CC BY
7
вопросы общей и частной хирургии / problems of general and speqal surgery
OCC® Composite authors, 2020
UDC 616.36-006.6-004J-089.843 : 615.28
DOI: 10.24884/0042-4625-2020-179-6-18-23
transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma on liver cirrhosis in patients awaiting liver transplantation
Alexei S. Polekhin*, Pavel G. Tarazov, Inkhat I. Tileubergenov, Igor O. Rutkin, Dmitry A. Granov
Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov, Saint Petersburg, Russia
Received 18.05.20; accepted 30.12.20
OBJECTIVE. To evaluate the role of TACE as a method of neoadjuvant antitumor therapy of HCC before LT. METHODS AND MATERIALS. From January 1998 to April 2020, we performed 245 OLTs in 229 patients, among them in 25 (10.2 %) for HCC associated with LC. We analyzed treatment results of 16 patients who received 49 TACE sessions as neoadjuvant therapy. 10 (62.5 %) patients fell under Milan criteria, 6 (37.5 %) - beyond them. According to the Child - Pugh score of LC, two (12.5 %) patients matched A stage, 12 (75 %) - B stage, two (12.5 %) -C stage. According to the BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging system, 10 patients matched A1-A4 stage and 6 - B stage. Totally, we performed 49 TACE sessions, both classical with lipiodol and hemostatic sponge, and with drug-eluting beads from 1 to 7 (on average 3) times. In all cases Doxorubicin was used. RESULTS. Technical success was 100 %. There were no complications. We performed RFA in three patients as an adjunct, in two patients - laparoscopic RFA-assisted atypical liver resection and in one patient - sequential resection and RFA. According to the m-Recist criteria, a complete response was observed in 6 (37.5 %), partial - in 7 (43.75 %), and stabilization - in 3 (18.75 %) patients. It was possible to achieve a tumor response to the treatment in 4 patients and return them to the Milan criteria. LT was performed in all 16 patients, among them - 14 (87.5 %) within the Milan criteria. The waiting periods for LT from the beginning of TACE were from 2 to 30 (on average 12.5) months. According to the histological studies, in 13 (81 %) patients, total and subtotal necrosis of HCC was revealed in excised organs. CONCLUSION. The results of the performed study indicate that neoadjuvant TACE delays the growth of HCC masses and prolongs (up to 30 months) a safe waiting period for the donor liver.
Keywords: hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, transcatheter arterial chemoembolization, neoadjuvant therapy, liver transplantation
For citation: Polekhin A. S., Tarazov P. G., Tileubergenov I. I., Rutkin I. O., Granov D. A. Transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma on liver cirrhosis in patients awaiting liver transplantation. Grekov's Bulletin of Surgery. 2020;179(6):18-23. (In Russ.). DOI: 10.24884/0042-4625-2020-179-6-18-23.
* Corresponding author: Alexei S. Polekhin, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies, 70, Leningradskaia str., Pesochny settlement, Saint Petersburg, 197758, Russia. E-mail: polehin_aleksey@mail.ru.
Introduction. Hepatocellular carcinoma (HCC) in the structure of world disease and death rates is still in the sixth and second places with a tendency to increase [1-3]. In the Russian Federation, 40 % increase in the disease incidence has been noted over 10 years (from 2007 to 2017); HCC takes the nineteenth place among all newly diagnosed oncological diseases, and mortality from it is in the ninth place [4]. HCC is the most common virus - associated tumor: more than 3/4 cases are diagnosed on the background of chronic viral hepatitis [5]. This significantly complicates the treatment, since both cancer and liver cirrhosis (LC) are competing life-threatening diseases. Early disease detection is complicated by the fact that on the
background of nodular transformation of liver tissue, it is extremely difficult to identify a malignant tumor.
Possibilities of surgical removal of HCC are greatly limited on the background of LC: according to the world data, resectability does not exceed 10 % [6-8]. Damage of the density indices of the parenchyma and, as a consequence, hemodynamics inside the liver lead to low effectiveness of radiation therapy. None ofthe systemic chemotherapy regimens has been proven effective as well. Being the main methods in the treatment of most oncological diseases, radiation and chemotherapy inevitably lead to increased manifestations of liver failure on the background of LC. Inhibitors of protein kinase complexes remain the only drugs that have proven their
Description of the study group
Age CVH (+/-) Child -Pugh BCLC MC before TACE (+/-) TACE number MC after TACE (+/-) Waiting periods, months
1. K., 28 - A B - 4 - 7
2. B., 58 + B B - 2 + 15
3. R., 45 + B A + 1 + 2
4. Z., 54 + B A + 3 + 6
5. E., 49 + C B - 3 + 6
6. K., 52 + C A + 7 + 26
7. K., 53 + B B - 4 + 10
8. K., 43 + B A + 1 + 12
9. K., 53 + B A + 2 + 7
10. S., 61 + B A + 2 - 5
11. T., 45 + A A + 2 + 16
12. U., 48 - B B - 2 + 12
13. Kh., 55 + B B - 6 + 23
14. P., 52 + B A + 6 + 15
15. S., 47 + B A + 2 + 12
16. Sh., 64 - B A + 2 + 30
Notes: CVH - chronic viral hepatitis; Child - Pugh - score of LC [15]; BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer classification [10]; TACE - transcatheter arterial chemoembolization; MC - Milan criteria [16].
relative effectiveness and are included in clinical guidelines [10, 11]. The above facts encouraged to develop minimally invasive treatment of HCC using interventional radiology methods, the main of which is trans-catheter arterial chemoembolization (TACE). According to our data, TACE is a safe and effective palliative treatment technique in these patients [9].
