CC BY
100
Химиоэмболизация печени при гепатоцеллюлярном раке и метастазах колоректального рака
А.П. Петросян*, В.В. Кучеров, Ф.А. Трифонов, Д.О. Надинский
Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, Обнинск, Россия
Химиоэмболизация печени - это метод эндоваскулярного лечения, за короткий период времени показавший высокую эффективность при первичном раке печени и дающий хорошие результаты при метастазах колоректального рака в печень. В обзоре представлены история развития метода и результаты многих авторов, работающих в этом направлении.
Ключевые слова: химиоэмболизация, гепатоцеллюлярный рак, метастазы колоректального рака.
Hepatic Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma and Metastatic Colorectal Cancer
A.P. Petrosyan*, V.V. Kucherov, F.A. Trifonov, D.O. Nadinsky
A.F. Tsyb Federal State Budgetary Institution National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russia
Chemoembolization of the liver is a method of endovascular management, that quickly proved to be highly effective in patients with primary liver cancer and provides good results in patients with colorectal liver metastases. The review presents the history of this method's development and the results of numerous authors working in this field.
Keywords: chemoembolization, hepatocellular cancer, metastases of colorectal cancer.
Химиоэмболизация - один из методов регионарной терапии опухолей различных локализаций. Метод основан на локальной химиотерапии злокачественных новообразований путем эмболизации питающей опухоль артерии эмболизирующим материалом, содержащим противоопухолевый препарат. Химиоэмболизация печени (ХЭПА, Transcatheter arterial chemoembolization, TACE, ТАХЭ) - одна из рентгенэндоваску-лярных методик, рекомендованная во всем мире как метод лечения гепатоцеллюлярно-го рака и метастазов колоректального рака в печень (1).
Условно химиоэмболизацию печени можно разделить на масляную химиоэмболи-зацию и химиоэмболизацию при помощи лекарственно-насыщаемых микросфер. В первом случае химиопрепарат смешивают с масляным контрастным веществом
(Липиодол) и вводят в опухолевые сосуды, в результате чего химиопрепарат задерживается в ткани опухоли, а масляный раствор постепенно выводится из ткани печени. В результате маслянной химиоэмболизации наступает временная эмболизация, что позволяет повторять курсы лечения неоднократно. При химиоэмболизации лекарствен-но-насыщаемымми микросферами (ХЭПА-ЛНМ) время воздействия химиопрепарата на опухоль возрастает, однако наступает постепенное окклюзирование сосудов, что делает невозможным выполнение повторных курсов лечения (2).
Цель данного обзора: продемонстрировать возможности ХЭПА при гепатоцел-люлярном раке и метастазах в печень при колоректальном раке и ознакомить читателя с последними клиническими рекомендациями по применению ХЭПА.
Введение
Печень - непарный орган, самая большая железа в теле человека (в среднем весит 1500 г). Расположена печень непосредственно под диафрагмой, в верхней части брюшной полости справа, так что лишь сравнительно небольшая часть органа заходит у взрослого влево от средней линии. Функции печени многообразны. Она является, прежде всего, крупной пищеварительной железой, вырабатывающей желчь, которая по выводному протоку поступает в двенадцатиперстную кишку. Ей свойственна барьерная функция, она участвует во всех видах обмена, также ей приписывают гормональные функции (3).
Печень обладает двойным кровоснабжением: приблизительно 70% крови поступает из воротной вены, остальная часть - из печеночной артерии. По ветвям печеночной вены кровь отводится в нижнюю полую вену. Такой тип кровоснабжения приводит к тому, что у 1/3 всех онкологических больных независимо от локализации первичной опухоли обнаруживаются метастазы в печень. А связано это в первую очередь с тем, что основным путем проникновения метастазов в печень является система воротной вены, поэтому все злокачественные опухоли, связанные с этой системой (желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, желчный пузырь, органы малого таза), могут быть источниками метастазов в печени. Интересным фактом является то, что в отличие от здоровой паренхимы кровоснабжение опухолевых узлов в печени на 95% осуществляется из бассейна печеночной артерии (4).
Важное значение для успешного выполнения рентгенэндоваскулярных вмешательств на печень имеет вариант артериальной анатомии печени. Типичная анатомия (рис. 1), при которой общая печеночная артерия
Рис. 1. Типичный вариант отхождения ветвей чревного ствола.
ЧС - чревный ствол; ОПА - общая печеночная артерия; ГДА - гастродуоденальная артерия; СПА - собственная печеночная артерия; ППА - правая печеночная артерия; ЛПА - левая печеночная артерия; ЛЖА - левая желудочная артерия; СА - селезеночная артерия.
(ОПА) отходит от чревного ствола (ЧС), отдает гастродуоденальную артерию (ГДА) и затем, продолжаясь как собственная печеночная (СПА), делится на правую (ППА) и левую (ЛПА) печеночные артерии, по данным разных авторов, наблюдается в 29-85% случаев. В остальных - имеется тот или иной вариант артериального кровоснабжения печени (5).
В своих работах, основанных на 200 аутопсий, N. Michels в 1955 г. описал 10 основных типов артериального кровоснабжения печени (см. таблицу) (6).
Предложенная N. Michels классификация является удобной для практического применения. Однако в настоящее время описано свыше 50 более редких вариантов кровоснабжения печени. Так, в своей работе П.В. Балахнин, основываясь на данных анализа более 2000 ангиограмм, описал 65 вариантов артериальной анатомии печени,
Таблица. Классис зикация печеночных артерий по N. Michels (1955)
Тип Описание
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ОПА от ЧС, отдает ГДА и затем, продолжаясь как СПА, делится на ППА и ЛПА Замещающая ЛПА от ЛЖА; ОПА делится на ППА и ГДА Замещающая ППА от ВБА; ОПА делится на ЛПА и ГДА Замещающая ЛПА от ЛЖА; замещающая ППА от ВБА Добавочная ЛПА от ЛЖА; ППА и ЛПА от СПА Добавочная ППА от ВБА; ППА и ЛПА от СПА Добавочная ЛПА от ЛЖА; добавочная ППА от ВБА; ППА и ЛПА от СПА Замещающая ЛПА от ЛЖА; добавочная ППА от ВБА или добавочная ЛПА от ЛЖА; замещающая ППА от ВБА ОПА от ВБА; от ЧС - ЛЖА и селезеночная артерия ОПА от ЛЖА
не входящих в классификацию N. Michels, и показал, что при нетипичном отхождении печеночных артерий длительность химиоэмболизации печени (ХЭПА) увеличивалась на 25%, время рентгеноскопии на 50%, расход контрастного препарата на 10% по сравнению с ХЭПА при типичной анатомии (3).
