CC BY
15
Редкие заболевания легких
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12835
Хилоторакс как клинический дебют лимфангиолейомиоматоза у пожилой женщины (клиническое наблюдение)
А.С. Михайлова, М.А. Макарова, А.С. Белевский
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) относится к редким заболеваниям с частотой встречаемости <10 случаев на 100 тыс. населения. За последние 30 лет фундаментальные и клинические исследования по изучению этого заболевания продвинулись вперед: определены молекулярные механизмы, опосредующие развитие болезни, ее прогрессирование, в том числе причины метастазирования; разработаны диагностические критерии. Однако в клинической практике пациенты с ЛАМ нередко наблюдаются с другими диагнозами, такими как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, буллезная эмфизема, гистиоцитоз из клеток Лангерганса. В статье рассмотрен клинический случай ЛАМ у женщины 60 лет, демонстрирующий путь пациентки к постановке диагноза этого редкого кистозного заболевания.
Ключевые слова: лимфангиолейомиоматоз, сиролимус, истинный хилоторакс, эмпиема плевры, псевдохило-торакс.
Введение
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) - заболевание, относящееся к метастазирующим новообразованиям низкой степени злокачественности и характеризующееся пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток (так называемых ЛАМ-клеток) вокруг лимфатических и кровеносных сосудов, бронхов, кист в легких с преимущественным поражением легких у женщин пре-менопаузального возраста [1]. Выделяют ЛАМ с туберозным склерозом, вызванный мутацией зародышевой линии в генах TSC1 или TSC2, и ЛАМ без туберозного склероза (спорадический ЛАМ). При спорадическом ЛАМ в клетках пораженных
Анастасия Сергеевна Михайлова - ординатор кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России; науч. сотр. лаборатории интенсивной терапии и дыхательной недостаточности ФГБУ "Научно-исследовательский институт пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Контактная информация: Михайлова Анастасия Сергеевна, nikitskaya_as@mail.ru
органов нередко выявляют мутации в генах TSC [2]. Тем не менее обсуждается и роль эстрогенов, в пользу чего свидетельствует наиболее частая манифестация заболевания у женщин детородного возраста и/или женщин, принимающих эстро-генсодержащие препараты [3]. Лимфатические аномалии, наблюдаемые при ЛАМ, включают хи-лезные выпоты (хилоторакс и хилезный асцит), лимфаденопатию, лимфангиолейомиомы [4, 5]. Нередко именно рецидивирующий хилоторакс выступает клиническим дебютом ЛАМ, что связано с анатомическим расположением грудного лимфатического протока.
Клиническое наблюдение
Пациентка В., 60 лет. Считает себя больной с 2018 г., когда впервые обратилась к врачу с жалобами на одышку при физической нагрузке (подъем на 2 лестничных пролета), малопродуктивный кашель с отделением слизистой мокроты. При обращении была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК) (рис. 1).
Рентгенологическая картина была расценена как центрилобулярная эмфизема. По данным спирометрии выявлены нарушения вентиляционной функции легких по обструктивному типу средней степени выраженности: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 55% от должного, форсированная жизненная емкость
легких (ФЖЕЛ) 81% от должной и ОФВ/ФЖЕЛ 67% от должного. Проба с бронхолитиком положительная. Установлен диагноз хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА). Назначена комбинированная ингаляционная терапия: будесонид + формоте-рол 80 + 4,5 мкг/доза по 1 дозе 2 раза в сутки.
С весны 2020 г. отметила прогрессирование одышки (подъем на 1 лестничный пролет), уменьшение темпа ходьбы по ровной поверхности, что послужило поводом к проведению КТ ОГК в динамике (рис. 2), при которой по сравнению с предыдущим исследованием 2018 г. увеличения количества и размеров кист не обнаружено.
После проведенного обследования установленный диагноз не изменился, описанные жалобы сохранялись.
С сентября 2021 г. одышка стала возникать уже в покое, появились приступы удушья. Пациентка повторно обратилась к врачу. В рамках проводимого обследования выполнено ультразвуковое (УЗ) исследование органов брюшной полости (ОБП), в ходе которого выявлен левосторонний гидроторакс. Пациентка госпитализирована в терапевтическое отделение, где выполнена контрольная КТ ОГК, результаты которой представлены на рис. 3.
Вследствие выявленного левостороннего плеврального выпота по данным КТ ОГК от 2021 г. (см. рис. 3) пациентке под УЗ-контролем впервые проведена плевральная пункция, в результате которой эвакуировано 1500 мл мутной жидкости молочно-розового цвета. Данные лабораторного исследования плевральной жидкости: нейтрофилы 22% (норма 0-10%), лимфоциты 78% (норма 2-30%), проба Ривальты резко положительная, белок 9,0 г/л (норма 5,0-80,0 г/л), прозрачность мутная (в норме прозрачная), цвет молочно-розовый (в норме соломенно-желтый).
