CC BY
29CZU: 616.36-002S72
HEPATITELE VIRALE B, C SI D ÍN REPUBLICA MOLDOVA: REALIZÄRI SI PROBLEME
C. SPINU1, O. SAJIN1, M. Isac1, S. STRATULAT1, A. HALACU1, I. SPINU1, A. PARASCHIV2, L. SUVEICA2, A. ROSCA3, A. MIRON1,
'Agentia Nationalä pentru Sänätate Publica;
2IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae
Testemitanu,
3IMSP Centrul Republican de Diagnosticare Medicala Rezumat
Realizarea primelor trei Programe Nationale de combatere a hepatitelor virale B, C si D in República Moldova, ince-pand cu anul 1997, au condus la reducerea semnificativä a morbiditätii prin hepatitele virale B, C si D acute, dar pe fundalul incidentei sporite a hepatitelor virale cronice, unde indicatorii ii depäsesc vädit pe cei din tärile Comunitätii Europene. Studiile realizate demonstreazä cä contingentele de populatie cu risc sporit de infectare continuä sä prezinte un potential inalt ca sursä realä de infectare cu virusurile hepatice nominalizate pentru alte categorii de populatie. Ca urmare a utilizärii tehnicilor de biologie molecularä, au fost evidentiate genotipurile si subgenotipurile virusurilor hepati-telor B, C si D in special la contingentele de populatie cu risc sporit de infectare, demonstrand cä unele posedä un potential inalt de cronicizare, cu evolutie spre cirozä si cancer hepato-celular. Utilizarea produselor antivirale de ultimä generatie recomandate de OMSpentru tratamentul hepatitelor virale B si C a demonstrat o eficacitate inaltä nu numai terapeuticä, ci si profilacticä, manifestatä prin reducerea numärului de bolnavipurtätori de virusuri si a noilor focare. Este important de mentionat cä prejudiciul economic prevenit ca urmare a realizärii Programelor Nationale de combatere a hepatitelor virale in perioada 1997-2015 a constituit 822.453 mii lei, pe cand cheltuielile din bugetul de stat pentru realizarea acestor programe au alcätuit 84.618,5 mii lei. Realizarea integralä a prezentului Program de combatere a hepatitelor virale B, C si D in contextul Planului Strategic al OMS de eliminare a hepatitelor virale parenterale panä in anul 2030 va avea un beneficiu socioeconomic extrem de important pentru Republica Moldova.
Cuvinte-cheie: hepatite acute, hepatite cronice, grupuri de risc, genotip al hepatitelor virale B, C si D
Summary
Viral hepatitis B, C and D in the Republic of Moldova: achievements and problems
The implementation of the first three National Programs against viral hepatitis B, C and D in the Republic of Moldova since 1997 has allowed to significantly reduce morbidity of acute viral hepatitis B, C and D, but on the increased background of incidence of chronic viral hepatitis the indicators
clearly outweigh those in the European Community. Studies have shown that the contingent of population at high risk of infection continues to show a high potential as a real source of infection with viral hepatitis viruses for other population categories. As a result of the use of molecular biology techniques, the genotypes and subgenotypes of hepatitis B, C and D viruses have been highlighted, particularly in contingent of population at high risk of infection, demonstrating that some have a high potential for chronicization with progression to cirrhosis and hepatocellular cancer. Using of next-generation antiviral drugs in the treatment of viral hepatitis B and C recommended by the WHO has shown a high, not only therapeutic but also prophylactic efficacy manifested by reducing the number of virus-bearing patients, and new outbreaks. It is important to note that the economic prejudice prevented by the implementation of the National Programs against viral hepatitis during the period 1997-2015 amounted to 822.453 thousand lei, while the spending from the State Budget for the implementation of the nominated programs amounted to 84.618.5 thousand lei. The full implementation of the current Program for combating viral hepatitis B, C and D in the context of the WHO Strategic Plan for the elimination of parenteral viral hepatitis by 2030 will have a very important socio-economic benefit for the Republic of Moldova.
Keywords: acute hepatitis, chronic hepatitis, risk group, viral hepatitis B, C and D genotypes
Резюме
Вирусные гепатиты В, С и D в Республике Молдова: достижения и проблемы
Реализация первых трех Национальных программ по борьбе с вирусными гепатитами B, C и D в Республике Молдова с 1997 года позволила значительно снизить заболеваемость острыми вирусными гепатитами B, C и D, но на фоне высокого уровня заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, показатели явно перевешивают показатели стран Европейского ^юза. Исследования показали, что среди групп населения с высоким риском инфицирования все еще присутствует высокий потенциал в качестве реального источника заражения вирусами гепатитов для других категорий населения. В результате использования методов молекулярной биологии были выделены генотипы и субгенотипы вирусов гепатитов B, C и D, особенно среди групп с высоким риском инфицирования, демонстрируя, что некоторые имеют высокий потенциал к хронизации и прогрессированию к циррозу и гепатоцеллюлярногорака. Использование противовирусных препаратов последнего поколения для лечения вирусных гепатитов В, C и D, рекомендованных ВОЗ, продемонстрировало не только высокую терапевтическую, но и профилактическую эффективность за счет сокращения числа вирусоноси-телей и новых очагов инфекции. Важно отметить, что предотвращённый экономический ущерб в результате реализации Национальных программ по борьбе с вирусными гепатитами в период 1997-2015 годов составил 822.453 тысяч леев, а расходы государственного бюд-
жета на реализацию указанных программ составили 84.618,5 тысяч леев. Полная реализация текущей Программы по борьбе с вирусными гепатитами B, C и D в контексте Стратегического плана ВОЗ по элиминации парентеральных вирусных гепатитов к 2030 году будет иметь важное социально-экономическое значение для Республики Молдова.