История развития ХЭПА
История применения интервенционных методов в лечении опухолей печени начинается с 50-х годов прошлого века и характеризуется применением селективной химио-инфузии химиотерапевтических препаратов в печеночные артерии (ХИПА). Однако авторы отмечали отсутствие видимых результатов после лечения, в связи с чем работы по данному направлению были приостановлены. С развитием онкологии и появлением новых химиотерапевтических препаратов с 70-х годов ХИПА стала активно применяться (7). Первые работы по данному направлению продемонстрировали, что химиоин-фузия приводит к равномерному распределению химиопрепарата в капиллярной сети как области расположения опухоли, так и зон регионарного метастазирования. Многие исследования показали высокую эффективность ХИПА по сравнению с системной химиотерапией. Так, в 1994 г. T. Allen-Mersh и соавт. провели рандомизированное исследование, в котором сравнили ХИ ПА Флоксуридином и системную химиотерапию тем же препаратом. Авторы продемонстрировали преимущество ХИПА, медиана выживаемости при которой составила 13,5 мес в отличие от системной химиотерапии -7,5 мес (8). Однако в 2007 г. S. Mocellin и со-авт. провели анализ 10 рандомизированных исследований и сделали вывод, что ХИПА не увеличивает выживаемость, и заявили о "конце эпохи ХИПА" (9). Данная статья развернула большую дискуссию среди специалистов, развивающих данное направление, и многие авторы продолжили изучение ХИПА. Тем не менее следует отметить, что в последние годы отмечается снижение частоты выполнения ХИПА во всем мире, что в первую очередь связано с внедрением ХЭПА.
Одно из первых упоминаний о применении ХЭПА принадлежит C. Regensberg и соавт., которые в 1973 г. опубликовали результаты 250 выполненных рентгенэндоваску-лярных эмболизаций печеночных артерий у больных с метастазами печени взвесью кариолизина, гемостатической губки и тром-
бовара (10). Однако официальными авторами методики являются японские ученые во главе с R. Yamada (1979), которые вводили резаную желатиновую губку, насыщенную 10 мг Митомицина С или 20 мг Адриамицина, в питающую опухоль ветвь печеночной артерии при нерезектабельных опухолях печени (11).
С самого начала применения химиоэмболизации стало ясно, что эффективность ее превышает эффективность ХИПА. Однако авторы пытались найти вещество, которое позволяло бы доставлять химиопрепарат к опухолевым очагам и задерживаться в них. T. Konno и соавт. в 1982 г. впервые применили Липиодол для доставки хи-миопрепарата к опухоли и стали авторами новой методики - масляной химиоэмболизации (МХЭПА) (12). Липиодол представляет собой йодированный сложный эфир, получаемый из масла маковых зерен; по фармакодинамике - это масляный рентге-ноконтрастный препарат; использовался при лимфографии. Липиодол обладает двумя уникальными свойствами: абсорбирует химиопрепараты и накапливается в опухолевой ткани. Это позволяет с помощью только одного введения достигать двойного эффекта - локальной доставки химиопрепа-рата и временной эмболизации сосудов.
История развития ХЭПА не остановилась на Липиодоле. С 2000-х годов на рынке стали появляться лекарственно-насыщаемые микросферы (ЛНМ), способные абсорбировать растворенный химиопрепарат. Химио-терапевтические препараты загружаются и высвобождаются по механизму ионного обмена, что дает ряд преимуществ перед МХЭПА: непрерывное высвобождение лекарства, нет эффекта вымывания, более выра женный эффект эмболизации. Однако следует учитывать и отрицательные эффекты ХЭПА-ЛНМ и в первую очередь -постепенное окклюзирование сосудов, приводящее к невозможности выполнения повторных курсов лечения.
Химиоэмболизация печени
Для понимания динамики накопления хи-миопрепарата в опухолевой ткани, степени некроза опухоли, а также концентрации химиопрепарата в системном кровотоке следует подробнее остановиться на исследовании K. Hong и соавт., которые в 2006 г исследовали вышеуказанные параметры на кроликах. Ими было исследовано 4 группы
Рис. 2. Зависимость степени некроза опухоли от метода эндоваскулярного лечения.
животных: первой группе выполняли ХИПА, второй - ХЭПА, третьей - МХЭПА, четвертой - ХЭПА-ЛНМ. Во всех группах применялся химиопрепарат Доксорубицин в одинаковой дозировке. По результатам их исследований пик концентрации химиопрепарата был во всех группах одинаков и наблюдался в течение 20 мин. ХЭПА-ЛНМ позволила снизить концентрацию в системном кровотоке на 82% по сравнению с ХИПА и ХЭПА. ХЭПА-ЛНМ позволила снизить концентрацию в системном кровотоке при сравнении с МХЭПА, однако результаты не были статистически достоверными. При ХИПА концентрация химиопрепарата в опухоли была высокой лишь в момент введения и достигала 100 нмоль/г. При ХЭПА и МХЭПА максимальная концентрация химиопрепарата в опухоли отмечалась в течение первых 3 дней и достигала 250 и 360 нмоль/г соответственно. После ХЭПА-ЛНМ максимальная концентрация химиопрепарата в опухолевой ткани отмечалась в течение первых
3 дней (413 нмоль/г) и оставалась высокой (100 нмоль/г) до 7-14 дней. В этом исследовании было показано, что к степени некроза, равному 100%, может привести лишь ХЭПА-ЛНМ. В случае применения МХЭПА степень некроза достигает 90%, при использовании ХИПА и ХЭПА - 35% (рис. 2) (13).
