CC BY
7
я
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-194-10-126-131
Хемомикробиомный анализ молекулы орнитина*
Торшин И. Ю.1,2, Громова О. А.1,2, Максимов В. А.3
1 Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» РАН (ФИЦ ИУ РАН) (ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333, Россия)
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный Государственный Медицинский Университет» Минздрава России (163000, Архангельск, Троицкий пр., дом 51)
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (ул. Баррикадная, д. 2, стр. 1, Москва 123995, Россия)
Для цитирования: Торшин И. Ю., Громова О. А., Максимов В. А. Хемомикробиомный анализ молекулы орнитина. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;194(10): 126-131. РО!: Ш1146/1682-8658-есд-194-Ю-Ш-131
Торшин Иван Юрьевич, кандидат химических наук, старший научный сотрудник
Громова Ольга Алексеевна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, научный руководитель
Максимов Валерий Алексеевич, д.м.н., профессор кафедры диетологии и нутрициологии
Резюме
Гепатопротекторные средства и молекулы-пребиотики, способствующие росту кишечной флоры, существенно различаются по воздействию на различных представителей микробиома человека. В настоящей работе представлены результаты сравнительного хемомикробиомного анализа орнитина и молекул сравнения (S-адеметионина, урсодезоксихолевой кислоты, лактулозы и фруктозы). Для каждой из исследованных молекул были получены оценки значений площади под кривой роста для репрезентативной выборки микробиоты человека, включившей 38 бактерий-комменсалов (в т.ч. бифидо- и лактобактерий) и значения минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для 152 штаммов болезнетворных бактерий. Показано, что орнитин в меньшей степени, чем молекулы сравнения, стимулирует рост патогенных бактерий родов Aspergillus, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus и грибов Candida. Орнитин также в меньшей степени стимулирует рост более агрессивных бактерий (уровень биобезопасности 2) и в большей степени — менее агрессивных бактерий (уровень биобезопасности 1). Стимулируя микроорганизмы-продуценты масляной и других короткоцепочечных жирных кислот, орнитин может улучшать профиль микробиоты кишечника.
Ключевые слова: гепатопротекторы, пребиотики, микробиота человека, хемоинформатика, интеллектуальный анализ данных
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
И Для переписки: Громова Ольга Алексеевна
unesco.gromova@gmaii.com
Иллюстрации к статье -на цветной вклейке в журнал.
*
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-194-10-126-131
(«У
BY-NC-SA
Chemomicrobiome analysis of the ornithine molecule*
O.A. Gromova12,1.Yu. Torshinu, V.A. Maksimov3
1 Federal Research Center "Informatics and Control" RAS (FRC IU RAS) (Vavilovast., 44, building 2, Moscow 119333, Russia)
2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Northern State Medical University" of the Ministry of Health of Russia (163000, Arkhangelsk, Troitsky pr., 51)
3 Federal State Budgetary Educational Institution of Continuing Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" (Barrikadnayast., 2, building 1, Moscow 123995, Russia)
For citation: Gromova O. A., Torshin I. Yu., Maksimov V. A. Chemomicrobiome analysis of the ornithine molecule. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;194(10): 126-131. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-194-10-126-131
Olga A. Gromova, MD, PhD, DSc, professor, leading research fellow, research director of the Institute of Pharmacoinformatics; ORCD: 0000-0002-7663-710X
Ivan Yu. Torshin, PhD in Chemistry, senior research fellow at the Institute of Pharmacoinformatics; ORCD: 0000-0002-2659-7998 Valery A. Maksimov, Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Dietetics and Nutritionology; ORCD: 0000-0003-4120-1071
И Corresponding author: Olga A. Gromova
unesco.gromova@gmail. com
Summary
Hepatoprotectors and prebiotic molecules that promote the growth of intestinal flora differ significantly in their effects on different representatives of the human microbiome. This work presents the results of a comparative chemomicrobiomic analysis of ornithine and reference molecules (S-ademetionine, ursodeoxycholic acid, lactulose, and fructose). For each of the studied molecules, estimates of the values of the area under the growth curve were obtained for a representative sample of human microbiota, which included 38 commensal bacteria (including bifidobacteria and lactobacilli) and the values of the minimum inhibitory concentrations (MIC) for 152 strains of pathogenic bacteria. It has been shown that ornithine, to a lesser extent than the reference molecules, stimulates the growth of pathogenic bacteria of the genera Aspergillus, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus and Candida fungi. Ornithine is also less likely to stimulate the growth of more aggressive bacteria (Biosafety Level 2) and to a greater extent less aggressive bacteria (Biosafety Level 1). By stimulating butyric and other short-chain fatty acid-producing microorganisms, ornithine can improve the profile of gut microbiota.