Ключевые слова: острый гепатит, хронический гепатит, группы риска, генотипы вирусных гепатитов В, С и D
Introducere
Hepatitele virale, in special cele cu transmitere parenteral, sunt o problemá majorá de sánátate publica pentru República Moldova, din cauza ratelor inalte de morbiditate, mortalitate si invaliditate ca urmare a cronicizárii infectiei. Conform estimárilor Organizatiei Mondiale a Sánátátii, douá miliarde de persoane deja au fost in contact cu virusul hepatitei B, dintre care 257 milioane au devenit infectati cronici. Hepatita viralá B provoacá aproximativ 887.000 de decese anual, majoritatea ca urmare a complicatiilor, inclusiv ciroza si hepatocarcinomul primar. Totodatá, circa 71 milioane de persoane la nivel global sunt infectate cronic cu virusul hepatitei C, din acestia aproximativ 339.000 decedeazá anual din cauza complicatiilor asociate acestei maladii [1-4].
Datele recente demonstreazá cá in Regiunea Europeaná a OMS, aproximativ 13,3 milioane de persoane tráiesc cu hepatitá cronicá B (1,8% dintre adulti) si circa 15 milioane - cu hepatitá C (2,0% dintre adulti). Douá treimi din persoanele infectate din regiune locuiesc in Europa Centralá si cea de Est. Hepatita B produce aproximativ 36.000 de decese anual, iar hepatita C - 86.000 in statele din Regiunea Europeaná a OMS [5, 6].
ín Republica Moldova, prevalenta infectiei cornice cu virusul hepatitei B constituie aproximativ 30.000 cazuri, iar a cirozei hepatice de aceeasi etiolo-gie - circa 3000 cazuri, totodatá persoanele infectate cu virusul hepatitei B comportá un potential inalt de infectare cu virusul D. De asemenea, in tara noastrá sunt inregistrate circa 15.000 persoane cu infectie cronicá cu virusul hepatitei C si aproximativ 2,5 mii - cu cirozá hepaticá provocatá de acest virus. ín ace-lasi timp, potrivit datelor institutiilor international, Republica Moldova se aflá pe primul loc in lume dupá mortalitatea prin ciroze hepatice - 71,2 cazuri de deces la 100.000 populatie [7, 8].
Conform datelor statistice, in R. Moldova, in anul 2018 au fost inregistrate in total 3523 cazuri noi de hepatite virale, inclusiv 733 (20,8%) cazuri
hepatite virale de forme acute si 2790 (79,2%) cazuri de forme cronice.
Morbiditatea populatiei prin hepatite virale are consecinte economice extrem de grave, impac-tul economic pentru anii 1997-2015 constituind 1.066.142 mii lei. Prejudiciul economic prevenit urmare a realizárii Programelor Nationale de comba-tere a hepatitelor virale B, C si D, în perioada 19972015 a constituit 822.453 mii lei, pe când cheltuielile din bugetul de stat pentru realizarea programelor nominalizate au alcátuit 84.618,5 mii lei.
O altá problemá este atingerea nivelului-tintá de acoperire vaccinalá de 95% la imunizarea contra hepatitei virale B a persoanelor din grupele cu risc sporit de infectare, recomandat de OMS. În anii 20122015, acest indice a constituit 80,9% cu prima dozá de vaccin, 84,7% cu a doua, 82,5% cu a treia dozá si 96,1% cu a patra.
Totodatá, persistá cazurile de transmitere a hepatitelor virale asociate asistentei medicale, pentru HVB acest indice constituie 25,0%, iar pentru HVC - 22,2%, cu mentinerea ponderii înalte a cazurilor nestabilite de transmitere a infectiilor nominalizate. Situatia epidemiologicá privind hepatitele virale este determinatá si de accesul redus sau de lipsa servicii-lor de screening în Republica Moldova.
Din cele mentionate rezultá cá în Republica Moldova hepatitele virale constituie o povará sem-nificativá pentru sistemului de sánátate si se cere elaborarea si realizarea în continuare a unui nou program de combatere a hepatitelor virale B, C si D pentru anii 2017-2021 [7, 9, 10].
Scopul studiului efectuat a fost evaluarea situatiei privind hepatitele virale B, C si D în Republica Moldova, cu elucidarea realizárilor obtinute si a problemelor existente.
Material si metode
t
Pentru evaluarea morbiditátii prin hepatite virale, dar si pentru monitorizarea realizárii Programului National de combatere a hepatitelor virale B, C si D, au fost utilizate datele statistice din formularul 2 Privind unele boli infectioase si parazitare inregistrate în RM, formularul 29 sán Privind bolnavii cu hepatite cronice si ciroze hepatice, forma 362-2/e Fisa de anche-tare epidemiologicá a cazului de hepatitá viralá B, CsiD acutá, formularul 5 Darea de seamá privind vaccinárile si anuarele statistice ale Agentiei Nationale pentru Sánátate Publicá (ANSP).
Pentru monitorizarea dinamicii includerii în tratament si a evolutiei acesteia au fost analizate ordinele Ministerului Sánátátii, Muncii si Protectiei
Sociale emise În acest context În perioada 2G16-2G1B. De asemenea, au fost utilizate materialele si rezul-tatele cercetárilor stiintifice efectuate pe parcursul mai multor ani de cátre colaboratorii Laboratorului Hepatite virale si alte infectii hemotransmisibile al ANSP. În studiu au fost folosite metode epidemiologice, virusologice, inclusiv cu tehnici de biologie moleculará, analitice si statistice [11-14].