Одним из наиболее крупных исследований, сравнивающих эффективность ХЭПА-ЛНМ и МХЭПА, является проспективное рандомизированное исследование PRECISION V. В исследование было включено 220 пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) BCLC B, Чайлд-Пью A-B. По результатам данной работы объективный ответ при использовании ХЭПА-ЛНМ был равен 52%, а при МХЭПА - 43%. Также авторы отметили, что при ХЭПА-ЛНМ меньше выражена гепатоток-сичность (p < 0,001) и значительно более низкий уровень доксорубицин-связанных побочных эффектов (p = 0,0001) (14).
Независимо от того, какой вид ХЭПА используется (ХЭПА-ЛНМ или МХЭПА), у 90-
Г
Стадия О
ЕС ОС 0, Чайлд-Пью А
I
Самая ранняя стадия (О)
Одиночный узел <2 см Карцинома ¡п зг(и
Й-
1 узел
1
Давление в воротной вене/билирубин -Л_
Норма
Повышен(о}
Г Нет 1
Ранняя стадия (А)
От 1 до 3 узлов <3 см ECOGO
-1
3 узла <3 см
Сопутствующие заболевания
А
Стадия А-С
ECOG 0-2. Чайлд-Пью А-В
т
Промежуточная стадия (В)
Многоузловая ECOGO
Распространенная стадия (С)
инвазия в воротную вену, N1, М1, ECOG1-2
Стадия
ECOG>2, Чайпд-Пью С
Терминальная стадия D
"Л Да I
При невозможности проведения или неэффективности ТАХЭ
Резекция Трансплантация печени (от трупа или живого донора} РЧА/ЧИЭ
Радикальное лечение (30-40% пациентов) Медиана выживаемости >60 мес. 5-летнян вьживаемость 40-70%
ТАХЭ Сорафениб Симптоматическое лечение
20% пациентов OB 20 мес (45-14) 40% пациентов OB 11 мес (6-14) 10% пациентов ОВ<3 мес
HpKHfföHhte. BCLC - Барселонская система етад^еаииз, Barcdora Clinic Liver Cancer, Ч*1Э - чкножмач икъекция этанола.
Рис. 3. Барселонская система классификации и лечения ГЦР.
100% больных наблюдается постэмболиза-ционый синдром, основными проявлениями которого являются повышение температуры тела, боли в правом подреберье/эпигаст-рии, тошнота, рвота, некоторое усугубление печеночной недостаточности. К счастью, явления постэмболизационного синдрома успешно купируются симптоматической медикаментозной терапией (НПВС, обезболивающие, противорвотные препараты, гепатопротекторы и т.д.).
Осложнения при ХЭПА наблюдаются в 4-10% случаев. Некоторые авторы не классифицируют осложнения, лишь перечисляя их, другие - выделяют сосудистые и несосудистые осложнения (15-17). Однако, по нашему мнению, наиболее точна классификация А.А. Серегина, который выделяет 4 группы осложнений: 1) осложнения, связанные с нецелевым экстрапеченочным введением эмболизационного материала (острая язва желудка, острый панкреатит, острый холецистит и т.д.); 2) осложнения, обусловленные токсическим действием хи-миопрепаратов и контрастного вещества (анемия, прогрессирование печеночной
недостаточности, почечная недостаточность); 3) осложнения, обусловленные манипуляциями на сосудах (гематома, ложная аневризма, диссекция артерии); 4) редкие осложнения (ТЭЛА, эмболия артерий головного мозга и т.д.) (18).
ХЭПА при гепатоцеллюлярном раке
ГЦР по частоте составляет около 85% всех первичных злокачественных опухолей печени. В Российской Федерации по состоянию на 2017 г. проживали более 8 тыс. больных ГЦР, из которых до 73% диагнозов было поставлено на IV стадии заболевания. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что частота ответа на стандартную терапию у этих больных не превышает 20%, а общая выживаемость составляет 6-11 мес (19-21).
ХЭПА при ГЦР печени показала высокую эффективность во многих исследованиях. Одним из самых крупных является исследование группы авторов из Японии во главе с K. Takayasu. В данное проспективное когортное исследование было включено 8510 пациентов с нерезектабельными ГЦР
Критериями исключения были внепеченоч-ные метастазы и/или любое предшествующее лечение до ХЭПА. Применялась МХЭПА. По результатам исследования медиана выживаемости составила 34 мес, а 1 -, 3-, 5- и 7-летняя выживаемость - 82, 47, 26, 16% соответственно (22).
ХЭПА была включена в Барселонскую систему стадирования ГЦР, или BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer, или Барселонская классификация ГЦР) (рис. 3) и рекомендована при промежуточной стадии заболевания (23).
Однако в 2018 г. Европейским обществом онкологов (ESMO - European Society for Medical Oncology) были выпущены клинические рекомендации, в которых ХЭПА рекомендована как стандартный метод лечения не только при BCLC B, но и BCLC 0 и A (самая ранняя и ранняя стадии ГЦР) (24).
В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации ХЭПА рекомендована при промежуточной стадии ГЦР (BCLC В) в качестве первой линии паллиативного лечения при нерезектабельном/неоперабельном процессе, а также в комбинации с другими методами локального и системного воздействия в период ожидания трансплантации печени.
ХЭПА при метастазах колоректального рака в печень
Метастазы колоректального рака в печень возникают более чем у 50% пациентов и являются основной причиной смерти этой категории больных. Доказано, что без лечения медиана выживаемости этих пациентов не превышает 6 мес. При этом хирургическое лечение возможно не более чем в 2030% случаев, при проведении системной химиотерапии медиана выживаемости составляет 2 года, а 5-летняя выживаемость -0% (19-21).