* Illustrations to the article are on the colored inset of the Journal.
Keywords: hepatoprotectors, prebiotics, human microbiota, chemoinformatics, data mining Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Введение
Орнитин - промежуточный продукт биосинтеза аргинина. Анализ более 20000 публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям орнитина показал перспективность применения орнитина при гипераммониемии, стеатогепатозе, печеночной энцефалопатии, саркопении. Орнитин поддерживает гормональный баланс, способствуя выработке инсулина и соматотропного гормона. Фармакологические эффекты орнитина обусловлены, в частности, его участием в нейтрализации аммиака в цикле мочевины, метаболизме аминокислот, внутриклеточном синтезе белка, воспалении и в функционировании Т-клеточного иммунитета [1].
Помимо участия в цикле мочевины, орнитин также участвует в метаболизме многочисленных бактерий. Например, в бактерии Е.соН орнитин синтезируется из Ь-глутамата и, одновременно, потребляется из окружающей бактерию среды [1].
Поэтому, оценка воздействий орнитина на ми-кробиом человека и на болезнетворные бактерии является важной составляющей терапевтического действия данной молекулы.
Учёт воздействия лекарств на микробиоту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) важен для оценки баланса «эффективность-безопасность» препаратов, принимаемых per os длительными курсами (месяцы, годы). Наиболее негативное воздействие на микробиоту ЖКТ оказывают антибиотики, иммунодепрессанты, ряд противовирусных препаратов, ингибиторы протонных помп [2]. Наиболее позитивное воздействие на микробиоту оказывают пребиотики (молекулы, способствующие росту физиологической флоры ЖКТ) и ми-кронутриентые препараты [3].
Хемомикробиомные скрининги препаратов, проводимые на основе современных информационных технологий анализа больших данных,
Рисунок 1.
Химические формулы молекул, для которых был проведен хемомикробиом-
ныи анализ.
позволяют оценивать эффекты веществ на различные типы бактерий-комменсалов в ЖКТ человека и на различные штаммы болезнетворных бактерий [4-6]. В настоящей работе представлены результаты сравнительного хемомикробиомного анализа орнитина и 4 молекул сравнения: двух
гепатопротекторов (8-адеметионин, урсодезокси-холевая кислота) и двух пребиотиков (лактулоза и фруктоза) [7]. Заметим, что лактулоза метабо-лизируется микробиотой толстой кишки и, подобно орнитину, стимулирует нейтрализацию аммиака [8].
Материалы и методы
В настоящей работе был проведен хемомикро-биомный анализ молекулы орнитина в сравнении со структурами 8-адеметионина, урсодезоксихо-левой кислоты, лактулозы и фруктозы. Поскольку в водных растворах фруктоза существует в виде смеси таутомеров, в которой преобладает бета-Э-фруктопираноза (80%) [9], в настоящем исследовании под «фруктозой» понимается именно бета-Э-фруктопираноза (рис. 1).
Хемомикробиомный анализ основан на теории анализа размеченных графов [10], теории метрического анализа данных [11], комбинаторной теории разрешимости [12], топологической теории анализа плохо-формализованных задач [13] и новейших методов прогнозирования значений числовых переменных [14, 15]. Для каждого из веществ получены оценки значений площади под кривой роста для репрезентативной выборки микробиоты человека, включившей 38 бактерий-комменсалов (в т.ч. раз-
личные виды бифидо- и лактобактерий) и более 152 болезнетворных бактерий, которые более подробно описаны в работах [4-6, 16]. Выборка микробио-ма включает 21 род бактерий и представляет 78% микробиома ЖКТ. Большинство исследованных штаммов были комменсалами, обнаруженных при относительной численности 1% или более и распространенности не менее 50% в пробах фекалий от 30 здоровых добровольцев. На этой выборке штаммов микробиома для всех 5 молекул на рис. 1 были оценены значения площади под кривой роста (AUC), значения стандартных отклонений значений AUC и значения Р статистической достоверности отличий AUC от контроля (стандартная среда выращивания бактерий). На основании информации, извлеченной из баз данных Human Microbiome Project [17], iHMP [18], PubChem [19], были оценены значения минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для 152 штаммов болезнетворных бактерий.