Rezultate obtinute
În Republica Moldova, de regulá, másurile de combatere si preventie sunt stipulate În Programele Nationale de combatere a hepatitelor virale B, C si D, aprobate prin hotámnle Guvernului Republicii Moldova [7, 9, 1G]. Ca urmare a realizárii primelor trei programe, dar si a programului pentru anii 2G17-2G1B, se observá o tendintá váditá de diminuare a morbiditátii prin hepatite virale parenterale acute. Astfel, indicele morbiditátii prin HVB acutá s-a redus de la 2S,SS cazuri la 1GG.GGG populatie În anul 1997 pâná la G,62 cazuri În 2G1B; respectiv, prin HVC acutá -de la б,14 cazuri pâná la 1,G4 cazuri, prin hepatita viralá D (HVD) - de la 1,B9 cazuri pâná la G,G7 cazuri (figura l). Totusi, indicii mentionati depásesc indica-torii similari din unele tárile europene: pentru hepatita viralá B acutá: Franta - G,2o/oooo, Ungaria - G,6o/ , Polonia - G,2o/ ; pentru hepatita viralá C acutá:
oooo oooo
Grecia - G,1o/ , Irlanda - G,3o/ , Olanda - G,3o/ ,
oooo oooo oooo
România - G,4o/ [3, 12, 13, 2G].
oooo
Este important de mentionat cá pe fundalul diminuárii nivelului de morbiditate, În special ca urmare a vaccinárii contra HVB, se constatá o majorare relativá a ponderii hepatitei virale C acute În structura morbiditátii prin hepatite virale parenterale acute (figura 2). La initierea primului Program de combatere a hepatitelor virale B, C si D (anul 1997), cea mai semnificativá pondere Îi revenea hepatitei virale B acute - 76,G%. Datoritá implementárii vacci-nárii universale a nou-náscutilor, initiate În toamna anului 1994, si a vaccinárii contra HVB a persoanelor din grupele cu risc sporit de infectare, ponderea HVB s-a redus pâná la 3S,7% În anul 2G1B.
Din totalul hepatitelor virale parenterale, pe parcursul anilor doar ponderea hepatitei virale C acute s-a majorat de la 1B,3% În 1997 pâná la 6G,G% În 2G1B, msá aceastá majorare este una relativá. Aceastá sporire, probabil, poate fi explicatá prin optimizarea sistemelor de diagnosticare clinicá si paraclinicá, În special prin utilizarea metodelor de diagnostic de laborator de ultimá generatie. În ceea ce tine de ponderea hepatitei virale D acute, aceasta a avut un trend de diminuare În perioada luatá În studiu; astfel,
dacá În anul 1997 ponderea HVD acute constituia S,7%, atunci pâná În 2G1B aceasta s-a diminuat la 4,3%, posibil datoritá reducerii morbiditátii prin hepatita viralá B.
O situatia mai proastá se atestá În evolutia morbiditátii prin hepatitele virale B si C cronice. Astfel, conform datelor din formularul 29-sán, Începând cu anul 2GGG, nivelul morbiditátii a fost În continuá majorare: dacá În 2GGG incidenta prin hepatitá viralá B cronicá constituia 23,23o/oooo, atunci În 2G11 a fost atestat vârful morbiditátii prin aceastá nosoformá - 77,1o/ , concomitent, din acel an se
oooo
atestá o stabilizare a dinamicii morbiditátii prin HVB cronicá, În 2G1B indicatorul morbiditátii constituind S6,B7o/oooo (figura 3). În ce priveste morbiditatea prin HVC cronicá, aceasta a avut un trend practic similar, nivelul initial al morbiditátii situându-se la cifra de B,32o/ În anul 2GGG, iar vârful a fost atins de ase-
oooo
menea În 2G11 - 46,7o/ , urmând apoi o diminuare
oooo
nesemnificativá În anul 2G1B - 4G,46o/ .
oooo
O componentá foarte importantá a supraveghe-rii epidemiologice a hepatitelor virale parenterale B, C si D este determinarea nivelului seroprevalentei acestora În grupele de populatie cu risc sporit de infectare, care prezintá un potential Înalt ca sursá de infectare pentru alte categorii de populatie. În acest context, studiile stiintifice realizate În ultima perioadá (2G1S-2G1B) de cátre angajatii Laboratorului Hepatite virale si alte infectii hemotransmisibile al ANSP au relevat urmátoarele: la utilizatorii de droguri injectabile, nivelul de decelare a markerului AgHBs a fost de doar 3,3%, comparativ cu nivelul seroprevalentei markerului anti-HCV cu S3,6%. La pacientii cu hemodializá investigati la prezenta celor doi markeri, nivelurile seroprevalentei au fost urmátoarele: AgHBs - B,3%, anti-HCV - 43,2%. La personalul medical persistá nivele Înalte ale seroprevalentei celor doi markeri: AgHBs - 1G,1%, iar anti-HCV - 4,4%. Nivele Înalte se atestá si la pacientii cu tuberculozá, unde markerul AgHBs a constituit 16,4% din cazuri, iar anti-HCV -B,1%. La persoanele HIV pozitive, de asemenea se mregistrazá nivele Înalte ale seroprevalentei ambilor markeri: AgHBs - 12,1%, anti-HCV - 34,2%.