Liver transplantation (LT) is the only curative treatment method that makes it possible to solve the problem of both diseases. However, taking into account the strict criteria, at the time of the initial detection of HCC, it is feasible in no more than 10-15 % of patients. It should be kept in mind that long-term results of LT are inversely proportional to the volume of tumor tissue. The average waiting time for a donor liver with a proven diagnosis varies from 9 to 15 months, and a two-time increase of the volume of HCC occurs within 2-4 months. Within a year, from 20 to 50 % of patients drop out of the waiting list due to the progression of the oncological disease [12-14]. Keeping the patient within the transplantation criteria is an important task.
The objective of this study - to evaluate the role of TACE as a method of neoadjuvant antitumor therapy of HCC before LT.
Methods and materials. From January 1998 to April 2020, we performed 245 OLTs in 229 patients, among them in 25 (10.2 %) for HCC associated with LC. 9 patients were diagnosed with HCC retrospectively during a detailed histologic study of the excised organs; all of them met the Milan criteria: no more than three foci, the maximum diameter of the detected nodes did not exceed 2 cm [16]. TACE was not performed in these patients.
The study group consisted of16 patients who received 49 TACE sessions in various modifications as neoadjuvant therapy (table). For 10 (62.5 %) patients who fell under Milan criteria, the indication for TACE was to prevent tumor progression in order to save
them on the waiting list (fig. 1). For 6 (37.5 %) patients, the TACE purpose was to reduce the biological activity of the tumor and/or decrease its volume in order to achieve the Milan criteria (fig. 2). In 13 patients, cirrhosis was formed on the background of chronic viral hepatitis (B, C and D), in two patients - due to autoimmune hepatitis; one patient had primary biliary cirrhosis. According to the Child-Pugh score of LC [15], two (12.5 %) patients matched A stage, 12 (75 %) - B stage, two (12.5 %) - C stage. At the beginning of neoadjuvant treatment according to the BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging system, 10 patients matched A1-A4 stage and 6 patients - B stage [10].
TACE was performed according to the standard method described in detail in the previous works [9]. Taking into consideration significant manifestations of liver failure, we performed the maximum possible selective catheterization of the arteries supplying the foci, using 2.4-2.9 F microcatheters, when necessary (Progreat, «Terumo»; Neuro Renegate, «Boston»). As an emboliz-ing agent, we used a doxorubicin chemo-oil suspension (10-50 mg) in super-liquid lipiodol, a finely fragmented hemostatic collagen sponge and drug-eluting beads (Hepasphere, «Biosphere Medical»; DC-Beads, Life Pearl - «Terumo»).
We evaluated the treatment results in 3-5 weeks by means of multispiral computed tomography (MSCT), magnetic resonance imaging (MRI) using m-Recist criteria [17] and the dynamics of the alpha-fetoprotein level (AFP). We performed TACE from 1 to 7 times (on average 3), repeated when the blood supply to the nodes was restored (contrast uptake according to MSCT or MRI) and/or in case of an increase in AFP concentration, in 1-8 (on average 3.7) months.
After TACE, upon reaching a partial response and reducing the size of a single tumor, we performed radio frequency ablation in three patients as an adjunct (RFA, observations 7, 8, 9), in two patients - laparoscopic (LS) RFA-assisted atypical liver resection (observations 14, 16), and in one patient with bilobar lesion -sequential resection and RFA (observation 2).
Results. Technical success was 100 %. There were no complications. According to the m-Recist criteria, a complete response was observed in 6 (37.5 %),
F. ШЙ7
t
yes^ens as?""
ЙШ I таи®-FW,:
40 мм
V
Fig. 1. Neoadjuvant TACE of a patient with HCC within Milan criteria: superselective oil chemoembolization (observation 15): a — catheterization and angiography of the right hepatic artery: two hypervascular foci in the right lobe of the liver are visible (arrows); b — super-selective catheterization and oil chemoembolization of the largest focus in S5; c, d — computed tomography 4 months after two TACEs: a focus in S5 is totally filled with chemoembolizate, does not accumulate the contrast agent, a section below the previous one — the tumor node in S6 up to 12 mm, without dynamics. Partial response (m-Recist); e, f — macroscopically retrieved specimen: total necrosis of the embolized focus with a central lysis
zone, a vital HCC node in SVI
b
a
partial - in 7 (43.75 %), and stabilization - in 3 (18.75 %) patients. By the time of LT, 14 patients matched BCLC A1-A4 stage, two patients - stage B. It was possible to achieve an objective tumor response to the treatment in 4 patients (observations 2, 5, 12, 13) and return them to the Milan criteria. Orthotopic
LT was performed in all 16 patients, among them - 14 (87.5 %) within the Milan criteria. The waiting periods for LT from the beginning of TACE were from 2 to 30 (on average 12.5) months.
Currently, 9 patients are alive in the period from 4 to 156 (on average 60.2) months. Among them, tu-
f
Fig. 2. Neoadjuvant TACE of a patient with HCC beyond Milan criteria: superselective oil chemoembolization; complete response (m-Recist); downstaging to MC (observation 5): a - computed tomography before TACE: HCC focus in the right lobe of the liver 62*50 mm; b — angiogram: super-selective TACE of the source feeding the HCC focus; c, d — arteriohepaticography and plain radiography: occlusion of tumor vessels after TACE, the HCC focus is totally filled with chemoembolizate; e — computed tomography 5 months after three TACEs: a tumor node is totally filled with chemoembolizate, without blood supply (complete response by m-Recist); f — macroscopically retrieved specimen: total necrosis
of the HCC node
mor progression occurred in two patients after 5 and 19 months (observations 4, 14). They both receive therapy with protein kinase inhibitors, in one of them, thoracoscopic resections of the right and left lungs and percutaneous RFA of the focus in the lung were successively performed (observation 4). The 1-3-5-year
actuarial survival rates were 93-50-32 %, two patients lived for more than 10 years (observations 9, 12).
