CC BY
91
Педиатрический вестник Южного Урала № 2, 2015
гноза развития кариеса у детей пубертатного возраста // Институт стоматологии. — 2005. — Т 2, № 27. — С. 46-49.
9. Луцкая И. К. Системный подход к решению научных проблем в биологии и медицине // Медицинские новости. — 2013. — № 5 (224). — С. 25-27.
10. Ткаченко П. И., Ищейкин С. О., Билоконь О. В., Гуржий К. Е. Злокачественные новообразования челюстно-лицевой области у детей: частота, структура и проблемы ранней диагностики // Укр. стоматологический альманах. — 2011. — № 4. — С. 52-55.
11. Елизарова В. М., Петрович Ю. А. Нарушение гомеостаза кальция при множественном кариесе зубов у детей // Стоматология. — 2002. — № 1. — С. 67-71.
12. Пахомов Г. Н. Первичная профилактика в стоматологии. — М. : Медицина, 1982. — 236 с.
13. Боровский Е. В., Леонтьев В. К. Биология полости рта. — М. : МедКнига, 2001. — 304 с.
14. Ткаченко П. И., Доброскок В. О. Роль рото-
вой жидкости в адаптивных реакциях организма при остром одонтогенном остеомиелите тела нижней челюсти // Укр. стоматологический альманах. — 2013. — № 1. — C. 105-108.
15. Афанасьев В. В. Роль слюнных желез в гомеостазе организма // Рос. стоматологический журнал. — 2010. — № 5. — С. 26-27.
16. Жуковская Е. В., Спичак И. И., Сабирова А. В. Оценка клинико-экономической эффективности результатов лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по протоколу BFM ALL-90 (M) в детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ за 1995-1999 гг. // Детская онкология. — 2005. — № 2. — С. 10-16.
17. Богданова В. Ф., Спичак И. И., Жуковская Е. В. и др. Основные направления реабилитации пациентов с онкогематологическими заболеваниями после окончания программного лечения в детском онкогематологическом центре г. Челябинска // Иероглиф. — 2005. — Т 8, № 27. — С. 1022-1024.
УДК 616.155.392-006.444-06:616.833
ХИМИОИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
Д. С. Смирнов 1, И. И. Спичак 1 2, М. Г. Шарипова 2, Е. В. Жуковская 3
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
3 ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва
Ключевые слова: нейропатия, дети, химиотерапия лейкозов
HIMIOINDUTSIROVANNYE POLYNEUROPATHY IN PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
D. S. Smirnov 1, I. I. Spichak 1 2, M. G. Sharipova 2, E. V. Zhukovskaya 3
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia.
3 FSCC CHOI named after Dmitriy Rogachev, Moscow, Russia Keywords: neuropathy, children, chemotherapy leukemia
Программные блоки высокодозной химиотерапии острых лейкозов могут приводить к поражению нервной системы. Среди органов-мишеней цитоста-тиков поражение нервной системы, по данным отечественных исследований, занимает первое место и составляет 43,6 % [1]. Изменения электронейромиографических параметров у пациентов детского возраста, получающих терапию винкристином, достигают 88 % [2].
Основными видами нервно-мышечных расстройств являются миелопатии, поражение перифе-
рической нервной системы: радикулопатии, мононейропатии, полинейропатии, реже встречаются нарушение нервно-мышечной передачи и поражение мышц в виде миопатии [4].
В отечественной литературе токсическое действие химиотерапии на периферическую нервную систему определяется как токсическая лекарственная полинейропатия. В англоязычной литературе воздействие лекарственных препаратов на периферическую нервную систему называется лекарственно-индуцированной полинейропатией (drug-induced peripheral
66
Обзор литературы
neuropathy) [7], а нейротоксичность химиопрепаратов в отношении периферической нервной системы называется химиоиндуцированной полинейропатией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) — диффузное поражение нервных волокон периферических нервов при применении химиотерапевтического препарата [4, 8].
Нейротоксический эффект противоопухолевых препаратов известен, и он представляет собой серьезную проблему, влияющую на качество жизни пациентов и на возможность дальнейшего продолжения химиотерапии [3].