Un aspect important În supravegherea epidemiologicá a hepatitelor virale la noi În tará Îl constituie evaluarea si monitorizarea genotipurilor circulante ale virusurilor hepatitice, evidentiate prin tehnici de biologie moleculará Real-time PCR, secventiere. Astfel, În anul 2G17, nmpreuná cu Department of Infection and Immunity, Luxembourg Institute of Health, a fost realizat un studiu În acest domeniu. Rezultatele acestuia au demonstrat cá În rândul a 11S persoane
(utilizatori de droguri injectabile, detinuti, lucrátoare ale sexului comercial si populatie generalá) testate prin tehnici de biologie moleculará (Real time PCR) la prezenta ADN VHB a fost stabilitá prezenta majoritará a genotipului D al virusului hepatitei B - 97,6%, În restul 2,4% cazuri genotipul nu a putut fi stabilit. de asemenea, si pentru virusul hepatitei C a fost determinat genotipul circulant pe un esantion format din BB de persoane din populatia generalá si lucrátori medicali. În 95,6% cazuri a fost stabilitá prezenta genotipului 1b, În 2,2% cazuri pentru fiecare au fost stabilite genotipurile 2a si 3a (caracteristice mai mult pentru utilizatorii de droguri injectabile). De asemenea, a fost investigat un esantion de 31 de persoane cu HVB la prezenta virusului hepatitei D si genotipul acestuia, rezultatele demonstrând cá În 93,5% cazuri a fost determinat genotipul 1 al VHD, iar În restul 6,5% cazuri genotipul nu a putut fi stabilit.
Pentru prima datá În Republica Moldova au fost construit arborii filogenetici pentru virusurile hepatitelor B si C, folosind modelul cu doi para-metri Kimura si algoritmul Neihbor-Joining (figurile 4, S, б).
În baza celor prezentate, inclusiv a situatiei epidemiologice tensionate provocate de hepatitele virale parenterale, a nivelului de infectare Înalt a per-soanelor din grupele cu risc sporit de infectare si a ponderii Înalte a genotipurilor virusurilor hepatitice cu efecte nefaste (rate Înalte de cronicizare, evolutie gravá, niveluri Înalte de dizabilitate), putem conclu-ziona cá se impun másuri stringente de control si de ráspuns la aceste nosoforme.
În acest context, un efect deosebit În reducerea morbiditátii prin HVB acutá a fost constatat odatá cu implementarea vaccinárii universale a nou-náscutilor (Începând cu anul 1995) si cu implementarea vaccinárii contra acestei infectii a grupelor cu risc sporit de infectare, fapt prevázut În obiectivul 2 al prezentului Program, care prevede "reducerea cu 50%, pâná În anul 2021, a incidentei si prevalentei hepatitelor virale B, C si D acute si cronice si a cirozelor hepatice cauzate de virusurile nominalizate".
Practic de la Începutul vaccinárii universale a nou-náscutilor, acoperirea vaccinalá a fost În majorare pâná În anii 2002-2006, când a fost atins vârful de 9B,B%. Actualmente, cu regret, se atestá o diminuare constantá a nivelului de acoperire vaccinalá, astfel, În anul 2017, acest indice constituie deja mai putin de 90,0%, si anume doar B9,5% (figura 7). Similará cu vaccinarea nou-náscutilor contra HVB este si situatia privind vaccinarea grupelor cu risc sporit de infectare, la aceste contingente nivelul acoperii
vaccinale În ultimii ani situându-se constant sub 90,0%, cu exceptia anului 2017, când acest indicator a fost depásit, atingându-se valori de 95,B% acoperire vaccinalá cu prima dozá de vaccin contra HVB, cu a doua - 94,0%, cu a treia - 92,6, iar cu a patra - 99,5% [15].
Pe ^ngá másurile de profilaxie specificá, un rol deosebit de important Îl joacá tratamentul cu produ-se antivirale de ultimá generatie [16, 17] ca másurá nespecificá de profilaxie (prin reducerea numárului de bolnavi purtátori de virus, care eventual pot servi drept sursá de infectie pe viitor, ceea ce ar conduce la diseminarea infectiei si la majorarea morbiditátii), În special În reducerea semnificativá a numárului de cazuri de hepatite virale parenterale cronice B si C. La noi În tará, tratamentul hepatitelor virale cronice se desfásoará În conformitate cu obiectivul specific 3. al Programului National de combatere a hepatitelor virale B, C si D pentru anii 2017-2021, care stipuleazá: "Asigurarea accesului a cel putin 50% din pacientii cu hepatite virale B, C si D din Republica Moldova la servicii calitative de tratament si Îngrijire continuá pâná În anul 2021 În baza implementárii Protocoalelor clinice nationale, a Ghidurilor clinice internationale".
Astfel, În conformitate cu ordinele emise de Ministerul Sánátátii, Muncii si Protectiei Sociale În anii 2016-201B (În total B), care au avut ca scop aco-perirea obiectivelor Programului National pentru combaterea hepatitelor B, C si D pentru anii 20172021, În perioada noiembrie 2016 - decembrie 201B au fost realizate urmátoarele activitáti: au fost depuse la Comisia Specializatá si au fost evaluate 16.1BB dosare; din acestea, 14.951 pacienti cu HCV, HBV, HDV au fost Înrolati În tratament antiviral (din care 12.509 de pacienti cu HCV, 2290 cu HBV si HDV; 44 de copii si 10B persoane aflate În detentie). Mentionám cá tratamentul este unul foarte eficace, esuând doar În 197 cazuri (sau doar 1,31% din total). Conform informatiei oficiale, la data de 17.01.2019 În asteptarea initierii tratamentului antiviral erau 790 de pacienti - 642 cu HCV si 14B cu HBV/HDV, iar lista de asteptare deja a fost lichidatá.
Tinem sá mentionám cá toate másurile de control si de ráspuns contra hepatitelor virale parenterale, implementate În ultimii ani, si-au demonstrat efectul, fapt reflectat În diminuarea mortalitátii provocate de hepatitele virale B, C si D cronice. Astfel, dacá În anul 2015 din aceste cauze decedau B2,2o/
oooo
bolnavi, atunci În doar doi ani ^ná În anul 2017) se atestá o reducere a acestui indicator pâná la 65,6o/oooo sau o reducere a mortalitátii cu aproximativ 20%.