7 patients died in the period from 9 to 54 months: 5 - due to the HCC progression (transplant recurrence, metastatic lung lesions, dissemination), two - from concomitant disease: acute cerebrovascular accident,
cholangiogenic sepsis (observations 6, 7). The average life expectancy ofthe deceased was (28.0±3.0) months.
Discussion. LT is the only radical treatment for both HCC and LC; however, one cannot call it routine. When making a decision on the necessity for LT, specialists are always faced with the question of the risk of progression of HCC, especially taking into account immunosuppressive therapy. Indeed, there are enough patients without the concomitant oncological disease in the waiting list and, as a result, potentially with much better long-term results. This problem is the more acute, the higher the shortage of donor organs. The first selection criteria of patients with HCC on LC were defined in 1996, they were called Milan criteria [16]. According to them, LT is indicated when there is one pathological node no more than 5 cm, or no more than three foci up to 3 cm each. 4-year survival rates were 85 % [16].
These criteria are relevant to this day. However, due to the strict indications, and taking into account complications of early diagnosis of HCC, today, more than 20 transplantation criteria have been defined, expanded with respect to Milan [18]. In addition to the volume of tumor tissue, lately more and more attention has been paid to biologic markers that reflect the aggressiveness of the disease course. This is due to the fact that, being a virus-associated disease, HCC is more common in endemic countries, where the necessity for LT is higher. The purpose of the expanding of indications is to increase the number of patients who will be able to undergo radical surgery. In different countries, for ethical and geopolitical reasons, donor organ transplantation programs and the status of the waiting list differ. In this regard, there are many conflicting publications on the reasonability of neoadjuvant treatment before LT [19-21].
By now, at the same time, there are more than 10 classification systems and scores in the world that serve as guidelines on the choice of patient therapeutic approaches [22]. Apart from the volume of the tumor damage and LC, some of them take into account indices of biological activity of HCC. BCLC is the most widely used classification, reflecting the expected treatment results [10]. Since the first publication (2012), the classification provisions have caused hot discussion around the world, and in 2018, a number of changes was represented, which also affected LT. By volume of the tumor tissue, the BCLC classification dublicates the Milan criteria, but according to the new definition, the main indication for LT is LC.
In our clinic, TACE is used more widely in the treatment of HCC than recommended by BCLC. This fact has a historical aspect, because the interventional radiology department exists longer than the LT program in Russia itself. Thus, all patients who do not have absolute contraindications to endovascular treatment [9] receive TACE (at least two sessions). Then, depending on the stage of the LC, the damage volume
and response to treatment (m-Recist), a joint decision is made of the possibilities of surgical treatment, including LT. Based on this, the main criterion for putting on the waiting list for LT is the response to the TACE. Further, in case of maintaining the signs of vital tumor tissue, patients continue to receive endovascular treatment, when necessary accompanied by RFA and laparoscopic liver resection. Evaluating our approach, we came to the conclusion that the closest classification system is the JSH Consensus-Based Clinical Practice Guidelines [23]. According to them, TACE is widely used in all cases, except for decompensated LC and extrahepatic extension of HCC. They reflect both combinations of methods of loco-regional treatment and down staging upon response to treatment. And the criteria for selecting patients for LT are best matched to UNOS-DS (United Network for Organ Sharing-down staging) [24].
According to our study, at the time of putting on the waiting list, 10 of 16 patients were within the Milan criteria; we managed to prevent the HCC progression in all of them and performed LT in these frames. By the time of LT, it was possible to achieve HCC down staging up to the Milan criteria in 4 patients who initially fell under the expanded criteria. LT was performed in two patients (12.5 %) with a pronounced response to treatment and beyond the Milan criteria, both had a relapse in the transplant in 2 and 7 months and then HCC dissemination. This experience caused more stringent selection of recipients in the future. Safe waiting periods for LT on average were 12.5 months (from 2 to 30 months). The longest waiting period was achieved with a combination of TACE, RFA, and LS-resection techniques. When following an approach to consider only those who responded to neoadjuvant treatment as a recipient, no one patient was dropped out of the waiting list due to HCC progression. Three patients were removed from the waiting list due to the complete response of HCC to treatment and improved liver function after antiviral therapy.
TACE was performed as much selectively as possible (into vessels supplying the tumor or segmental arteries) without affecting the «conditionally healthy» parenchyma. In this regard, we did not notice an obvious negative effect on liver function. There were no complications either. According to the histological studies of the excised organs, subtotal and total necrosis of HCC (in 81 %) was revealed in patients with a partial and complete response to the treatment.
conclusion. The results of the study indicate that the neoadjuvant TACE delays the growth of HCC masses and prolongs (up to 30 months) a safe waiting period for the donor liver.
The safe waiting period for LT from the moment of diagnosis, according to various sources, is from 3 to 6 months. Compliance with these deadlines is possible in institutions where a great number of LT is performed. In our clinic, we cannot guarantee compliance with a
safe waiting period, and in these conditions, we believe that the neoadjuvant TACE before LT is justified.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Compliance with ethical principles
The authors confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary, and the rules of treatment of animals when they are used in the study. Author Guidelines contains the detailed information.
REFERENCES
1. Kit I. O., Shaposhnikov A. V. Hepatocellular carcinoma. Surgical management classification. Annals of HPB Syrgery. 2012; 17(3):104-109. (In Russ.).
2. Siegel R., Jiemin M., Zhaohui Z., Ahmedin J. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J. Clin. 2014;64(1):9-29.
3. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
4. Kaprin A. D., Starinskij V. V., Petrova G. V. Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Moscow, RIIS FIAN, 2018:250. (In Russ.).
5. Balahnin P. V., Shachinov E. G., Shmelev A. S. The role of surgical technologies in the treatment of virus-associated tumors on the example hepatocellular carcinoma. Practical oncology. 2018;19(4):348-377. (In Russ.).
6. Patyutko Yu. I., Kotelnikov A. G., Sagaidak I. V. et al. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma on liver cirrhosis. Russian oncology journal. 2014;19(4):39-40. (In Russ.).