В литературе можно встретить много работ, посвященных ХЭПА при метастазах колоректального рака в печень. Одни из первых датируются 80-ми годами прошлого столетия. Так, например, M. Lorenz и соавт. в 1989 г. выполнили МХЭПА с Митомицином 40 больным. По их данным, средняя продолжительность жизни пациентов составила 12 мес, а в заключении указывалось, что МХЭПА - это относительно эффективный метод лечения (25).
В 1994 г. T. Kono (основоположник МХЭПА) выполнил масляную химиоэмболизацию с использованием Митомицина/Аклару-
бицина 74 пациентам с метастазами коло-ректального рака в печень. По его данным, 1-, 2-, 5-летняя актуариальная выживаемость составила 61, 32 и 22% соответственно. Т. Копо подчеркнул, что МХЭПА - эффективная методика при метастазах колорек-тального рака в печень, однако показатели выживаемости в 2 раза хуже, чем при лечении ГЦР (26).
В 2009 г. J. Т. Vogl и соавт. провели проспективное исследование, в котором обследовали 463 больных с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень, не реагирующими на системную химиотерапию. В зависимости от применяемого химиотерапевтического препарата больные были разделены на 3 группы: 1) МХЭПА с Митомицином, 2) МХЭПА с Митомицином и Гентамицином, 3) МХЭПА с Митомицином с Иринотеканом. Частичный ответ наблюдался в 14,7% случаев, стабилизация - в 48,2%, прогрессирование - в 37,1%. 1- и 2-летняя выживаемость составила 62 и 28% соответственно. Медиана выживаемости с момента выявления метастазов составила 38 мес, с начала химиоэмболизации - 14 мес (27).
Впечатляющие результаты были получены в работе G. Fiorentini и соавт. в 2010 г. В данном рандомизированном исследовании сравнивали ХЭПА-ЛНМ с системной химиотерапией по схеме FOLFIRI у больных с метастазами колоректального рака в печень. По данным авторов, общая выживаемость у больных, которым применялась ХЭПА-ЛНМ, составила 70%, а у пациентов с системной химиотерапией - 20%. Кроме того, время до прогрессирования при ХЭПА-ЛНМ составило 225 сут против 94 сут при системной химиотерапии; 2-летняя выживаемость 38% против 18%; медиана выживаемости 690 дней против 482 дней (28).
Работы представленных авторов и многих других исследователей, работающих в данном направлении, привели к тому, что в 2016 г. ESMO выпустило гайдлайны, в которых ХЭПА рекомендована для лечения метастазов в печень колоректального рака: для пациентов с поражением печени при неэффективности доступного химиотера-певтического лечения химиоэмболизация может рассматриваться в качестве лечения; химиоэмболизация при метастазах колоректального рака может включаться в более ранние линии терапии для усиления эффекта, однако в рамках клинических исследований (29).
Заключение
ХЭПА - это безопасный метод лечения, за короткий период времени показавший высокую эффективность при первичном раке печени и дающий хорошие результаты при метастазах колоректального рака в печень.
Применение ХЭПА позволяет улучшить показатели выживаемости у больных ГЦР, а в ряде случаев приводит к понижению ста-
дии заболевания (down staging) и переходу нерезектабельных очагов в резектабельные.
Вопрос о применении ХЭПА при метастазах колоректального рака остается открытым до сих пор и требует дальнейшего тщательного изучения. Однако положительные результаты, полученные многими авторами, уже сейчас позволяют говорить о том, что в ближайшем будущем этот метод войдет во многие стандарты лечения метастатического колоректального рака.
Chemoembolization is one of the methods of regional therapy for tumors of various localizations. The method is based on local chemotherapy of malignancies by means of embolization of the artery supplying the tumor with em-bolizing material containing antitumor agent. Hepatic chemoembolization (Transcatheter Arterial Chemoembolization - TACE) is one of the endovascular techniques recommended worldwide as a treatment option for hepatocel-lular carcinoma and colorectal liver metastases (1).
Hepatic chemoembolization can be conditionally divided into oily chemoembolization and chemoembolization with drug-eluting beads. In the first case, the chemotherapeutic agent is mixed with an oil-based contrast medium (Lipiodol) and administered into the tumor vessels. The chemotherapeutic agent remains in the tumor tissue and the oil solution is gradually removed from the liver tissue. As a result of transcatheter oily chemoembolization (TOCE), temporary embolization occurs, which allows to repeat the treatment cycles over and over again. In case of drug-eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE), exposure time to the tumor is increased, but the vessels are gradually occluded which makes it impossible to repeat the treatment cycles (2).
The objective of this review is to demonstrate the possibilities of hepatic chemoembo-lization for hepatocellular carcinoma and colo-rectal liver metastases and to familiarize the reader with the recent clinical guidelines on TACE.
Introduction
The liver is an unpaired organ, the largest gland in the human body (an average weight is 1500 g). The liver is located directly under the diaphragm in the upper part of the abdominal cavity on the right side, so that in adults only a relatively small part of the organ porrects
to the left of the midline. The liver functions are diverse. Firstly, it is a large digestive gland that produces bile which enters the duodenum through the excretory duct. It has a barrier function, it participates in all types of metabolism, and, in addition, it possess hormonal functions (3).
The liver has a double blood supply: approximately 70% of the blood comes from the portal vein, the rest amount comes from the hepatic artery. The blood drains to the inferior vena cava through the branches of the hepatic vein. This type of blood supply explains the fact that the liver metastases are detected in 1/3 of all cancer patients regardless of the primary tumor location. This is primarily related to the fact that the main way of invasion of metastases into the liver is the portal venous system, so all malignancies associated with this system (gastrointestinal tract, pancreas, gallbladder, pelvic organs) can be sources of liver metastases. An interesting fact is that unlike healthy parenchyma the tumor lesions in the liver are supplied with blood from the hepatic artery up to 95% (4).