Discutii
Implementarea Programelor Nationale de com-batere a hepatitelor virale, incepand cu anul 1997, a contribuit la o reducere semnificativä a incidentei hepatitelor virale parenterale acute, spre deosebire de incidenta prin hepatite virale parenterale croni-ce, unde se atestä un nivel inalt al morbiditätii, fapt conditionat mai ales de carentele de diagnosticare la timp a acestor forme, precum si de evolutia lor inde-lungatä (adesea asimptomaticä) si trenantä. Totusi, in ultimii 2-3 ani, in evolutia morbiditätii prin hepatite virale cronice se atestä o tendintä de usoarä diminu-are, lucru care certificä oportunitatea mäsurilor de profilaxie implementate panä in prezent in cadrul realizärii programelor de combatere a hepatitelor virale. Pentru a fortifica in continuare aceastä tendintä, este necesar de a optimiza diagnosticul de laborator al hepatitelor virale, in special prin asigurarea realizärii unui screening la nivel de tarä, asigurarea nivelului de acoperire vaccinalä de cel putin 90-95%, atat in randul nou-näscutilor, cat si printre persoanele din grupele cu risc sporit de infectare.
De asemenea, o atentie deosebitä meritä tratamentul hepatitelor virale pe fondul realizärii mäsurilor nespecifice de profilaxie. ín cazul HVC se impune asigurarea realizärii mäsurilor nominalizate conform urmätorului algoritm: 100% testati la anti-HCV; 90% diagnosticati, 95% populatie tratatä; 95% populatie vindecatä - strategie recomandatä de Organizatia Mondialä a Sänätätii in Planul de eliminare a hepatitelor virale parenterale pana in anul 2030 (figura 8) [16, 17].
Desigur, intensitatea procesului epidemic prin hepatite virale parenterale, in etapa contempora-nä, diferä in functie de factorii de risc, in special in grupele de populatie cu risc sporit de infectare. ín acest context, contingentele de populatie cu risc sporit de infectare reprezintä grupele-tintä unde prioritar se cer de a fi realizate integral, in timp si spatiu, mäsurile de control si de räspuns stipulate in Programul National de combatere a hepatitelor virale B, C si D, pentru diminuarea poverii factorilor de risc asupra evolutiei morbiditätii si mortalitätii prin hepatite virale.
Totodatä, studiul efectuat prin tehnici de biologie molecularä la persoanele din grupele cu risc sporit de infectare a evidentiat in cazul virusului hepatitei B predominarea genotipului D (97%), ca-racterizat printr-o tendintä redusä de cronicizare, iar genotipul A (2,4%) - cu o tendintä sporitä de cronicizare. ín cazul virusului hepatitei C predominä genoti-
pul 1b (95%), asociat cu patologii severe, cu evolutie spre cirozä si carcinom hepatocelular; genotipul 3a (2,2%) a fost identificat la utilizatorii de droguri in-jectabile. Pentru virusul hepatitei D s-a demonstrat cä în 93,5% cazuri este determinat genotipul 1, în 6,5% cazuri nu s-a reusit de a identifica genotipul. Rezultatele obtinute în cadrul acestui studiu indicä asupra unui pronostic nefavorabil privind evolutia bolii, dacä nu se intervine la timp cu un tratament adecvat [18, 19].
Studiul efectuat prin tehnici de biologie mo-lecularä privind locul virusurilor hepatitelor B si C, identificate în Republica Moldova, în arborele filo-genetic (modelul Kimura) demonstreazä cä practic tulpinile acestor virusuri, în special la persoanele cu risc sporit de infectare, nu diferä semnificativ de tulpinile virusurilor similare identificate în alte regiuni [20, 21, 22]. Virusurile hepatitelor B si C, identificate dupä markerii nominalizati, nu au suferit modificäri genotipice esentiale (mutatii la nivel de shift), fapt ce demonstreazä ca sunt sensibile la produsele antivirale de ultimä generatie, utilizate în tara noasträ conform recomandärilor OMS.
Evaluarea secventelor nucleotidice din regiu-nea pre-S a virusului hepatitei B nu a evidentiat o posibilä modificare esentialä a markerului AgHBs, fapt ce argumenteazä necesitatea realizärii în continuare a vaccinärii contra hepatitei virale B, în special a contingentelor cu risc sporit de infectare.
La capitolul acoperire vaccinalä a nou-näscutilor cu vaccin contra hepatitei B, Republica Moldova demonstreazä rezultate semnificative. Astfel, dacä la nivel global, în anii 2016-2017, nivelul acoperirii vaccinale a fost de 84%, atunci la noi în tarä, în anul 2016, nivelul a constituit 90,4%, iar în 2017 - respec-tiv 89,5%. Totodatä, comparativ cu nivelul acoperirii vaccinale din Regiunea Europeanä a OMS, nu existä o diferentä semnificativä, indicii înregistrati în Moldova fiind similari cu cei ai tärilor europene, în acelasi timp depäsind indicii acoperirii vaccinale din celelalte regiuni ale globului.
Concluzii
1. Ca urmare a realizärii primelor trei Programe Nationale de combatere a hepatitelor virale B, C si D, inclusiv a prezentului program, în Republica Moldova se atestä o tendintä väditä de diminuare a morbiditätii prin hepatite virale parenterale acute. Morbiditatea prin HVB acutä s-a redus de la 25,55 cazuri la 100.000 populatie în anul 1997 pänä la 0,62 cazuri în 2018, respectiv prin HVC acutä - de la 6,14 cazuri pänä la 1,04 cazuri, prin hepatita viralä D (HVD)
- de la 1,89 cazuri pänä la 0,07. Prejudiciul economic prevenit ca urmare a implementärii programelor respective in perioada 1997-2015 a constituit 822.453 mii lei, pe cänd cheltuielile din bugetul de stat pentru realizarea lor au fost de 84.618,5 mii lei.