7. Llovet J. M., Shwartz M., Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis. 2005;25(2):181-200. (In Russ.).
8. Ribero D., Curley S. A., Imamura H. et al. Selection for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: indications for resection, evaluation of liver function, portal vein embolization and resection. Ann. Surg. Oncol. 2008;15(9):86-92.
9. Polehin A. S., Tarazov P. G., Polikarpov A. A., Granov D. A. Transcatheter arterial chemoembolization in patients with he-patocellular carcinoma on liver cirrhosis. Grekov's Bulletin of Surgery. 2019;178(6):29-35. (In Russ.).
10.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236.
11. Forner A., Reig M., Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018;391(10127):1301—1314.
12. Bazerbachi F., Aby E., Lake J. R. Selecting patients with hepatocellular carcinoma for liver transplantation: who should receive priority?. Liver Transpl. 2013;(19):1289-1291.
13. Mehta N., Dodge J. L., Goel A. et al. Identification of liver transplant candidates with hepatocellular carcinoma and a very low dropout risk: implications for the current organ allocation policy. Liver Transpl. 2013;(19):1343-1353.
14. Yao F. Y., Bass N. M., Nikolai B. et al. A follow-up analysis of the pattern and predictors of dropout from the waiting list for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: implications for the current organ allocation policy. Liver Transpl. 2003;(9):684-692.
15. Child C. G., Turcotte J. G. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension. Philadelphia, W. B. Saunders Co., 1964:50.
16. Mazzaferro V., Regalia E., Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;(334):693-699.
17. Lencioni R., Llovet J. M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin. Liver. Dis. 2010; (30):52-60.
18. Mal'ceva A. P., Sjutkin V. E., Kolyshev D. Ju. et al. Transplantation in oncology: the future of multidisciplinary approach. The Russian Journal of Transplantation. 2019;11(3):218-233. (In Russ.).
19. Tan C. H. N., Yu Y., Tan Y. R. N. et al. Bridging therapies to liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A bridge to nowhere? Ann Hepatobiliary Pancreat Surg. 2018;22(1):27-35.
20. She W. H., Cheung T. T. Bridging and downstaging therapy in patients suffering from hepatocellular carcinoma waiting on the list of liver transplantation. Transl Gastroenterol Hepatol. 2016;(1):34.
21.Hotowko W., Wroblewski T., Wojtaszek M. et al. Transarterial Chemoembolization Prior to Liver Transplantation in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Ann Transplant. 2015;(20): 764-768.
22. Rotin D. L., Moroz E. A. The problem of modern classifications of hepatocellular carcinoma. Analytical review. Malignant tumors. 2017;7(2):68-75. (In Russ.).
23. Kudo M., Matsui O., Izumi N. et al. JSH Consensus-Based Clinical Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma: 2014 Update by the Liver Cancer Study Group of Japan. Liver Cancer. 2014;(3):458-468.
24. Mehta N., Dodge J. L., Grab J. D., Yao F. Y. National Experience on Down-Staging of Hepatocellular Carcinoma Before Liver Transplant: Influence of Tumor Burden, Alpha-Fetoprotein, and Wait Time. Hepatology. 2020;71(3):943-954.
Information about authors:
Polekhin Alexei S., Radiologist, Department of Angiography, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov (Saint Petersburg, Russia), ORCID: 0000-0003-2996-3372; Tarazov Pavel G., Cand. of Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Angiography, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov (Saint Petersburg, Russia), ORCID: 0000-0001-9190-116X; Tileubergenov Inkhat I., Cand. of Sci. (Med.), Head, Department of Transplant Surgery, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov (Saint Petersburg, Russia); Rutkin Igor O., Cand. of Sci. (Med.), Surgeon, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov (Saint Petersburg, Russia); Granov Dmitry A., Dr. of Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Chief, Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A. M. Granov (Saint Petersburg, Russia), ORCID: 0000-0002-8746-8452.
вопросы общей и частной хирургии / problems of general and speqal surgery
© СС ® Коллектив авторов, 2020 ХЦК 616.24-006.6 : 616.428-089.87-072.1 DOI: 10.24884/0042-4625-2020-179-6-24-33
эффективность и безопасность видеоассисти-ровАнной медиастинальной лимфаденэктомии в лечении немелкоклеточного рака легкого
А. А. Скороход1, 2*, А. С. Петров2, 3, А. Р. Козак1, М. А. Атюков2, А. О. Нефедов1, П. К. Яблонский1, 3
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
2 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская многопрофильная больница № 2», Санкт-Петербург, Россия
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
Поступила в редакцию 25.08.2020 г.; принята к печати 30.12.2020 г. ВВЕДЕНИЕ. Ряд исследований демонстрируют преимущество билатеральной медиастинальной лимфаденэктомии в хирургии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). На разных этапах развития технологий для хирургического доступа к противоположному отделу средостения предлагались стернотомия, видеоторакоскопия и чресшейные варианты видеоассистированных вмешательств. В нашу клиническую практику внедрена видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия (ВАМЛА).
ЦЕЛЬ. Изучить эффективность и безопасность ВАМЛА в хирургии НМРЛ.
МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ. В работу включены материалы обследования и лечения 102 пациентов с НМРЛ. Больные разделены на две группы. В 1-й группе (54 пациента) выполнена ВАМЛА и резекция легкого. Во 2-й группе (48 пациентов) выполнена анатомическая резекция легкого и систематическая ипсилатеральная лимфаденэктомия (СЛД). РЕЗУЛЬТАТЫ. Среднее число удаленных станций лимфоузлов в 1-й группе составило (7,8±1,7); во 2-й - (4,5±1,2) (р<0,05). Среднее число удаленных лимфатических узлов составило (26,0±8,6) против (14,3±6,0) в двух группах соответственно (р<0,05). «Скрытое» рЫ2-Ы3-метастазирование выявлено у 20 % (7/34) в 1-й группе и у 6,5 % (2/31) пациентов 2-й группы, р<0,05. Послеоперационные осложнения отмечены в 33,4 и 29,2 % соответственно (р>0,05). Продолжительность послеоперационного койко-дня ((12,7±4,9) против (13,7±6,5)) и длительность плеврального дренирования ((5,5±4,2) против (5,8±4,4)) в обеих группах не отличались (p>0,05). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ВАМЛА является эффективным методом оценки pN-стадии НМРЛ. Расширение объема медиастинальной лимфаденэктомии за счет ВАМЛА безопасно. Выполнение ВАМЛА при левостороннем НМРЛ позволяет увеличить объем лимфаденэктомии в сравнении с СЛД, доступной при ВАТС и торакотомии, что повышает точность послеоперационного N-стадирования. Применение метода ВАМЛА в мини-инвазивной хирургии правостороннего НМРЛ может быть перспективно в случаях высокого риска «скрытого» рП3-поражения, но требует дальнейшего изучения роли контрлатеральной лимфодиссекции.
Ключевые слова: видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия, билатеральная лимфодиссекция, немелкоклеточный рак легкого, резекция легкого, хирургическое лечение
Для цитирования: Скороход А. А., Петров А. С., Козак А. Р., Атюков М. А., Нефедов А. О., Яблонский П. К. Эффективность и безопасность видеоассистированной медиастинальной лимфаденэктомии в лечении немелкоклеточного рака легкого. Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2020;179(6):24-33. DOI: 10.24884/0042-4625-2020-179-6-24-33.
* Автор для связи: Андрей Андреевич Скороход, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ, 197036, Россия, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2/4. E-mail: dr.skorokhod@mail.ru.
efficiency and safety of video-assisted mediastinal lymphadenectomy in the treatment of non-small cell lung cancer
Andrey A. Skorokhod1, 2*, Andrey S. Petrov2, 3, Andrey R. Kozak1, Mihail A. Atyukov2, Andrey O. Nefedov1, Piotr K. Yаblonskiy1, 3
1 Saint Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Saint Petersburg, Russia
2 City multidisciplinary hospital № 2, Saint Petersburg, Russia
3 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia
Received 25.08.20; accepted 30.12.20
INTRODUCTION. A number of studies demonstrate the advantage of bilateral mediastinal lymphadenectomy in surgery of non-small cell lung cancer (NSCLC). For surgical approach to the opposite mediastinum for many years there were
proposed sternotomy, video-thoracoscopy, and transcervical video-assisted interventions. In our practice, we use videoassisted mediastinal lymphadenectomy (VAMLA).
The OBJECTIVE was to learn the efficiency and safety of VAMLA in surgery of NSCLC.
METHODS AND MATERIALS. The study included the materials of examination and treatment of 102 patients with NSCLC. 102 patients were divided into 2 groups. In the 1st group (54 patients), VAMLA and lung resection were performed. In the 2nd group (48 patients): anatomical lung resection and systematic ipsilateral lymphadenectomy (SLD) were performed. RESULTS. The average number of remote lymph node stations in group 1 was (7.8±1.7); in group 2 - (4.5±1.2) (p<0.05). The average number of lymph nodes was 26±8.6 compared to (14.3±6) in both groups, respectively (p<0.05). «Occult» pN2-N3 metastasis was detected in 20 % (7/34) of patients of the group 1 and 6.5 % (2/31) of patients of the group 2 (p<0.05). The level of postoperative complications in both groups was 33.4 vs. 29.2 %, respectively (p>0.05). The duration of the postoperative day ((12.7±4.9) vs. (13.7±6.5)) and the duration of pleural drainage ((5.5±4.2) vs. (5.8±4.4)) did not differ in both groups (p>0.05).
CONCLUSION. VAMLA is an effective and safe method for evaluating the pN stage of NSCLC. Performing VAMLA in left-sided NSCLC allows removing significantly more lymph nodes and stations in comparison with SLD available in VATS and thoracotomy, which increases the accuracy of postoperative N-staging. The use of the VAMLA in minimally invasive surgery of right-sided NSCLC may be promising in cases of high risk of «occult» pN3 lesion, but requires further study of the role of contralateral lymphatic dissection.
Keywords: video-assisted mediastinal lymphadenectomy, VAMLA, bilateral lymphatic dissection, non-small cell lung cancer, lung resection, surgical treatment
For citation: Skorokhod A. A., Petrov A. S., Kozak A. R., Atyukov M. A., Nefedov A. O., Yablonskiy P. K. Efficiency and safety of video-assisted mediastinal lymphadenectomy in the treatment of non-small cell lung cancer. Grekov's Bulletin of Surgery. 2020;179(6):24-33. (In Russ.). DOI: 10.24884/0042-4625-2020-179-6-24-33.
* Corresponding author: Andrey A. Skorokhod, Saint Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, 2/4, Ligovsky str., Saint Petersburg, 197036, Russia. E-mail: dr.skorokhod@mail.ru.
Введение. Лимфаденэктомия является неотъемлемой частью хирургического лечения не-мелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [1, 2]. Несмотря на продолжающуюся дискуссию об объеме лимфодиссекции у больных раком легкого, доказано, что систематическая лимфаденэктомия (СЛД) способствует достижению радикальности резекции легкого и наиболее точному установлению р^ стадии заболевания, чем любой меньший объем лимфодиссекции [3-5]. В свою очередь, расширение объема медиастинальной лимфаденэктомии, вплоть до билатеральной, приводило к улучшению выживаемости даже при I стадии заболевания [6, 7].