Результаты и обсуждение
В результате проведенного нами хемомикробиомного анализа были получены прогнозы значений площади АиС под кривой роста. Для дальнейшего анализа были отобраны только те данные, которые соответствовали значениям АиС, статистически достоверно отличающимся от контрольных экспериментов (Р<0.05 при
сравнении со стандартной средой выращивания бактерий) и со значениями стандартных отклонений значений АиС, не превышающими погрешность метода (в среднем, 0.07 у.е. площади под кривой). Полученные результаты суммированы на рис. 2 (эта, и последующие иллюстрации - на цветной вклейке в журнал).
Из результатов на рис. 2 очевидно, что все исследованные молекулы характеризовались схожими профилями воздействия на здоровую микрофлору человека и эффекты гепатопротекторов орнитина, S-адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты были сопоставимы с эффектами пребиотиков фруктозы и лактулозы.
В наибольшей степени (AUC=0.7-0.85) исследованные молекулы поддерживали рост полезных бактерий Bacteroides uniformis (деконъюгируют желчные кислоты), Akkermansia muciniphila (муцин-разлагающие бактерии, тормозят развитие воспаления), Clostridium saccharolyticum (метаболизирует сахара для употребления другими представителями микробиома), Bacteroides xylanisolvens (расщепление ксилана и простых сахаров в КЦЖК (коротко-цепочечные жирные кислоты)), Escherichia coli (конкурент условно-патогенной микрофлоры, синтез КЦЖК). В наименьшей степени (AUC<0.10) исследованные молекулы поддерживали рост Dorea formicigener-ans (ферментируют глюкозу с образованием этанола), Roseburia hominis (производит антимикробные пептиды), Veillonella parvula (антагонистическое действие на кариесогенную микрофлору). Важно отметить, что орнитин в наименьшей степени поддерживал рост Clostridium perfringens (вызывают анаэробную гангрену, антибиотико-ассоциированные диареи, некротический энтерит, AUC=0.08) по сравнению с S-адеметионином (AUC=0.31) и урсодезоксихолевой кислотой (AUC=0.36).
При последующем рассмотрении результатов хемомикробиомного анализа мы использовали значения «уровня биобезопасности» (УББ), которые известны для всех исследованных штаммов микроорганизмов. Значения УББ приблизительно соответствуют различию между «патогенными» и «непатогенными» штаммами с практической точки зрения (а именно, необходимым мерам безопасности при проведении экспериментов с данным штаммом).
Так, уровень биобезопасности 1 (УББ-1) соответствует микроорганизмам, которые не вызывают заболевания у здоровых людей и полностью соответствует стандартным правилам работы в лаборатории. УББ-1 используется для работы с микроорганизмами, которые не вызывают развитие инфекций у здоровых взрослых. Уровень
биобезопасности 2 (УББ-2) соответствует штаммам микроорганизмов с умеренной потенциальной опасностью (например, могут вызывать лёгкие формы заболеваний у людей при попадании в ЖКТ или в открытую рану, но практически не переносятся воздушно-капельным путём). При выполнении стандартных микробиологических процедур с возбудителями типа УББ-2 обязательно использование защитной маски, перчаток, халата; рекомендуется использование боксов биологической безопасности [20].
Диаграмма на рис. 3 наглядно иллюстрирует кардинальные отличия между воздействием орнитина и других молекул на исследованные штаммы микробиома. В среднем по исследованным штаммам бактерий, орнитину соответствовал меньший процент переработки более опасными бактериями (уровень УББ-2), чем менее опасными бактериями (уровень УББ-1). Этому выводу соответствует отрицательное значение наклона корреляционной прямой на прямой на рис. 3. Иначе говоря, другие исследованные молекулы (S-адеметионин, урсо-дезоксихолевая кислота, лактулоза и фруктозы) в большей степени поддерживают рост бактерий-комменсалов с более высоким уровнем опасности (УББ-2).