The variant of the liver arterial anatomy has an important value for successful implementation of X-ray endovascular interventions. Conventional anatomy (Fig. 1) where the common hepatic artery (CHA) originates from the celiac trunk (CT), gives the gastroduodenal artery (GDA), continues as proper hepatic artery (PHA), and then is divided into right (RHA) and left (LHA) hepatic arteries, is observed in 29-85% of cases according to different authors. In the remaining cases, there is one or another variant of arterial blood supply to the liver (5).
In 1955 N. Michels described 10 main types of arterial blood supply to the liver, based on the results from 200 autopsies (Table 1) (6).
The classification proposed by N. Michels is convenient for practical use. However, more than 50 more rare variants of blood supply to
Figure 1. Conventional variant of the celiac trunk branches.
CT - celiac trunk; CHA - common hepatic artery; GDA -gastroduodenal artery; PHA - proper hepatic artery; RHA - right hepatic artery; LHA - left hepatic artery; LGA - left gastric artery; SA - splenic artery.
the liver are currently described. Thus, Balakh-nin P.V., based on the analysis of more than 2000 angiograms, described 65 anatomical variants of the liver arteries that are not included in the Michels' classification and showed that in case of atypical origination of the hepatic arteries, the duration of TACE was increased by 25%, the fluoroscopy time - by 50%, the contrast media consumption - by 10% compared with TACE in case of conventional anatomy (3).
History of TACE
The history of the use of interventional methods for the treatment of liver tumors begins in the 50s of the last century and is characterized by selective hepatic transarterial chemoinfu-sion (TACI) of the chemotherapeutic agents. However, the authors noted no obvious treatment results and, therefore, the investigation in this field was suspended. As the advance of oncology and emergence of new chemo-
therapeutic agents, TACI has been actively used since the 70s (7). The first trials in this field demonstrated that chemoinfusion leads to the even distribution of a chemotherapeutic agent in the capillary network both of the tumor and of regional metastases. Many researches demonstrated high efficacy of TACI compared with systemic chemotherapy. Thus, in 1994 T. Allen-Mersh et al. conducted a randomized study in which they compared TACI with floxuri-dine and floxuridine-based systemic chemotherapy. The authors demonstrated the superiority of TACI, so, the median survival was 13.5 months compared to 7.5 months for systemic chemotherapy (8). However, in 2007 S. Mocellin et al. analyzed 10 randomized studies and concluded that TACI did not increase survival and stated that "the TACI era is ended" (9). This article caused a great dispute among specialists developing this field and many authors continued to investigate TACI. However, it should be noted that in recent years the number of TACIs is decreased worldwide which is primarily caused by introduction of hepatic chemoembolization.
C. Regensberg et al. (1973) were ones of the first who reported on the hepatic chemoembo-lization. They published the results of 250 tran-scatheter arterial hepatic embolizations performed in patients with liver metastases using suspension of Caryolysine, hemostatic sponge and Thrombovar (10). However, the Japanese scientists headed by R. Yamada (1979) are the official authors of this technique. In patients with unresectable liver tumors they administrated a blenderized gelatine sponge saturated with Mitomycin C 10 mg or Adriamycin 20 mg into a branch of the hepatic artery supplying the tumor (11).
From the very beginning of the use of chem-oembolization, it became clear that it is more effective than TACI. However, the authors tried
Table. Michels' classification of the hepatic arteries (1955)
Description
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
CHA arises from CT, gives GDA, continues as CHA and divided into RHA and LHA
Replaced LHA from the LGA; CHA is divided into RHA and GDA
Replaced RHA from the SMA; CHA is divided into LHA and GDA
Replaced LHA from the LGA; replaced RHA from the SMA
Accessory LHA from the LGA; RHA and LHA from the PHA
Accessory RHA from the SMA; RHA and LHA from the PHA
Accessory LHA from the LGA; accessory RHA from the SMA; RHA and LHA from the PHA Replaced LHA from the LGA; accessory RHA from the SMA or accessory LHA from the LGA; replaced RHA from the SMA
CHA from the SMA; LGA and splenic artery from the CT CHA from the LGA
to find a substance that would allow to deliver chemotherapeutic agent to the tumor lesions and hold it within them. In 1982 T. Konno et al. firstly used Lipiodol to deliver chemotherapy to the tumor and became the authors of a new method - transarterial oily chemoembolization (12). Lipiodol is iodine combined with ethyl esters of fatty acids of poppyseed oil; by pharmacodynamics, it is an oil-based contrast agent used for lymphography. Lipiodol has two unique properties: it absorbs chemotherapeutic agents and is accumulated in the tumor tissue. Only one administration allows to achieve a double effect: local delivery of a chemotherapeutic agent and temporary vascular embolization.
The history of TACE was not stopped by Lipiodol. In 2000s, the drug-eluting beads which are able to absorb a dissolved chemotherapeutic agent entered the market. The chemothera-peutic agents are loaded and released by the ion exchange mechanism which gives a number of advantages over TOCE: continuous release of the drug, no washout phenomenon, more pronounced effect of embolization. However, it is necessary to take into account the negative effects of DEB-TACE, first of all, the gradual occlusion of the blood vessels preventing from further treatment courses to be performed.