В отечественных монографиях, посвященных вопросам заболеваний периферической нервной системы, дается достаточно подробное определение полинейропатии, описание этиологии, патогенеза и клинических проявлений различных форм полинейропатий в зависимости от этиологии, уделяется внимание вопросам электромиографической диагностики [5, 6]. Вопросы токсического действия цитостатиков отражены скудно, акцент делается на перечисление применяемых препаратов в лечении онкологических заболеваний, особенности клинической картины токсической лекарственной полинейропатии отражены недостаточно подробно, нет описания ранних симптомов дебюта токсической полинейропатии и корреляции с электромиографическими показателями. Особенности данной нозологии у детей не рассматриваются.
Токсические полинейропатии, вызванные применением цитостатиков, являются преимущественно аксональными. Их особенностью является сохранность на ранних стадиях сухожильных рефлексов [6]. Токсическое действие цитостатиков на нервную систему требует коррекции дозировки препарата, индивидуального решения о начале очередного цикла химиотерапии.
Наиболее частым онкогематологическим заболеванием у детей является острый лимфобластный лейкоз, лечение которого предусматривает применение токсических доз винкристина. Химиоиндуцированная винкристином полинейропатия является частым токсическим проявлением данного препарата [9].
Механизмы возникновения химиоиндуцированной полинейропатии не установлены. Наиболее признанным является мнение, что клинические проявления нейротоксичности — это результат нарушения
микротубулярной архитектоники аксонов совместно с прямым повреждением дистальных отделов аксонов и ганглиев (аксонопатия). Реже отмечаются диффузная и сегментарная демиелинизация (миелинопатии) или дегенерация их тел (нейронопатии). Основное звено патогенеза аксонопатии — это повреждение тубулина, внутриклеточного белка, ответственного за обеспечение физиологичной деятельности нервной системы [3, 10]. Мишенью цитостатиков является тубулин микротрубочек опухолевых клеток. Соответственно, и в отношении периферической нервной системы они обладают наибольшим токсическим действием. Виналкалоиды индуцируют деполяризацию тубулина. Периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют гематоэнцефалического барьера, и метаболиты цитостатиков путем прямой диффузии проникают в нервные волокна и вызывают повреждение внутриклеточных белков — тубулина, кинезина, актина [12].
Нейротоксичность винкристина проявляется практически у 100 % больных. Отмечается связь нейротоксичности с кумулятивной дозой: для винкристина — 5-15 мг/м2.
У 60 % пациентов развивается сенсорная или сенсомоторная полинейропатия при накоплении кумулятивной дозы между 30-50 мг [15]. По мнению одних авторов, клинические проявления нейротоксичности носят обратимый характер. Ожидаемое время исчезновения клинических проявлений полинейропатии — от момента прекращения введения цитостатика до 6 месяцев с момента окончания лечения [3]. Есть работы, которые показывают сохранность парезов и изменений электронейромиографии у пациентов на протяжении 10 лет после прекращения введения винкристина [4, 11]. Отдельные авторы указывают на зависимость восстановления утраченных функций от степени аксональных нарушений, выявляемых при стимуляционной ЭМГ: при незначительных аксональных нарушениях можно рассчитывать на полное восстановление функции мышц, при наличии выраженного снижения амплитуды М-ответа, вероятнее всего, останется определенный моторный дефект. При резком снижении амплитуды М-ответа до 0,1-0,5 мВ или отсутствии ответа степень восстановления функции мышц, иннервируемых данным нервом, будет незначительной даже при отсутствии текущего процесса [5].
67
Педиатрический вестник Южного Урала № 2, 2015
Таблица 1
Основные клинические проявления полинейропатии
Признаки Позитивные симптомы Негативные симптомы
Моторные проявления Фасцикуляции, тремор, крампи, нейромиотония Парезы разной степени выраженности, паралич, мышечная гипотония, атрофии мышц
Сенсорные проявления Парестезии, гиперестезия, гиперпатия, аллодиния, дизестезия, боль, носящая нейропатический характер Гипестезия, анестезия, сенситивная атаксия
Сенсо-моторные проявления Синдром беспокойных ног Снижение сухожильных и периостальных рефлексов / арефлексия
Вегетативные проявления Гиперактивный мочевой пузырь, тахикардия, акрогипергидроз, синдром «раздраженного кишечника», артериальная гипертензия или лабильность АД Ортостатическая гипотензия, гипогидроз/ангидроз, замедление моторики ЖКТ, гипорефлекторный мочевой пузырь, импотенция, истончение кожи, образование трофических язв
В результате токсического действия цитостати-ков на периферическую нервную систему выделяют несколько разновидностей возможных клинических проявлений.