То, что орнитин в меньшей степени способствует росту патогенной флоры, подтверждается результатами хемомикробиомного моделирования эффектов исследованных молекул у добровольцев с различными профилями микробиома. В среднем для пациентов с выраженным патогенным характером микробиоты (преобладание Clostridium perfrigens и патогенных бактероидов) отмечены достоверно меньшие доли остаточного (неме-таболизированного) S-адеметионина (30%±17%, рис. 4) и урсодезоксихолевой кислоты (10%±7%), чем для пациентов с физиологической микробио-той (S-адеметионин - 50%±16%, P=0.057, урсоде-зоксихолевая - 18%±7%, P=0.062). В то же время, орнитин практически одинаково перерабатывался в этих двух подгруппах участников (патогенный микробиом - 40%±31%, здоровые добровольцы -49%±18%, P=0.227). Иначе говоря, патогенные бактерии микробиома в большей степени потребляют S-адеметионин и урсодезоксихолевую кислоту, чем орнитин.
Воздействие орнитина и других пребиотиков на рост патогенных штаммов
Хемомикробиомный анализ значений MIC исследованных молекул при воздействии на 152 штамма болезнетворных бактерий показал, что орнитин может тормозить рост некоторых болезнетворных организмов. Такие оценки были получены, в частности, для возбудителей аспергиллёза (Aspergillus flavus, Aspergillus niger), внутрибольничных инфекций (Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) и для грибов (Candida albicans). Заметим, что исследованные штаммы перечисленных выше микроорганизмов характеризуются уровнем биобезопасности УББ-2.
Отметим, что в литературе известны отдельные примеры антибактериального действия орнитин-содержащих пептидов. Например,
производные дипептидов L-лизина и L-орнитина влияют на морфологию бактериальных клеток [21]. N-фосфоноацетил-орнитин проявляется антибактериальный эффект против патогенных штаммов E. coli (за счёт ингибирования фермента орнитин карбамоилтрансферазы) [22].
В настоящем исследовании орнитин в несколько большей степени ингибировал рост различных штаммов патогенных бактерий, чем другие молекулы. Например, в среднем по 15 штаммам бактерий Aspergillus flavus и Aspergillus niger, вызывающих аспергиллёз и являющихся продуцентами афла-токсинов, значение MIC составило 27.3 мкг/мл для орнитина и 30...39 мкг/мл для остальных молекул.
В среднем по 12 штаммам Klebsiella pneumonia (причина внутрибольничных инфекций, включая
пневмонию, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, бактериемию, менингит, абсцессы в печени у иммунокомпрометированных пациентов) MIC для орнитина составил 6.9 мкг/мл (остальные молекулы - 16.. .21 мкг/мл).
В среднем по 10 штаммам Pseudomonas aeruginosa, вызывающим внутрибольничные инфекции (вентилятор-ассоциированная пневмония, сепсис) и характеризующихся резистентностью к антибиотикам, MIC для орнитина составил 6.2 мкг/мл (остальные молекулы - 9.4.11.4 мкг/мл). Известно, что поли-орнитиновые пептиды проявляют антимикробные свойства, разрушая биоплёнки Pseudomonas aeruginosa и способствуя лечению ожоговых ран [23].
В среднем по 24 штаммам Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, вызывающих внутрибольничные инфекции, кожные инфекции (угревая болезнь, целлюлит, карбункулы), пневмонию, менингит, эндокардит, бактериемии, MIC
для орнитина составил 3.7 мкг/мл, для остальных молекул - 5.0.7.1 мкг/мл. Пептиды малого размера проявляют антибактериальное действие против устойчивых к антибиотикам изолятов S.aureus [24].
В среднем по 12 штаммам грибов Candida albicans MIC для орнитина составил 17.8 мкг/мл, других молекул - 19.5-28.5 мкг/мл. Напомним, что C.albicans присутствует у 80% здоровых людей, не вызывая выраженной клинической симптоматики. Однако, на фоне иммунодефицита C.albicans вызывает кандидоз (молочница, больничные инфекции и др.).