Hepatic chemoembolization
To understand the dynamics of accumulation of chemotherapeutic agent in tumor tissue, degree of tumor necrosis, as well as concentration of chemotherapeutic agent in the systemic circulation, the study conducted by K. Hong et al. in 2006 and investigated the above parameters on rabbits should be discussed in more detail. They studied 4 groups of animals: the first group underwent TACI, the second group underwent TACE, the third group underwent TOCE, and the fourth group underwent DEB-TACE. In all groups, the chemotherapeutic agent doxorubicin was used at the same dosage. The obtained results demonstrated that the peak concentrations of the chemothera-peutic agent were similar in all groups and achieved in 20 min. DEB-TACE allowed to reduce the systemic concentration by 82% compared to TACI and TACE. DEB-TACE allowed to reduce the systemic concentration compared to TOCE, but the results were not statistically significant. After TACI the concentration of the chemotherapeutic agent in the tumor was high only at the moment of administration and reached 100 nM/g. After TACE and TOCE, the
maximal concentration of the chemotherapeu-tic agent in the tumor was observed within the first 3 days and reached 250 nM/g and 360 nM/g, respectively. After DEB-TACE the maximal concentration of the chemotherapeutic agent in tumor tissue was observed within the first 3 days (413 nM/g) and sustained high (100 nM/g) for up to 7-14 days. This study demonstrated that only DEB-TACE can result in necrosis equal to 100%. The degree of necrosis after TOCE reaches 90% and after TACI and TACE - 35% (Fig. 2) (13).
The prospective randomized study PRECISION V is one of the largest trials comparing the efficacy of DEB-TACE and TOCE. The study included 220 patients with HCC BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) B, Child-Pugh A-B. Based on results of this study, the objective response rates after DEB-TACE and TOCE were 52% and 43%, respectively. The authors also noted that DEB-TACE-related hepatotoxicity was less pronounced (p < 0.001) and doxorubicin-related side effects were significantly rarer (p = 0.0001) (Lammer J., Mala-gari K., Vogl T., et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead emboliza-tion in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PrECISION V study. Cardiovasc Intervent radiol 2010; 33(1): 41-52.) (14).
Regardless of the type of hepatic chemoembolization used (DEB-TACE or TOCE), 90-100% of patients have post-embolization syndrome, the primary manifestations of which are fever, pain in the right subcostal/epigastric area, nausea, vomiting, and some worsening of liver failure. Fortunately, the manifestations of post-embolization syndrome are successfully managed by symptomatic drug therapy (NSAIDs, pain medications, antiemetic drugs, hepato-protectors, etc.).
The complications of hepatic chemoemboli-zation are observed in 4-10% of cases. Some authors do not classify complications, only listing them; others emphasize vascular and nonvascular complications (15, 16, 17). However, in our opinion, the classification developed by A.A. Seregin is the most accurate and, according to it, there are 4 groups of complications: 1) complications associated with non-targeted extrahepatic administration of embolizing material (acute gastric ulcer, acute pancreatitis, acute cholecystitis, etc.); 2) complications caused by the toxic action of chemotherapeutic drugs and contrast agents (anaemia, progressive hepatic failure, renal failure); 3) complications caused by vascular manipulations (hema-
TACI
TACE
TOCE
DEB-TACE
Before administration
Artery
During administration
Artery
1 hour after administration
Artery
3 days after administration
Artery
7 days after administration
Artery
Degree of tumor necrosis
35%
35%
90%
100%
Figure 2. The dependence of the degree of tumor necrosis from the endovascular treatment option
toma, false aneurysm, arterial dissection); 4) rare complications (pulmonary embolism, arterial embolism of the brain, etc.) (18).
TACE for hepatocellular carcinoma
Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for approximately 85% of all primary malignant liver tumors. As of 2017, in the Russian Federation, there were more than 8,000 HCC patients, 73% of which were diagnosed at stage IV. Numerous literature data indicate that the response rate to standard therapy in these patients does not exceed 20%, and the overall survival rate is 6-11 months (19, 20, 21). Many trials demonstrated the high efficacy of the hepatic chemoembolization in hepatocellular carcinoma. The study conducted by a Japanese team headed by K. Takayasu was one of the largest ones. This prospective cohort study included 8510 patients with unresectable HCC. The exclusion criteria were extrahepatic metastases and/or any treatment preceded TACE.
Transcatheter oily chemoembolization (TOCE) was used. Based on the study results, the median survival was 34 months and 1-, 3-, 5- and 7-year survival rates were 82%, 47%, 26%, and 16%, respectively (22).
TACE was included in the Barcelona staging system for HCC (BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer or Barcelona HCC classification) and is recommended for the intermediate stage of the disease (23) (Fig. 3).
However, in 2018, the European Society for Medical Oncology (ESMO) issued the clinical guidelines where TACE is recommended as a standard treatment option not only for BCLC B, but also for BCLC 0 and A (the earliest and early stages of HCC) (24).
The clinical guidelines issued by the Ministry of Health of the Russian Federation recommend TACE to be used for the intermediate stage of HCC (BCLC B) as the first-line of palliative treatment in an unresectable/inoperable disease, as well as in combination with other
Clinical recommendations ESMO-ESDO for BCLC
Earliest stage (0) Early stage (A) Intermediate stage (S) Advanced stage Terminal stage D
Notes: BCLC- Barcelona staging system, Barcelona Clinic Liver Cancer; PE1 - percutaneous eathanol injection
Figure 3. Barcelona system for classification and treatment of HCC
local and systemic therapeutic methods while waiting for liver transplantation.
TACE for colorectal liver metastases
Colorectal liver metastases occur in more than 50% of patients and are the main cause of death in this population. It is proved that the median survival of these patients without treatment does not exceed 6 months. The surgical treatment is possible in no more than 20-30% of cases, and the median survival after systemic chemotherapy is 2 years, and 5-year survival rate is 0% (19, 20, 21).
There are many literature references concerning TACE used for colorectal liver metastases. Ones of the first reports were released in the 80s of the last century. Thus, in 1989 M. Lorenz et al. performed TOCE with Mitomycin in 40 patients. They established that the average life expectancy of patients was 12 months and concluded that TOCE was a relatively effective treatment option (25).
In 1994, T. Kono (founder of TOCE) performed transcatheter oily chemoembolization
using Mitomycin/Aclarubicin in 74 patients with colorectal liver metastases. Based on the obtained results, 1-, 2-, 5-year actuarial survival rates were 61%, 32%, and 22%, respectively. T. Kono emphasized that TOCE is an effective option for colorectal liver metastases, but the survival rate is 2 times lower than in treatment of hepatocellular cancer (26).
