murashko R.A., Tsygan N.A. et al. Adaptive immune
response in pathogenesis and treatment of head and neck squamous
cell carcinoma: the influence of immunosuppression factors
and gender. Opukholi golovy
i shei = Head and Neck Tumors 2022;12(3):114-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126
30. Кутукова С.И., Беляк Н.П., Раскин Г.А. и др. Cистемное воспаление и иммунологическое микроокружение в прогнозе течения солидных опухолей. Злокачественные опухоли 2019;9(1):29-37.
Kutukova S.I., Belyak N.P., Raskin G.A. et al. Systemic inflammation and immunological microenvironment in prognosis of solid tumors. Zlokachestvennye opuholi = Malignant tumours 2019;9(1):29-37. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-1-29-37
31. Zimmermann M., Zouhair A., Azria D. et al. The epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck cancer: its role
and treatment implications. Radiat Oncol 2006;1:11. DOI: 10.1186/1748-717x-1-11
32. Ray K., Ujvari B., Ramana V. et al. Cross-talk between EGFR and IL-6 drives oncogenic signaling and offers therapeutic opportunities in cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2018;41:18-27. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2018.04.002
33. Grellier N., Deray G., Yousfi A. et al. Carence martiale fonctionnelle, inflammation et fatigue après radiothérapie Functional iron deficiency, inflammation and fatigue after radiotherapy. Bull Cancer 2015;102(9):780-5.
DOI: 10. 1016/j.bulcan.2015.06.001
34. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck.
N Engl J Med 2006;354(6):567-78. DOI: 10.1056/nejmoa053422
35. Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I. et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014;32(27):2940-50.
DOI: 1200/jco.2013.53.5633
36. Maahs L., Ghanem A.I., Gutta R. Cetuximab and anemia prevention in head and neck cancer patients undergoing radiotherapy BMC Cancer 2022;22:626.
DOI: 10.1186/s12885-022-09708-9
37. Horsman M.R., Soresen B.S., Busk M. et al. Therapeutic modification of hypoxia. Clini Oncol 2021;33(11):492-509. DOI: 10.1016/j.clon.2021.08.014
Вклад авторов
A.И. Стукань: написание текста статьи, сбор данных для первичной документации, статистический анализ данных, ведение пациентов, наблюдение за пациентами;
С.И. Кутукова: написание текста статьи, статистический анализ данных;
B.А. Порханов, В.Н. Бодня: разработка концепции исследования, редактирование; Т.Ю. Семиглазова: разработка концепции исследования, научное редактирование; Н.А. Цыган: лабораторный анализ периферической крови;
Е.А. Нефедова, И.И. Асеева, В.В. Кудрина: сбор данных первичной документации, ведение пациентов, наблюдение за пациентами; Ю.А. Стефанова: обзор литературы по теме статьи, сбор данных первичной документации;
А.А. Курманалиев, М.А. Чагиев: формирование базы данных пациентов, сбор результатов лабораторных исследований. Authors' contribution
A.I. Stukan: article writing, collecting data for primary documentation, statistical analysis of data, patient management, patient monitoring;
S.I. Kutukova: article writing, statistical analysis of data;
V.A. Porkhanov, V.N. Bodnya: development of the research concept, editing;
T.Yu. Semiglazova: development of the research concept, scientific editing;
N.A. Tsygan: laboratory analysis of peripheral blood;
E.A. Nefedova, I.I. Aseeva, V.V. Kudrina: collection of primary documentation data, patient management, patient monitoring; Yu.A. Stefanova: literature review on the topic of the article, collection of primary documentation data; A.A. Kurmanaliev, M.A. Chagiev: formation of a patient database, collection of laboratory results.
ORCID авторов / ORCID of authors
A.И. Стукань / A.I. Stukan: https://orcid.org/0000-0002-0698-7710 Е.А. Нефедова / E.A. Nefedova: https://orcid.org/0000-0002-5035-4486
B.А. Порханов / V.A. Porkhanov: https://orcid.org/0000-0003-0572-1395 В.Н. Бодня / V.N. Bodnya: https://orcid.org/0000-0003-3169-9558
В.В. Кудрина / V.V. Kudrina: https://orcid.org/0000-0002-0006-3306
Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691
М.А. Чагиев / M.A. Chagiev: https://orcid.org/0009-0002-5890-3467
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» (протокол № 87 от 24.03.2020 г.).
Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committees of Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia (protocol No. 87 dated 24.03.2020).
The patients signed an informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 20.03.2024. Принята к публикации: 23.04.2024. Article submitted: 20.03.2024. Accepted for publication: 23.04.2024.