Конечно, говорить о самостоятельном и выраженном антибактериальном действии орнитина не приходится: ведь установленные значения MIC достаточно велики - порядка 10-20 мкг/мл. Однако, эти эффекты орнитина, в принципе, могут способствовать элиминации антибиотик-резистентных штаммов рассмотренных патогенных микроорганизмов.
Заключение
Лечение различных заболеваний включает принимаемые внутрь фармакологические препараты которые, так или иначе, влияют на микробиоту. Многие препараты назначаются длительно, что неизбежно влияет на состав микробиоты. Поэтому оценка воздействия фармакологических препаратов на микробиоту - перспективное направление фармакологических исследований. Результаты хе-момикробиомного анализа показали, что орни-тин в меньшей степени, чем молекулы сравнения (8-адеметионин, урсодезоксихолевая кислота, лак-
тулоза, фруктоза), стимулирует рост патогенных бактерий родов Aspergillus, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus и грибов Candida и более агрессивных бактерий (уровень биобезопасности 2). Полученные результаты количественно обосновывают эффекты орнитина на конкретные штаммы позитивной, нейтральной и условно-патогенной микрофлоры ЖКТ. Стимулируя рост бактерий, продуцирующих масляную кислоту и другие КЦЖК, орнитин может поддерживать физиологическое состояние микробиоты кишечника, не вызывая привыкания.
Литература | References
1. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Lazebnik L. B., Maksi-mov V. A. Systematic computer analysis of ornithine research to identify the most promising trends in therapeutic use - focus on liver function. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;191(7): 26-32. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-191-7-26-32. Громова О. А., Торшин И. Ю., Лазебник Л. Б., Максимов В. А. Систематический компьютерный анализ исследований орнитина для выявления наиболее перспективных трендов терапевтического использования - акцент на функцию печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;191(7):26-32. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-191-7-26-32.
2. Horvath A., Leber B., Feldbacher N., Steinwender M., Komarova I., Rainer F., Blesl A., Stadlbauer V. The effects of a multispecies synbiotic on microbiome-related side effects of long-term proton pump inhibitor use: A pilot study. Sci Rep. 2020 Feb 17;10(1):2723. doi: 10.1038/ s41598-020-59550-x. PMID: 32066847.
3. Gromova O. A., Rebrov V. G. Vitamins, macro- and microelements. Educational programs of the RIC of the UNESCO Institute of Micronutrients. Moscow. Geotar-Media, 2008, 954 p.
Громова О. А., Ребров В. Г. "Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО" ISBN: 978-5-97040814-8. М., Гэотар-Медиа, 2008, 954 с.
4. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Zakcharova I. N., Maxi-mov V A. Hemomikrobiomny lactitol analysis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(4):111-121. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121. Торшин И. Ю., Громова О. А., Захарова И. Н., Максимов В. А. Хемомикробиомный анализ Лактитола. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;164(4):111-121. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121.
5. Torshin I. Yu., Galustyan A. N., Ivanova М. I., et al. Chemomicrobiome Analysis of Synergism of D-mannose and D-fructose in Comparison with Other Metabiotics. Effective Pharmacotherapy.. 2020; 16(4): 8-18. Doi: 10.33978/2307-3586-2020-16-8-18.
Торшин И. Ю., Галустян А. Н., Иванова М. И., Хаджи-дис А. К., Громова О. А. Хемомикробиомный анализ синергизма D-маннозы и D-фруктозы в сравнении с другими метабиотиками. Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 4. С. 8-18. Doi: 10.33978/23073586-2020-16-8-18.
6. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Naumov A. V., Maksi-mov V. A. Chemomicrobiomic analysis of glucosamine sulfate, prebiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Farmakoekonomika. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(3):270-282. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomi-ka.2020.049.
Громова О. А., Торшин И. Ю., Наумов А. В., Максимов В. А. Хемомикробиомный анализ глюкозамина сульфата, пребиотиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпи-демиология. 2020;13(3):270-282. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.049.
7. Maguire A., Rugg-Gunn A. J. Xylitol and caries prevention - is it a magic bullet? Br Dent J. 2003 Apr 26;-194(8):429-36. doi: 10.1038/sj.bdj.4810022. PMID: 12778091.