In 2009 J.T. Vogl et al. conducted a prospective study in which 463 patients with unresectable colorectal liver metastases non-responded to systemic chemotherapy were examined. The patients were divided into 3 arms depending on the used chemotherapeutic agent. 1) TOCE with Mitomycin, 2) TOCE with Mitomycin and Gentamicin, 3) TOCE with Mitomycin and Irinotecan. The partial response was observed in 14.7% of cases, stabilization was noted in 48.2% of cases, and progression was determined in 37.1% of cases. The 1- and 2-year survival rates were 62% and 28% respectively. The median survival from the time of metastases detection and from the chemoembolization was 38 months and 14 months, respectively (27).
The impressive results were obtained by G. Fiorentini et al. in 2010. This randomized study compared BED-TACE with systemic CT (FOLFIRI regimen) in patients with colorectal liver metastases. According to authors, overall survival rates in patients who underwent BED-TACE and systemic CT were 70% and 20%, respectively. Moreover, time to disease progression after BED-TACE was 225 days versus 94 days after systemic CT; 2-year survival rate was 38% versus 18%; the median survival was 690 days versus 482 days (28).
Works of these authors and many other researchers in this field contributed to release in 2016 by the European Society for Medical Oncology (ESMO) the guidelines in which TACE is recommended for colorectal liver metastases: chemoembolization can be considered as a treatment option in patients with liver lesion for whom available chemotherapy was ineffective; chemoembolization in metastatic colorectal
cancer may be included in earlier lines of therapy to enhance the effect, however, in the clinical trials only (29).
Conclusion
Hepatic chemoembolization is a safe treatment option which in a short period of time demonstrated high efficacy for primary liver cancer and shown good results for colorectal liver metastases.
TACE can improve survival in HCC patients and, in some cases, decreases in the stage of the disease (downstaging) and converts unre-sectable lesions to resectable ones.
The issue on TACE to be used for colorectal cancer metastases is still disputable and requires further careful investigation. However, the positive results obtained by many authors, already now suggest that in the near future this method will be introduced into many standards of care for metastatic colorectal cancer.
Список литературы [References]
1. Таразов П.Г. Артериальная инфузия и эмболизация в лечении нерезектабельных злокачественных опухолей печени. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2004, 1-2, 115-120.
Tarazov P.G. Arterial infusion and embolization for unresectable liver malignancies. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2004. 1-2, 115-120. (In Russian)
2. Таразов П.Г. Артериальная химиоэмболизация при метастазах колоректального рака в печень. Вопросы онкологии. 2000, 46 (5), 561-566.
Tarazov P.G. Arterial chemoembolization for colorectal liver metastases. Problems of oncology. 2000, 46 (5), 561-566. (In Russian)
3. Балахнин П.В., Таразов П.Г. Классификация вариантов артериальной анатомии печени для интервенционно-радиологических вмешательств: анализ данных 4315 ангиографий. Российский онкологический журнал. 2014, 4, 18-19.
Balakhnin P.V., Tarazov P.G. Classification of anatomical variants of liver arteries for interventional radiological interventions: data analysis of 4315 angiographies. Russian Journal of Oncology = Rossiiskii Onkologicheskii Zhurnal. 2014, 4, 18-19. (In Russian)
4. Руммо О.О., Коротков С.В., Щерба А.Е. и др. Анатомия печеночной артерии: клиническое значение при трансплантации печени. Анналы хирургической гепатологии. 2011, 16 (3), 72-78.
Rummo O.O., Korotkov S.V., Shcherba A.E. et al. Anatomy of the hepatic artery: clinical significance for liver transplantation. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of HPB surgery. 2011, 16 (3), 72-78. (In Russian)
5. Умбрумянц О.А. О топографии кровеносных сосудов и желчных протоков в воротах печени. Вестник хирургии. 1967, 6, 52-57.
Umbrumyants O.A. On topography of blood vessels and bile ducts at the hepatic hilum. Vestnik Khirurguii. 1967, 6, 40-57. (In Russian)
6. Michels N.A. Blood supply and anatomy of the upper abdominal organs with a descriptive atlas. Philadelphia: Lippincott Co., 1955.
7. Гранов А.М., Таразов П.Г., Гранов Д.А. и др. Современные тенденции в комбинированном хирургическом лечении первичного и метастатического рака печени. Анналы хирургической гепатологии. 2002, 7 (2), 9-17. Granov A.M., Tarazov P.G., Granov D.A. et al. Modern trends in combined surgical treatment of primary and metastatic liver cancer. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of HPB surgery. 2002, 7 (2), 9-17. (In Russian)
8. Allen-Mersh T., Earlam S., Fordy C., Abrams K., Houghton J. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery floxuridine infusion for colorectal liver metastases. The Lancet. 1994. 344 (8932), 1255-1260.
DOI: 10.1016/s0140-6736(94)90750-1.
9. Mocellin S., Pilati P., Lise M., Nitti D. Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectable liver metastases from colorectal cancer: the end of an era? J. Clin. Oncol. 2007, 25,35, 5649-5654. DOI: 10.1200/JC0.2007.12.1764.
10. Regensberg C., Richard J., Doyon D. et al. May hepatic artery embolization replace surgical desarterialization in hepatic tumors? Nouv. Presse Med. 1973, 2 (25), 1717-1718.
11. Yamada R., Nakamura K. Transcatheter arterial embolization therapy. Nihon rinsho. 1982, 40 (1), 183-190.
12. Konno T., Maeda H., Yokoyama I. et al. Use of a lipid lymphography agent, lipiodol, as a carrier of high molecular weight antitumor agent, smancs, for hepatocellular carcinoma. Gan To Kagaku ryoho. 1982, 9 (11), 2005-2015.