Важно отметить и особенности лимфаденэк-томии у больных с левосторонним раком легкого. Хирурги знакомы с техническими сложностями выполнения адекватной СЛД при левосторонних раках [8, 9]. Так, в руководстве ESTS для адекватной лимфаденэктомии паратрахеальных станций (син. групп) слева предлагается разделение артериальной связки и ротация дуги аорты. Эти процедуры нечасто выполняются в рутинной клинической практике [10]. Но самыми «радикальными» в своем подходе были японские авторы [11], предлагавшие стернотомный доступ при левостороннем НМРЛ, что позволило им улучшить выживаемость в группе больных с ^-стадией рака легкого, в том числе за счет контрлатеральной лимфаденэктомии.
Развитие видеоэндоскопических технологий, в свою очередь, дало возможность снизить травма-тичность хирургического доступа. Это послужило поводом для ряда исследователей шире использовать видеоторакоскопический или видеоассисти-рованный трансцервикальный трансмедиастиналь-ный доступ для билатеральной лимфаденэктомии в лечении НМРЛ и позволило продемонстрировать
ее преимущества по сравнению со стандартной ип-силатеральной СЛД [12, 13].
Вариантом выполнения билатеральной лимфаденэктомии является расширенная чресшейная медиа-стинальная лимфаденэктомия (TEMLA - transcervical extended mediastinoscope lymphadenectomy), которая была разработана командой доктора M. Zielinski в г. Закопане (Польша). Однако, по свидетельству самих авторов [14], TEMLA является преимущественно «открытым» вмешательством. Другим вариантом мини-инвазивного доступа в средостение является видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия (ВАМЛА), предложенная в 2002 г. M. Hürtgen et al. [15]. Первый опыт использования обоих методов в клинике показал их преимущество для обеспечения билатеральной лимфодиссекции и более точного установления N-стадии. А применение ВАМЛА способствовало улучшению прогноза жизни пациентов [16]. Однако до сих пор оба метода используются лишь в единичных мировых центрах, что не позволяет экспертам ESTS включить их в алгоритмы лечения НМРЛ и рекомендовать к общему использованию вне клинических исследований [17]. В своей практике мы используем ВАМЛА с 2017 г. Представляло интерес изучить эффективность и безопасность ВАМЛА у больных операбельным НМРЛ путем оценки непосредственных результатов хирургического лечения.
Методы и материалы. Нерандомизированное сплошное исследование проведено на базе Центра торакальной хирургии Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России и Центра торакальной хирургии и интенсивной пульмонологии Городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга. Первично отобраны 123 функционально операбельных пациента с установленным диагнозом «НМРЛ», находившихся на стационарном лечении с января 2017 г. по январь 2020 г.
Функционально операбельные пациенты с НМРЛ (N=123)
Исключены (N=21): • N2-N3 стадия (ЭБУС/ТАБ); • НАХТ; • M1 стадия заболевания
__ >
▼
Материал исследования (N=102)
7
Группа № 1
ВАМЛА + резекция легкого с СЛД N=54
Группа № 2
Резекция легкого с СЛД N=48
Эффективность: число удаленных ЛУ и станций, увеличение N-стадии (upstaging)
Безопасность: послеоперационные осложнения, койко-день, длительность дренирования
Рис. 1. Дизайн исследования: НАХТ — неоадъювантная химиотерапия; ЛУ—лимфоузлы
Fig. 1. Study design: NACHT-neoadjuvant chemotherapy; LD-lymph nodes
Всем пациентам выполнены стандартный клинический и лабораторный объем обследования, мультиспиральная компьютерная томография груди и живота и видеобронхоскопия. Исследование функционального статуса пациентов проводили с помощью спирометрии, бодиплетизмографии, оценки диффузионной способности легких. При наличии показаний выполняли кардиореспираторное нагрузочное тестирование. Морфологическую верификацию опухоли выполняли с помощью бронхоскопической (78,4 %) или трансторакальной трепан-биопсии (8,8 %), а также срочной интраоперационной биопсии (12,8 %).
Клиническую стадию оценивали в соответствии с VIII изданием Международной анатомической классификации TNM [18] на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии груди и живота с внутривенным контрастированием, видеобронхоскопии, позитронно-эмиссионной томографии (выполнена в 34 % случаев), магнитно-резонансной томографии головного мозга, остеосцинтиграфии. Эндобронхиальная ультрасонография с тонкоигольной аспирационной биопсией (ЭБУС/ТАБ) лимфоузлов средостения выполнена в 86 % наблюдений (106/123). Применяли ультразвуковой бронхо скоп EB 1970 UK; HOYA Pentax, Tokyo, Japan; и сканер EUB 5500; Hitachi Medical Systems; Hitachi, Ltd, Japan). Для классификации медиастинальных лимфоузлов использовали номенклатуру IASLC (2009) [19].
Критерии включения больных: немелкоклеточный рак легкого, соблюдение протокола предоперационного N-стади-рования с применением ЭБУС/ТАБ лимфоузлов средостения, выполненная анатомическая резекция легкого с систематической лимфаденэктомией. Из исследования были исключены случаи N2-N3 поражения медиастинальных лимфоузлов, подтвержденные при эндосонографической пункции; больные после неоадъювантной терапии или с IV стадией заболевания. Таким образом, в работу были включены материалы обследования и лечения 102 пациентов (рис. 1).
Как показано на рис. 1, больные были разделены на две группы. В 1-ю группу включены 54 пациента, которым в одном наркозе выполнены видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия и резекция легкого. В группу сравнения включены 48 пациентов, которым выполнено стандартное хирургическое вмешательство в объеме анатомической
резекции легкого открытым или видеоторакоскопическим доступом и систематической ипсилатеральной лимфаденэк-томии. Характеристика пациентов обеих групп исследования приведена в табл. 1.
Из данных табл. 1 видно, что в обеих группах преобладали мужчины с периферическими формами рака легкого; плоскоклеточный вариант и аденокарцинома составили подавляющее большинство случаев. Обе группы пациентов были сопоставимы по размеру опухоли, клинической стадии заболевания, объему резекции и хирургическому доступу. Коморбидный фон и степень выраженности симптомов основного заболевания в соответствии со шкалой ECOG и индексом Карновского статистически не отличались. В 1-й группе преобладали случаи левосторонней локализации опухоли (p<0,05).