При проведении дифференциальной диагностики в первую очередь необходимо было исключить туберкулез, в связи с чем пациентка была переведена в диагностическое отделение центра борьбы с туберкулезом, за период нахождения в котором из-за рецидивирующего плеврального выпота проводились неоднократные тора-коцентезы, всего эвакуировано 3200 мл мутной плевральной жидкости. Результаты специфического обследования на туберкулез (диаскинтест (АО "Генериум", Россия), T-SPOT (Oxford Immu-notec Ltd., Великобритания), определение ДНК Mycobacterium tuberculosis методом полимераз-ной цепной реакции в плевральной жидкости и микробиологическое исследование мокроты на кислотоустойчивые микобактерии) позволили исключить данное заболевание.
Рис. 1. КТ ОГК пациентки В. от 2018 г.: на разноуровневых срезах КТ легкие неравномерной воздушности за счет множественных кист (указаны стрелками).
Рис. 2. КТ ОГК той
же пациентки от 2020 г. (в динамике): легкие неравномерной воздушности за счет множественных кист, жидкости в плевральных полостях нет.
Рис. 3. КТ ОГК той же пациентки от 2021 г. (в динамике): а - в легких на фоне неизмененной легочной паренхимы диффузно определяются множественные хаотично расположенные разновеликие воздушные кисты (одна из них указана стрелкой); б - в левой плевральной полости определяется выпот с максимальной толщиной слоя 46 мм (указан стрелкой).
Рис. 4. Рентгенограмма ОГК во фронтальной проекции той же пациентки: определяется плевральный выпот слева (уровень жидкости до четвертого межре-берья).
На следующем этапе пациентка поступила в пульмонологическое отделение городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева для уточнения диагноза. По данным выполненной рент-
(а)
(б)
Рис. 5. Плевральная жидкость, полученная при пункции у той же пациентки: а - отчетливо виден мутный характер плевральной жидкости; б - при естественном освещении плевральный выпот молочно-розового цвета.
генографии ОГК (рис. 4) в левой плевральной полости определялся уровень жидкости до четвертого межреберья.
Пациентке выполнена плевральная пункция под УЗ-контролем, в результате которой эвакуировано 1200 мл жидкости молочно-розового цвета (рис. 5).
Согласно европейскому консенсусу, для верификации диагноза ЛАМ проведение биопсии легкого с последующими гистологическим и имму-нохимическим исследованиями не обязательно при наличии характерной КТ-картины ЛАМ (четко очерченные множественные тонкостенные округлые кисты различных размеров, расположенные симметрично в обоих легких и равномерно по всем легочным полям) и хилоторакса [6]. Критериями хилоторакса являются следующие значения показателей: уровень триглицери-дов (ТГ) в плевральной жидкости >110 мг/дл или >1,24 ммоль/л, низкий уровень холестерина (ХС) (<200 мг/дл или <5,18 ммоль/л), повышенное количество лимфоцитов, наличие хиломик-ронов [7, 8].
За весь период наличия рецидивирующих гидротораксов пациентке впервые было проведено исследование плевральной жидкости на содержание ХС и ТГ, при этом уровень ХС составил 2,72 ммоль/л (норма 2,50-5,20 ммоль/л), а уровень ТГ - 16,11 ммоль/л (норма 0,00-1,70 ммоль/л). При цитологическом исследовании жидкости выявлены выраженная лим-фоцитарная инфильтрация (>50 клеток в поле зрения), многочисленные пенистые макрофаги. Определение хиломикронов в плевральной жидкости не проводилось. Таким образом, нормаль-
ное содержание ХС и повышение уровня ТГ наряду с наличием пенистых макрофагов в плевральной жидкости позволяют расценивать гидроторакс как хилезный.
В связи с наличием у пациентки характерной КТ-картины поражения легких при ЛАМ и хи-лоторакса, согласно рекомендациям экспертов Европейского респираторного общества [6], был установлен диагноз ЛАМ.
Для исключения внелегочных проявлений ЛАМ пациентке выполнена КТ ОБП с внутривенным контрастированием, по результатам которой выявлена забрюшинная лимфаденопатия (диаметр парааортальных лимфоузлов до 1,5 см и подвздошных лимфоузлов - до 1,1 см), что расценено как внелегочное проявление болезни. Проведена комплексная оценка функции внешнего дыхания, в ходе которой вентиляционных нарушений не выявлено (ОФВХ 103% от должного, ФЖЕЛ 115% от должной, ОФВ1/ФЖЕЛ 89% от должного), однако отмечено снижение диффузионной способности легких по оксиду углерода до 59,8% (расчетное значение 60,1%).