13. Hong K. New Intra-arterial Drug Delivery System for the Treatment of Liver Cancer: Preclinical Assessment in a Rabbit Model of Liver Cancer. Clin. Cancer Res. 2006. 12 (8), 2563-2567. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-05-2225.
14. Lammer J., Malagari K., Vogl T. et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PrECISION V study. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2010, 33 (1), 41-52. DOI: 10.1007/s00270-009-9711-7.
15. Paye F., Farges O., Dahmane M. et al. Cytolysis following chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Br. J. Surg. 1999, 86, 176-180.
16. Geschwind J.-F. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma: where does the truth lie? J. Vasc. Interv. Radiol. 2002, 13, 991-994.
17. Mao Y.M., Luo Z.Y., Li B. et al. Prospective study on the survival of HCC patients treated with transcatheter arterial lipiodol chemoembolization. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012, 13 (3), 1039-1042.
18. Серегин А.А. Рентгеноэндоваскулярная химиоэмбо-лизация печеночной артерии - современный метод регионарной химиотерапии злокачественных поражений печени (обзор). Современные технологии в медицине. 2014, 6 (2), 110-126.
Seregin A.A. Endovascular hepatic arterial chemoemboli-zation - a modern method of regional chemotherapy for liver malignancies (review). Sovremennye tekhnologuii v meditsine (Modern technologies in medicine). 2014. 6 (2), 110-126. (In Russian)
19. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году; Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2016. Status of oncology care for Russian population in 2016; Eds Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Moscow: P.A. Gerzen MNIOI - Branch of FGBU NMIC of Radiology of the Ministry of Healthcare of Russia, 2016. (In Russian)
20. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П. и др. Синтез фундаментальных и прикладных исследований - основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017, 26 (2). 26-40. DOI: 10.21870/0131 -38782017-26-2-26-40.
Kaprin A.D., Galkin V.N., Zhavoronkov L.P. et al. Synthesis of fundamental and applied researches is a basis to ensure a high quality of scientific results and their implementation
in medical practice. Radiatsia I Risk (Radiation and Risk). 2G17; 2б (2). 2б^. DOI: 10.21870/0131-3878-2017-26-2-26-4G. (In Russian)
21. Каприн A.Д., Мардынский Ю.С., Смирнов В.П. и др. К истории развития лучевой терапии (часть I). Biomedical Photonics. 2G19, 8 (1), 52-б2.
Kaprin A.D., Mardynsky Yu.S., Smirnov V.P. et al. On history of radiotherapy development (Part I). Biomedical Photonics. 2G19, 8 (1), 52-б2. (In Russian)
22. Takayasu K., Arii S., Ikai I. et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepato-cellular carcinoma in 85Ю patients. Gastroenterology. 2006, 131 (2), 4б1-4б9. DOI: Ю.^З^^го. 2006.05.021.
23. Llovet J.M., Br C., Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin. Liver Dis. 1999, 19 (3), 329-338.
24. Vogel A., Cervantes A., Chau I. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2G18, 29 (Suppl. 4), iv238-iv255. D0l:10.1093/annonc/mdy308.
25. Lorenz M., Muller H.H. Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered via hepatic arterial infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 2GGG, 18 (2), 243-254.
26. Konno, T., Kai Y., Yamashita R. et al. Targeted Chemotherapy for Unresectable Primary and Metastatic Liver Cancer Acta Oncologica. 1994, 33 (2), 133-137.
DOI: 10.3109/02841869409098396.
27. Vogl T. J., Gruber T., Balzer J. O. et al. Repeated Transarterial Chemoembolization in the Treatment of Liver Metastases of Colorectal Cancer: Prospective Study. Radiology. 2GG9, 25G (1), 281-289. DOI: 10.1148/radiol.2501080295.
28. Fiorentini G., Aliberti C., Mulazzani L., et al. Chemoembolization in colorectal liver metastases: the rebirth. Anticancer Res. 2G14, 34 (2), 575-584.
29. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol. 2G16, 27, 8, 1З8б-1422. DOI: 1G.1G93/annonc/mdw235.
Сведения об авторах [Authors info]
Петросян Артур Павлович - врач отделения РХМДЛ, научный сотрудник отделения КТ Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, Обнинск.
Кучеров Валерий Владимирович - канд. мед. наук, заведующий отделением РХМДЛ Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, Обнинск.
Трифонов Федор Александрович - врач отделения РХМДЛ Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба -филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, Обнинск. Надинский Дмитрий Олегович - врач отделения РХМДЛ Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба -филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, Обнинск.
* Адрес для переписки: Петросян Артур Павлович - МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" МЗ РФ. ул. Маршала Жукова, д. 10, г. Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249031. Тел.: +7 (953) 316-24-64. E-mail: [email protected]
Arthur P. Petrosian - physician, service of endovascular methods of diagnosis and treatment, research worker of the department of CT A.F. Tsyb Medical Research Center of Radiology - the branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk), Russian Federation.
Valery V. Kucherov - cand. of med. sci., Head, service of endovascular methods of diagnosis and treatment, A.F. Tsyb Medical Research Center of Radiology - the branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk), Russian Federation.
Fedor A. Trifonov - physician, service of endovascular methods of diagnosis and treatment, A.F. Tsyb Medical Research Center of Radiology - the branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk), Russian Federation.
Dmitry O. Nadinsky - physician, service of endovascular methods of diagnosis and treatment, A.F. Tsyb Medical Research Center of Radiology - the branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation (Obninsk), Russian Federation.
* Address for correspondence: Dr. Arthur Petrosian - A.F. Tzyb Medical research Center of Radiology. Ul. Marshala Zhukova, 10, Obninsk, the Kaluga region, Russia, 249031. Phone: +7 (953) 316-24-64. E-mail: [email protected]
Статья получена 26 марта 2019 г. Принята в печать 29 мая 2019 г.
Manuscript received on March 26, 2019. Accepted for publication on May 29, 2019.