Химиоиндуцированные полинейропатии в большинстве являются аксонопатиями. Так как при поражении аксона страдает главным образом транспортная функция осевого цилиндра, осуществляемая аксоплазматическим током, несущим в направлении от мотонейрона к мышце и обратно ряд биологических субстанций, необходимых для нормального функционирования нервных и мышечных клеток, в процесс вовлекаются в первую очередь нервы, содержащие наиболее длинные аксоны. Поэтому нарушение двигательных и сенсорных функций дебютирует с нижних конечностей [13, 14].
Для аксональных полинейропатий характерно более медленное развитие, дистальный тип распределения мышечной слабости в нижних конечностях и более позднее вовлечение проксимальных участков, сохранность на ранних стадиях сухожильных рефлексов, частое расстройство болевой и температурной чувствительности, расстройство вегетативных функций, быстрое появление амиотрофий. В большинстве случаев наблюдается сенсо-моторный дефицит. Восстановление часто бывает неполным и медленным путем регенерации аксонов или разрастания концевых ветвей сохранившихся аксонов, которые берут на себя функцию утраченных [6].
Литература
1. Михеев А. В. Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90(М) у детей с острым лимфобластным лейкозом : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Владивосток, 2004. — 26 с.
2. Делягин В. М., Сердюк О. А., Корепанова Е. А., Мякишева Т. А. Состояние нервно-мышечного аппарата у детей на фоне химиотерапии по данным элек-
трофункциональных методов исследования // Практ. медицина. — 2014. — № 3 (79). — С. 85-89.
3. Семенова А. И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) // Практ. онкология. — 2009. — № 10 (3). — С. 168-176.
4. Политова Е. А., Заваденко Н. Н., Румянцев А. Г. Нервно-мышечные расстройства при терапии острых лейкозов и лимфом (обзор литературы) // Онкогематология. — 2013. — № 4. — С. 24-31.
5. Касаткина Л. Ф., Гильванова О. В. Электромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Игольчатая электромиография. — М. : Медика, 2010. — 416 с.
6. Левин О. С. Полинейропатии : клин. руководство. — М. : Медицинское информационное агентство, 2005. — 496 с.
7. Argov Z., Mastaglia F. L. Drug-induced peripheral neuropathies // British Medical J. — 1979. — Vol. 1. —
Р. 663-666.
8. Ramchandren S., Leonard М., Mody R. J. et al. Peripheral neuropathy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia // J. of the Peripheral Nervous System. — 2009. — Vol. 14. — Р. 184-189.
9. Ocean A. J., Vhadat L. T. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: pathogenesis and emerging therapies // Support Care Cancer. — 2004. — Vol. 12. — Р. 619-625.
10. Холодова Н. Б., Сотникова В. М., Добрволь-ская Н. Ю., Пократова Ю. А. Особенности клинических проявлений и лечения полинейропатии, развившейся после химиотерапии // Журнал неврологии и психиатрии. — 2013. — № 5. — С. 20-24.
11. Ness K. K., Hudson M. M., Pui C. еt al. Sign
sand symptoms of peripheral neuropathy in adults urvivors of child hood acute lymphoblastic leukemia (ALL): Associations with physical performance
68
Обзор литературы
and chemotherapy doses // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28. — Р 15.
12. Королева Е. С., Алифирова В. М., Гольдберг В. Е. и др. Клиническое, нейрофизиологическое и иммунологическое обследование онкологических пациентов с поражением периферических нервов // Бюл. сибирской медицины. — 2013. — Т. 12, № 5. — С. 39-45.
13. Евтушенко С. К., Шаймурзин М. Р., Евтушенко О. С. Нейромышечные заболевания у детей: проблемы ранней диагностики и социальной реаби-
литации // Междунар. неврологический журнал. —
2013. — Т. 59, № 5. — С. 13-31.
14. Гехт Б. М., Касаткина Л. Ф., Самойлов М. И., Санадзе А. Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. — Таганрог : ТРГУ, 1997. — 370 с.
15. Argyriou A. A., Kyritsis A. P., Makatsoris T.,
Kalofonos H. P. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update
of the literature // Cancer Management and Research. —
2014. — Vol. 6. — Р. 135-147.
69