В качестве препарата для лечения заболевания был выбран сиролимус, ингибитор шТОИ (мишень рапамицина млекопитающих). В ряде исследований отмечено, что у пациентов с ЛАМ сиролимус улучшает или стабилизирует функцию легких, уменьшает хилезный выпот или останавливает его рецидивы, улучшает качество жизни [9-11]. Назначение препаратов прогестерона, включенных в рекомендации европейского консенсуса, согласно данным современных исследований, не было оправданным у пациентки (эффективность по сравнению с плацебо не доказана) [12]. Хирургическое пересечение грудного лимфатического протока для предупреждения рецидивов хилоторакса также не рекомендовано в связи с инвазивностью процедуры и высоким риском рецидива.
Обсуждение
Особенность клинического случая связана со сроком клинической манифестации ЛАМ, которая у пациентки наступила в 60 лет, что позднее среднего возраста начала болезни (30 лет). Кроме того, первым клиническим проявлением заболевания стал хилоторакс, который встречается только в 30% случаев [13].
С момента появления одышки до постановки диагноза ЛАМ прошло примерно 3 года. Растянутый срок верификации заболевания можно объяснить мисдиагностикой. Пациентке с респираторными жалобами и обструктивными изменениями по данным спирометрии был установлен диагноз ХОБЛ и БА. В то же время отсутст-
Критерии патологий дифференциально-диагностического ряда при обнаружении плеврального выпота в виде мутной жидкости молочного цвета
Критерии Эмпиема Псевдохилоторакс Хилоторакс
Лихорадка, лейкоцитоз Да Нет Нет
Клеточный состав плевральной жидкости Лейкоциты с преобладанием полиморфно-ядерных клеток Лимфоциты Лимфоциты
Макроскопическая картина Молочный цвет Молочный цвет Молочный цвет (возможны примеси крови)
Уровень ХС в плевральной жидкости В норме Повышен В норме или снижен
Уровень ТГ общего в плевральной жидкости В норме Снижен Повышен
Наличие хиломикронов в плевральной жидкости В норме Отсутствуют Присутствуют
Характер плевральной жидкости Экссудат Экссудат Экссудат или транссудат
вие анамнеза курения и характерных профессиональных вредностей ставило под сомнение наличие у пациентки ХОБЛ. Кроме того, применение бронхолитиков и ингаляционных глюко-кортикостероидов не давало результата: сохранялась одышка, которая, более того, со временем только нарастала. И лишь появление у пациентки гидроторакса рецидивирующего характера инициировало углубленное обследование брон-холегочной системы.
При наличии множественных полостей в легких по данным КТ ОГК проводить дифференциальную диагностику необходимо с заболеваниями, сопровождающимися кистозным характером поражения легких, одним из которых является ЛАМ, имеющий характерный рентгенологический паттерн - диффузные полостные образования легких в виде кист, равномерно распределенных по всем легочным полям. В дополнение к типичной рентгенологической картине ЛАМ у пациентки был выявлен рецидивирующий гидроторакс, также требующий уточнения этиологии. Макроскопические характеристики плевральной жидкости (мутная, молочно-розового цвета) определяют дифференциально-диагностический ряд: хилоторакс, псевдохилоторакс и эмпиема. Клинических (лихорадка, интоксикационный синдром, боль в грудной клетке) и лабораторных (лейкоцитоз с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение уровня С-реактивного белка в крови, гипоальбуминемия) признаков эмпиемы плевры не выявлено, что позволяет исключить эту патологию из дифференциального ряда. Для верификации псевдохилото-ракса или хилоторакса необходимо определение дополнительных биохимических показателей в плевральной жидкости, а именно ТГ и ХС. Однако исследование показателей в выпоте не проводилось исходно, несмотря на неоднократно выполняемые пациентке торакоцентезы. Основные критерии дифференциальной диагностики при
получении плеврального выпота в виде мутной жидкости молочного цвета обобщены в таблице.