2. Evolutia morbiditätii prin hepatitele virale B si C cronice creeazä o situatie nefastä. ín anul 2000, incidenta prin hepatitä viralä B cronicä constituia 23,23o/ , iar in 2018 - 56,87o/ . Un trend practic
oooo oooo 1
similar a demonstrat morbiditatea prin HVC cronicä ín anul 2000, acest indicator constituind 8,32o/ ,
oooo
iar ín 2018 - 40,46o/ .
oooo
3. Grupele de populatie cu risc sporit de infectare continuä sä prezinte un potential ínalt ca sursä de infectare pentru alte categorii de populatie; markerul AgHBs la UDI a fost depistat ín 3,3% cazuri, iar anti-HCV - ín 53,6%; aceiasi markeri la pacientii cu hemodializä au fost stabiliti ín 8,3% si, respectiv, 43,2% cazuri; la personalul medical AgHBs alcätuieste 10,1% si anti-HCV - 4,4%; la pacientii cu tuberculozä, markerul AgHBs a fost decelat ín 16,4%, iar anti-HCV
- ín 8,1% cazuri.
4. incepänd cu luna noiembrie a anului 2016, 14.951 pacienti cu HVB, HVC si HVD au fost supusi tra-tamentului cu produse antivirale de ultimä generatie, iar eficacitatea a constituit 98,69%. Astfel, pe längä rezultatul curativ extrem de semnificativ, tratamentul etiopatogenic specific posedä si un efect profilactic, manifestat prin reducerea numärului de bolnavi pur-tätori de virus, care eventual pot servi drept sursä de infectie, majoränd astfel indicii morbiditätii.
5. Incidenta sporitä a morbiditätii prin hepatitele virale B, C si D cronice poate fi explicatä prin: absenta realizärii unui screening privind incidenta markerilor AgHBs si anti-HCV la nivel de tarä, ne-respectarea algoritmilor de diagnostic de laborator al hepatitelor virale nominalizate si acoperirea vaccinalä insuficientä a persoanelor cu risc sporit de infectare.
6. Prin evidentierea genotipurilor circulante ale VHB, VHC si VHD prin tehnici de biologie molecularä, în special pentru contingentele cu risc sporit de infectare, s-a stabilit cä pentru HVB predominä genotipul D (97,0%), asociat cu o tendintä redusä de cronicizare, iar genotipul A (subgenotipul A2) a fost identificat în 2,4% cazuri, cu o tendintä sporitä de cronicizare; pentru HVC predominä genotipul 1b (95,0%), asociat cu patologii severe cu evolutie spre cirozä hepaticä si carcinom hepatocelular, iar genotipul 3a (2,2%) a fost identificat la UDI; analiza filogeneticä a ARN virusului hepatitei D a demonstrat prezenta genotipului 1 în 6,5% din serurile investigate.
7. Studiul efectuat prin tehnici de biologie molecularä privind locul virusurilor hepatitelor B si C identifícate în Republica Moldova, în arborii filogenetici, demonstreazä cä genotipurile identificate nu diferä practic de tulpinile virusurilor hepatitelor B si C identificate în alte regiuni. Aceste rezultate demonstreazä cä vaccinarea contra hepatitei virale B si tratamentul HVB si HVC cu produse antivirale de ultimä generatie rämän instrumente utile în combaterea hepatitelor virale B, C si D conform recomandärilor OMS.
Figura 1. Evolutia morbiditátii prin hepatitele virale B, C si D acute, anii 1997-2018
Figura 3. Dinamica morbiditätii si tendinta hepatitelor virale B si C cronice în R. Moldova, anii 2000-2017
80 | 100 [l
HC
m 73047
• 73049
• 73050
— • 73002 > 73018
• 73032
— • 73038
• 73065 73028
1b. . pCV-J4L2S .AF054248. -• 73003
73077 73066
- 1b. .HCVT050.AB049087.
-• 73031
-• 73079
r£
73035 W 73033
73021 • 73026
4E
94 |-
[C=
«-I 1-
£
73074
-• 73085
-• 73013
—-• 73039
73030
— • 73015 -• 73034
• 73024
• 73086
-• 73041
-• 73084
— • 73076
-• 73043
-• 73048
73082
— • 73088 00 | ♦ 73057
L® 73059 73070
73080 • 73081 73027
— • 73022 -• 73019 -• 73036
t 73087 73006 73075
73037 73078 73052
- 1 a.-.-.M62321.
1a. .6020.EF407450.
1 C.ID.HC-G9. D1 4853. 1c.IN.Khaja1 .AY651061.
Genotype 6
3k. ID.JK049.D63821 . 3b.JP.HCV-Tr.D49374. B 73008
3a. .CB.AF046866. 3a. .K3A.D2891 7.
Genoytpe 5
■ 2b. .JPUT971 01 7.AB030907. 2b.JP.HC-J8.D1 0988.
73083
.MD2A-7.AF238485. 2a.JP.JFH-1 .AB047639. 2k.MD.VAT96.AB031663. 2c. .BEBE1 .D50409. 2i.VN.D54.DQ1 55561 .
0.05
Figura 4. Arborii filogenetici construiti folosind modelul cu 2 parametri Kimura si algoritmul Neighbor-Joining bazati pe 814 nucleotide din regiunea genica core/E1 a VHC
m 73018 ft 73038 73056 ► 73082 73003
• 73037
73077 • 73031
- • 7 73067
• 73069 73070
73085
• 73087 73028 • 73075 № 73078
1b. . HCVT050.AB049087.
• 73023 73068
73055
73021 73041
73026 73074
' 73064 73079 • 73033 73058 73066 73020 № 73048 73035 73044 73057 73065
• 73034 73002
• 73030
• 73027
• 73032 73015
• 73081
73022 73063
• 73012 73080 V 73084
73005
1b. .pCV-J4L2S AF054248.