Технические особенности выполнения ВАМЛА соответствовали оригинальной методике M. Hürtgen et al. (2002) [15]. У всех больных 1 -й группы на этапе резекции легкого вскрывали медиастинальную плевру и проводили ревизию средостения для контроля полноценности выполненной лимфаденэктомии в паратрахеальных и бифуркационной зонах. Окончательную стадию заболевания определяли по результатам гистологического исследования всего операционного материала.
Регистрацию послеоперационных осложнений проводили в течение первых 30 суток после хирургического вмешательства в соответствии с классификацией ТММ (2011) [20].
Статистический анализ выполнен с использованием пакета программ «IBM SPSS», версия 23. Для сравнения количественных переменных двух независимых выборок, не отвечающих критериям нормального распределения, использовали U-критерий Манна - Уитни. Различия качественных переменных оценивали с помощью критерия х2. Достоверными считались различия с уровнем значимости (р) <0,05.
Результаты. Изучен объем медиастиналь-ной лимфодиссекции в каждой группе исследования. Среднее число удаленных станций лимфоузлов в 1-й группе составило (7,8±1,7); во 2-й - (4,5±1,2) (р<0,05) на каждого пациента. Среднее число лимфатических узлов, удаленных у каждого пациента, также было больше в 1-й группе: (26,0±8,6) против (14,3±6,0) (р<0,05).
Характеристика пациентов и групп исследования
Characteristic of patients and study groups
Таблица 1
Table 1
Показатель Всего Группа исследования Р*
1-я 2-я
абс. число % абс. число %
Число пациентов, п 102 54 100 48 100 >0,05
Средний возраст, лет (63±8) (63±8) (63±7)
Мужчины, п 71 37 69 34 71 >0,05
Женщины, п 31 17 31 14 29
ОФВ1, % (89±22) (91±22) >0,05
Средний размер опухоли, мм (46±26) (41±15) >0,05
Левосторонний рак, п 52 39 72 13 25 <0,05
Правосторонний рак, п 50 15 28 35 75
Центральный рак, п 40 23 43 17 35 >0,05
Периферический рак, п 62 31 57 31 65
Верхне- и среднедолевая локализация, п 56 25 46 31 64 >0,05
Нижнедолевая локализация, п 46 29 54 17 35
Гистология, п Плоскоклеточный 47 28 52 19 40 >0,05
Аденокарцинома 46 23 42 23 48
Крупноклеточный 2 1 2 1 2
Диморфный 3 1 2 2 4
Немелкоклеточный (без уточнения) 4 1 2 3 6
Клиническая стадия до операции (VIII издание ТШМ), п IA 10 5 9 5 10 >0,05
IB 13 5 9 8 17
IIA 6 4 7 2 4
IIB 23 11 20 12 25
IIIA 27 16 30 11 23
IIIB 20 12 22 8 17
IIIC 3 1 2 2 4
Объем резекции легкого, п Пневмонэктомия 12 7 13 5 10 >0,05
Билобэктомия 3 1 2 2 4
Лобэктомия 85 45 83 40 83
Сегментэктомия 2 1 2 1 2
Доступ, п Торакотомия 53 27 50 26 54 >0,05
ВАТС 49 27 50 22 46
ЕСОЭ, п 0 72 39 72 33 69 >0,05
1 27 15 28 12 25
2 3 0 - 3 6
Индекс Карновского, п 100 73 40 74 33 70>0,05 >0,05
90 25 13 24 12 25
80 4 1 2 3 6
Примечание: ОФВ1 между двумя группами
- объем форсированного выдоха исследования.
в первую секунду;
сопоставимость параметров оценена
Контрлатеральные станции лимфоузлов удаляли у всех пациентов основной группы исследования. Для левосторонней локализации опухоли группа лимфоузлов 2R удалена в 92,3 % (36/39) случаев, среднее число лимфоузлов при этом составило (2,0±1,0); группа 4R удалена в 100 %, в среднем (5,3±2,5) лимфоузла у каждого пациента. Для право-
сторонней локализации заболевания группа 2L была удалена в 26,7 % (4/15), в среднем удалялось (1,7±0,5) лимфоузла; группа 4L - в 100 %, среднее число удаленных лимфоузлов составило (3,2±2,6) у каждого пациента.
Мы проанализировали объем ипсилатераль-ной медиастинальной лимфаденэктомии в каждой
Табл и ца 2
Объем медиастинальной лимфаденэктомии в зависимости от стороны резекции легкого Number of dissected mediastinal lymph nodes depending on the side of the lung resection
Table 2
Группы ЛУ Среднее число удаленных ЛУ Р
1-я группа 2-я группа
Правая сторона N=15 N=35
2R (2,4±1,5) (1,9±1,4) p>0,05
4R (8,0±4,8) (5,5±3,5) p>0,05
7 (6,4±2) (3,4±3) р<0,05
Левая сторона N=39 N=13
2L (0,5±1,0) 0 p>0,05
4L 3,5±2,0 (0,5±1,4) р<0,05
7 (7,2±2,8) (3,2±2,0) р<0,05
Табл и ца 3
Объем медиастинальной лимфаденэктомии в зависимости от хирургического доступа
Number of dissected mediastinal lymphnodes depending on the surgical approach
Table 3
Доступ Группы ЛУ Среднее число удаленных ЛУ Р
1-я группа 2-я группа
Правая сторона Торакотомия (N=23) N=4 N=19
2R (3,8±1,7) (1,8±1,4) p>0,05
4R (7,0±1,4) (5,0±2,6) p>0,05
7 (5,5±1,7) (3,9±1,0) p>0,05
ВАТС (N=27) N=11 N=16
2R (2,0±1,2) (1,9±1,5) p>0,05
4R (8,5±5,6) (6,1±4,5) р>0,05
7 (6,7±2,2) (2,8±2,0) р<0,05
Левая сторона Торакотомия (N=30) N=23 N=7
2L (0,5±1,0) 0 p>0,05
4L (3,2±2,0) (0,9±1,9) р<0,05
7 6,3±2,2 (3,7±2,0) р>0,05
ВАТС (N=22) N=16 N=6
2L (0,4±0,9) 0 p>0,05
4L (3,9±2,3) (0,2±0,4) р<0,05
7 (8,4±3,0) (1,8±1,0) р<0,05
группе в зависимости от стороны оперативного доступа (табл. 2).