Заключение
Представленное клиническое наблюдение показывает всю важность полноценного лабораторного исследования полученной при торакоценте-зе плевральной жидкости молочно-белого или беловатого цвета, в первую очередь подозрительной на хилезную природу или эмпиему. В нашем случае подтверждение хилезного характера плеврального выпота позволило установить диагноз ЛАМ без морфологического исследования легочной ткани и определить дальнейшую тактику ведения пациентки. Хилоторакс при ЛАМ носит рецидивирующий характер, требующий неоднократных эвакуаций жидкости, ранняя же терапия сиролимусом позволяет в большинстве случаев консервативным путем остановить процесс накопления жидкости в плевральной полости. Мы надеемся, что у пациентки с манифестацией ЛАМ в постменопаузальном возрасте инициированная терапия сиролимусом значимо улучшит качество жизни и замедлит дальнейшее прогрессирование болезни, а описание клинического случая будет полезно в практической деятельности врачей терапевтических и хирургических специальностей.
Список литературы
1. Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, Sauter M, Nonomura N, Brakemeier S, de Vries PJ, Whittemore VH, Chen D, Sahmoud T, Shah G, Lincy J, Lebwohl D, Budde K. Everolimus for angiomyoli-poma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2013 Mar;381(9869):817-24.
2. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. The New England Journal of Medicine 2006 Sep;355(13):1345-56.
3. Logginidou H, Ao X, Russo I, Henske EP. Frequent estrogen and progesterone receptor immunoreactivity in renal angio-
myolipomas from women with pulmonary lymphangioleio-myomatosis. Chest 2000 Jan;117(1):25-30.
4. Avila NA, Kelly JA, Chu SC, Dwyer AJ, Moss J. Lymphan-gioleiomyomatosis: abdominopelvic CT and US findings. Radiology 2000 Jul;216(1):147-53.
5. Kitaichi M, Nishimura K, Itoh H, Izumi T. Pulmonary lym-phangioleiomyomatosis: a report of 46 patients including a clinicopathologic study of prognostic factors. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1995 Feb;151(2 Pt 1):527-33.
6. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V, Costabel U, Hara-ri S, Reynaud-Gaubert M, Boehler A, Brauner M, Popper H, Bonetti F, Kingswood C; Review Panel of the ERS LAM Task Force. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. The European Respiratory Journal 2010 Jan;35(1):14-26.
7. Maldonado F, Hawkins FJ, Daniels CE, Doerr CH, Decker PA, Ryu JH. Pleural fluid characteristics of chylothorax. Mayo Clinic Proceedings 2009 Feb;84(2):129-33.
8. Макарова М.А., Баймаканова Г.Е., Красовский С.А. Дифференциальная диагностика хилоторакса в терапевтической практике. Терапевтический архив 2021;93(3):320-6.
9. Davies DM, de Vries PJ, Johnson SR, McCartney DL, Cox JA, Serra AL, Watson PC, Howe CJ, Doyle T, Pointon K, Cross JJ,
Tattersfield AE, Kingswood JC, Sampson JR. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: a phase 2 trial. Clinical Cancer Research 2011 Jun;17(12):4071-81.
10. McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP 3rd, Goldberg HJ, Young LR, Kinder BW, Downey GP, Sullivan EJ, Colby TV, McKay RT, Cohen MM, Korbee L, Taveira-DaSilva AM, Lee HS, Krischer JP, Trapnell BC; National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group. Efficacy and safety of siroli-mus in lymphangioleiomyomatosis. The New England Journal of Medicine 2011 Apr;364(17):1595-606.
11. Taveira-DaSilva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss J. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Annals of Internal Medicine 2011 Jun;154(12):797-805, W-292-3.
12. Casanova A, Ancochea J. [Lymphangioleiomyomatosis: new therapeutic approaches.] Archivos de Bronconeumologia 2011 Dec;47(12):579-80. (In Spanish)
13. Lim KG, Rosenow EC 3rd, Staats B, Couture C, Morgenthal-er TI. Chyloptysis in adults: presentation, recognition, and differential diagnosis. Chest 2004 Jan;125(1):336-40.
Chylothorax as the Clinical Debut of Lymphangioleiomyomatosis in the Elderly Woman (Clinical Case)
A.S. Mikhailova, M.A. Makarova, and A.S. Belevskiy
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease with a prevalence of <10 cases per 100 000 people. Over the past 30 years fundamental and clinical researches of this disease have moved forward. Particularly, the molecular mechanisms have been determined for the disease development, progression, and reasons of metastatic spreading. The diagnostic criteria have also been elaborated. However, in clinical practice patients with LAM are often diagnosed with other diseases, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bullous emphysema, or Langerhans cell histiocytosis. In this article a clinical case of 60-year-old woman with LAM is presented, demonstrating a path to establishing the diagnosis of this rare cystic lung disease.
Key words: lymphangioleiomyomatosis, sirolimus, true chylothorax, empyema, pseudochylothorax.