73006 73013
73036
• 73039
- • 73019 73043
• 73024 • 73052
73086 73088
73076 1a.-.-.M62321 .
1a. .6020. EF407450. 1c. ID.HC-G9.D14853. 1c.IN.Khaja1 .AY651061 .
Genotype 5
2b. .JPUT971 01 7.AB030907. 2b.JP. HC-J8. D1 0988.
2a. . M D2A-7.AF238485. 2a.JP.JFH-1 .AB047639.
• 73083 2i.VN. D54. DQ1 55561 .
2c. BEBE1.D50409.
2k.M D. VAT96.AB031 663. 73008
73010 3a. CB.AF046866. 3a. K3A.D28917.
3k. ID.JK049. D63821 . 3b.JP. HCV-Tr. D49374.
0.05
Figura 5. Arborii filogenetici construiti folosind modelul cu 2 parametri Kimura si algoritmul Neighbor-Joining bazati pe 352 nucleotide din regiunea NS5B a VHC
70 81
► 74165
• 74199
• 74169 • 74090 74200
• 74019 -• 74113
• 74211
• 74226 74066 74222
• 74063
-• 74181
-• 74203
74233
• 74237
- • 74245
-• 74269
-• 74286
» 74171
• 74197
• 74195
► 74189
— • _74075 74062
74081
74290 74223 74044 74198 74206
• 74204
■ • 74061
• 74218
r • 74031 74088 -• 74172
- • 74194
• 74073 74143
■ • 74126
— D1 JF754629 Turkey
- D1 FJ899792 China
— • 74086 -• 74175
• 74094 -• 74284
• 74205 D2 GU456635 Iran
74297 • 74047 D2_EU59441 0 Estonia 74092 100 ^ • 74014 _ 74074 74116 ► J74215 74186 74224 74034
• 74038
• 74058 74247 • 74210 - • 74231
99 , • 74279
• 74306
• 74145 m 74242 -• 74133
• 74230
74212
74213 » 74059 » 74180
74291 74161 74077 74219
• 74110 74234 74240
— • 74228
• 74227 -• 74217
D3 GQ922000 Canada
L574HÎ
95
77
74239 — D3 X85254 Italy
A2 AY902775 USA A2 AB205118 Japan ► 74102 74135
F
9
97
77
94
90 91
98
J
0.02
D1/D2 cluster
D3
A2
Figura 6. Arborele filogenetic construit pe baza a 898 nucleotide din regiunea genei preS a VHB, folosind modelul cu 2 parametri Kimura si algoritmul Neighbor-Joining
Figura 7. Evolutia acoperirii vaccinale a nou-näscutilor contra HVB în R. Moldova, anii 1990-2017
%
100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
100,0
Infectati cu VHC
Diagnosticati
Tratati
Vindecati
Figura 8. Algoritmul propus de OMS pentru eliminarea hepatitei virale C pânâ în anul 2030
Bibliografie
1.
4.
5.
Sultana C., Oprisan G., Szmal C., et. al. Molecular epidemiology of hepatitis C virus strains from Romania. In: J. Gastrointestin. Liver Dis., 2011, vol. 20, nr. 3, pp. 6. 261-266.
Popescu G.A., Otelea D., Gavriliu L.C. et al. Epidemiol- 7. ogy of hepatitis D in patients infected with hepatitis B virus in Bucharest: a cross-sectional study. In: J. Med. Virol., 2013, nr. 85, pp. 769-774. Spînu C., Sajin O. Hepatita viralâ C în grupurile cu rise sporit de infectare: monografie. Chisinäu: Tipografia 8. Centralä, 2016. 206 p.
WHO (2015). World Hepatitis Day, 28 july 2014. https:// www.whot.int/campaigns/hepatitis-day/2014/event/ 9. en
Programul National de combatere a hepatitelor virale B, C si D pentru anii 2017-2021, aprobat prin Hotärärea
Guvernului nr. 342 din 26.05.2017. In: Monitorul Oficial alRepubliciiMoldova, nr. 277-288 din 04.08.2017, art. 702, pp. 117-122.
Pantea V. Hepatitele acute si cronice. Curs postuniversi-tar. Prelegeri. Chisinau: Sirius SRL, 2009. 224 p. Pantea V., Spinu C., Cojuhari L., Cebotarescu V. Hepatita virala C acuta. Particularitati clinice, epidemiologice, imunologice si de tratament la persoanele de varsta tanara si medie (monografie). Chisinau: Sirius SRL, 2009. 108 p.
WHO (2015). Hepatitis B (Hep B3) immunization coverage among 1-year old (%). https://www.who.int/gho/ immunization/hepatitis/en/ Constantinescu I., Nedelcu F., Toader M.A., Daniela V. Clinical and therapeutical importance of HBV geno-typing in Romania. In: J. Med. Life, 2008, nr. 1(2), pp. 165-173.
10. Gori A., Gheorgita S., Spinu C. et al. Hepatitis B, C and D virus genotypes detected in HBsAg- or anti-HCV-positive people from the Republic of Moldova. In: J. Arch Virol., 2017. https://doi.org/10.1007/s00705-017 -3632-6
11. Tamura K., J. Dudley, M. Nei, S. Kumar. MEGA4: Molecular Evolutionary Genetics Analysis (MEGA). Software Version 4.0. In: J. Molecular Biology and Evolution, 2007, nr. 24(8), pp. 1596-1599.
12. National Center of Public Health (2012). National Program for Control of hepatitis B, C and D for the years 2012-2016. Romania official publication nr. 34-37, art. 115, pp. 1-20.