Оказалось, что применение ВАМЛА позволило увеличить объем медиастинальной лимфаденэктомии в каждой группе лимфоузлов средостения. Статистически значимое преимущество ВАМЛА отмечено по объему лимфодиссекции 7-й группы независимо от стороны операции, а также группы ^ при операции слева. Лимфатические узлы 2L встречались лишь в 25 % случаев выполнения ВАМЛА.
Дополнительно нами проанализирован объем ип-силатеральной медиастинальной лимфаденэктомии в зависимости от варианта хирургического доступа отдельно для правой и левой стороны (табл. 3).
В ходе исследования было установлено, что максимальная эффективность ВАМЛА по критерию числа
удаленных лимфоузлов в 7-й и ^ группах достигалась при ее комбинации с левосторонним видео-ассистированным доступом. Также свое преимущество метод продемонстрировал при ВАТС-доступе справа по отношению к бифуркационным лимфоузлам и открытом доступе слева в отношении лимфоузлов
Сравнивая объем СЛД в зависимости от варианта хирургического доступа, мы установили, что правосторонняя торакотомия и ВАТС-доступ сопоставимы как по числу удаленных лимфоузлов в каждой станции, так и по их сумме ((15,0±5,9) против (16,0±6,7) соответственно), а также по числу удаляемых станций ((4,7±1,4) против (4,8±1,0) соответственно) ф>0,05).
Слева объем выполняемой СЛД при торакотомии больше. Среднее число удаленных бифуркационных
Осложнения оперативных вмешательств (ТММ, 2011 г.) Complications of surgical treatment (ТММ, 2011)
Таблица 4
Table 4
Класс осложнений 1-я группа 2-я группа
абс. число % абс. число %
I 6 11,2 - -
II 7 13,0 6 12,5
IIIa 3 5,6 2 4,2
1Mb 2 3,7 4 8,3
IVa - - - -
IVb - - - -
V - - 2 4,2
Всего 18 33,4 14 29,2
Примечание: p>0,05.
Результаты окончательного N-стадирования рака легкого у оперированных больных
Results of the final pN-staging of lung cancer in operated patients
Таблица 5
Table 5
pN-стадия 1-я группа 2-я группа
абс. число % абс. число %
pN0 38 70,4 34 70,8
pN1a 2 3,7 2 4,2
pN1b - - 4 8,3
pN2a1 4 7,4 2 4,2
pN2a2 4 7,4 4 8,3
pN2b 4 7,4 2 4,2
pN3 2 3,7 - -
Всего 54 100 48 100
* рШ1а - поражение 1 станции уровня N1; рШ1Ь - поражение нескольких станций уровня N1; рЫ2а1 - поражение 1 станции уровня N2 без N1 («прыжковые» метастазы); рП2а2 - поражение уровня N1 и 1 станции уровня N2; рП2Ь -поражение нескольких станций уровня N2 [21].
лимфоузлов составило (3,7±2,0) при торакотомии против (1,8±1,0) при ВАТС (р=0,06). Соотношение суммы удаленных лимфатических узлов ((14,4±2,7) против (7,8±4,5)) и станций ((4,7±0,5) против (2,7±0,5)) демонстрирует статистически значимое преимущество торакотомного доступа по обоим показателям (р<0,05).
Применение ВАМЛА в 1-й группе исследований, в свою очередь, позволило нивелировать эту разницу для левостороннего рака легкого. Суммы удаленных лимфатических узлов и станций при торакотомии составили (25,0±6,6) и (7,5±1,6). При ВАТС-доступе -(28,0±7,0) и (8,0±1,3) соответственно (р>0,05).
Предварительно выполненная тотальная меди-астинальная лимфаденэктомия в доступных зонах позволила избежать дополнительной диссекции в средостении на этапе резекции легкого, что в нашем исследовании привело к сокращению времени резекции: (182±41) мин в 1-й группе против (210±55) мин во 2-й (р<0,05). Объем интраопераци-онной кровопотери в обеих группах статистически не отличался (р>0,05).
Суммарно послеоперационные осложнения в 1-й группе имели место у 18 пациентов (33,4 %). В структуре осложнений были отмечены гемоторакс (1), пневмоторакс (1), продленный сброс воздуха более 5 дней (7), плевральный выпот (1), пневмония (1), дисфония (9), фибрилляция предсердий (3), кровотечение из острой гастродуоденальной язвы (1). Причиной гемоторакса явилось кровотечение из сосудов грудной стенки. Летальных исходов не было. Дисфония вследствие одностороннего пареза гортани в 2 случаях стала осложнением резекции левого легкого, в остальных 7 развилась при симультанном выполнении ВАМЛА и резекции легкого в одном наркозе.
Во 2-й группе осложнения зафиксированы у 14 (29,2 %) пациентов. Среди них - гемоторакс (2), фибрилляция предсердий (1), пневмония (3), кровотечение из острой гастродуоденальной язвы (1), ателектаз доли (1), продленный сброс воздуха более 5 дней (5), сепсис (2). Во 2-й группе были 2 летальных исхода, которые произошли по причине сепсиса и полиорганной недостаточности.