13. Spínu I., Spínu C. Actualitáti in tratamentul si profilaxia infectiilor virale: monografie. Chisináu: Sirius SRL, 2012. 128 p.
14. Gvinjalia L., Nasrullah M., Shadaker S. et. al. National hepatitis C virus Elimination Progress Raport Georgia,
2017. 2018. 98 p.
15. Ho E., Deltenre P., Nkuize M., et al. Belgian Association for the Study of the L (2013) Coinfection of hepatitis B and hepatitis delta virus in Belgium: a multicenter BASL study. Prospective epidemiology and comparison with HBV mono-infection. In: Journal of Medical Virology, nr. 85 (9), pp. 1513-1517. doi:10.1002/ jmv.23653
16. Olinger C.M., Lazouskaya N.V., Eremin V.F., Muller C.P. Multiple genotypes and subtypes of hepatitis B and C viruses in Belarus: similarities with Russia and western European influences. In: Clin. Microbiol. Infect., 2008, nr. 14(6), pp. 575-5781. doi: 10.1111/j.1469-0691 .2008.01988.x
17. Sergeenko D., Kvaratskhelia V., Adamia E. Strategic Plan for the Elimination of hepatitis C virus in Georgia, 2016-2020. Tbilisi: NCDC. 66 p.
18. Spínu C., Holban T., Guriev V., Spínu I. Hepatite virale si HIV (aspecte etiologice, epidemiologice, clinice, diagnostic de laborator, tratament si profilaxie): monografie. Chisináu: Tipografia ASM, 2013. 296 p.
19. WHO (2018). Hepatitis C fact sheet № 164. Updated july
2018. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-c
20. Hubschen J.M., Jutavijittum O., Thammavong T., et. al. High genetic diversity including potential new subtypes of hepatitis C virus genotype 6 in Lao Peoples Democratic Republic. In: Clin. Microbiol. Infect., 2011, nr. 17(12), pp. 30-34.
21. Spínu C., Iarovoi P., Holban T., Cojuhari L. Hepatita viralá B (etiologie, epidemiologie, diagnostic, trata-ment si profilaxie): monografie. Chisináu: Tipografia Centrálá, 2008. 200 p.
22. National Center for Public Health (2013). Epidemiological surveillance of viral hepatitis Romanian. Epidemiological state surveillance of publica health in the Republic of Moldova. In: Nath. Rep., 2013, pp. 95-102.
Constantin Spinu, academ., dr. hab. st. med., prof. univ.,
sef Directie cercetare si inovare in domeniul sánátátii publice, ANSP, tel.: 069667138,
e-mail: constantin.spinu@ansp.md
CZU: 616.921.5-036.22:616.2-036.11(478)
ASPECTE EPIDEMIOLOGICE SI VIRUSOLOGICE ALE GRIPEI, INFECTIILOR aCUTE ALE CAILOR RESPIRATORII SUPERIOARE SI INFECTIILOR RESPIRATORII ACUTE SEVERE iN REPUBLICA MOLDOVA, SEZONUL 2018/2019
C. SPINU, St. GHEORGHITA, P. SCOFERTA, I. SPINU, I. GOSTEV, S. BOLOGA, O. PIRVU, M. APOSTOL,
A. DRUC,
Agentia Nationals pentru Sanatate Publics
Rezumat
Sezonul de gripa 2018/2019 a debutat mai devreme in comparatie cu sezoaneleprecedente. Perioada epidemica a debutat in saptamana 03/2019, atingand apogeul in saptamana 06/2019 si s-a terminat in saptamana 11/2019. Virusulgripal A(H1)pdm09 a fost predominant, fiind detectat in 79,8% din cazurile de gripa confirmate de laborator. Virusul gripal A(H3) a fost detectat in 20,2% cazuri. Virusurile gripale de tip B nu au fost detectate in acest sezon. Toate (4) virusurile gripale A(H1)pdm09 caracterizategenetic apartin subgrupei 6B.1 (reprezentata prin A/Michigan/45/2015). Principalele caracteristici ale virusurilor din grupa 6B.1 sunt prezenta substitutiilor aminoacizilor S84N, S162N (cu aparitia unui nou loc potential de glicozilare) si I216T in HA1. Virusurile gripale A/H3 detectate apartin subclaselor 3C.2a1b si 3C.2a2. In ceea ce priveste virusurile H3N2 circulante in prezent, caracterizarea lor antigenica prin reactia de hemaglutino-inhibare ramane dificila din cauza aglutinarii instabile a globulelor rosii de cobai, curcan si umane. Nivelul morbiditatii prin gripa a sporit de 2,2 ori fata de sezonul 2017/2018. Nivelul morbiditatii prin IACRS in sezonul 2018/2019 s-a majorat de 1,07 ori, iar prin SARI - de 1,17 ori fata de sezonul precedent. Incepand cu saptamana 40/2018, virusurile respiratorii negripale au fost detectate in 37,7% (130/345) din probe colectate in timpul monitoringului in sistemul de tip santinela. Au predominat rinovirusurile, adenovirusurile si virusul respirator sincitial.
Cuvinte-cheie: sezon epidemic, gripa, infectii acute ale cailor respiratorii superioare, infectii acute respiratorii severe
Summary
The epidemiological and virological appearance of influenza, acute respiratory infections and severe acute respiratory infections in the Republic of Moldova, in 2018/2019 season
The influenza season started earlier that previous seasons. The epidemic period started at week 03/2019, peaked in week 06/2019 and ended in week 11/2019. Influenza A(H1)pdm09 was the predominant virus detected in 79,8% of ILI cases. Influenza A(H3) was detected in 20,2%. Influenza B viruses were not detected this season. All (4) of the A(H1)pdm09 viruses genetically characterized, belonged to the subgroup 6B.1 (rep-