8. Shawcross D. L., Jalan R. Treatment of hepatic encephalopathy: it's not lactulose. BMJ. 2004 Jul 10;329(7457):112; author reply 112. doi: 10.1136/bmj.329.7457.112. PMID: 15242927.
9. Barclay T., Ginic-Markovic M., Johnston M. R., Cooper P., Petrovsky N. Observation of the keto tautomer of D-fructose in D(2) O using (1) H NMR spectroscopy. CarbohydrRes. 2012 Jan 10;347(1):136-41. doi: 10.1016/j. carres.2011.11.003. Epub 2011 Nov 12. PMID: 22129837.
10. Torshin I. Y., Rudakov K. V. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognit. Image Anal. 25, 577-587 (2015). doi: 10.1134/S1054661815040252.
11. Torshin I. Y., Rudakov K. V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: Factorization approach. Pattern Recognit. Image Anal. 27, 16-28 (2017). doi: 10.1134/S1054661817010151.
12. Torshin I. Y., Rudakov K. V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: Metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognit. Image Anal. 27, 184-199 (2017). doi: 10.1134/S1054661817020110.
13. Torshin I. Y., Rudakov K. V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. Part 1: Properties of compactness. Pattern Recognit. Image Anal. 26, 274-284 (2016). doi: 10.1134/ S1054661816020255.
14. Torshin I. Y., Rudakov K. V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: Density properties. Pattern Recognit. Image Anal. 26, 483-496 (2016). doi: 10.1134/ S1054661816030202.
15. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the procedures of generation of numerical features over the splits of a set of objects and the problem of prediction of numeric target
variables. Pattern Recognition and Image Analysis. 2019; 29(2): 65-75. doi: 10.1134/S1054661819040175.
16. Maier L., Pruteanu M., Kuhn M., et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018 Mar 29;555(7698):623-628. doi: 10.1038/ nature25979. Epub 2018 Mar 19. PMID: 29555994.
17. A framework for human microbiome research. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):215-21. doi: 10.1038/nature11209. PMID: 22699610.
18. The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host Microbe. 2014 Sep 10;16(3):276-89. doi: 10.1016/j.chom.2014.08.014. PMID: 25211071.
19. Kim S., Chen J., Cheng T., et al. PubChem 2019 update: improved access to chemical data. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8;47(D1): D1102-D1109. doi: 10.1093/nar/gky1033. PMID: 30371825.
20. Barkham T. M. Laboratory safety aspects of SARS at Biosafety Level 2. Ann Acad Med Singapore. 2004 Mar;33(2):252-6. PMID: 15098644.
21. Torshin I. Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, In "Bioinformatics in the Post-Genomic Era" series, ISBN 1-60692-217-0.
22. Cegielska A., Dabrowska M., Lammek B., Mackiewicz Z., Taylor A., Kupryszewski G. Antibacterial peptide derivatives. Part VI. Derivatives of the L-lysine and L-ornithine dipeptides and their effect on the morphology of bacterial cells. Mater Med Pol. 1979 Oct-Dec;11(4):324-9. PMID: 122002.
23. Penninckx M., Gigot D. Synthesis of a peptide form of N-delta-(phosphonoacetyl)-L-ornithine. Its antibacterial effect through the specific inhibition of Escherichia coli L-ornithine carbamoyltransferase. J Biol Chem. 1979 Jul 25;254(14):6392-6. PMID: 376531.
24. Pan M., Lu C., Zheng M., Zhou W., Song F., Chen W., Yao F., Liu D., Cai J. Unnatural Amino-Acid-Based Star-Shaped Poly(l-Ornithine)s as Emerging Long-Term and Biofilm-Disrupting Antimicrobial Peptides to Treat Pseudomonas aeruginosa- Infected Burn Wounds. Adv Healthc Mater. 2020 Oct;9(19): e2000647. doi: 10.1002/ adhm.202000647. Epub 2020 Sep 6. PMID: 32893500.
25. Lohan S., Monga J., Cameotra S. S., Bisht G. S. In vitro and in vivo antibacterial evaluation and mechanistic study of ornithine based small cationic lipopeptides against antibiotic resistant clinical isolates. Eur J Med Chem. 2014 Dec 17;88:19-27. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.06.039. PMID: 24961161.
К статье
Хемомикробиомный анализ молекулы орнитина (стр. 126-131) To article
Chemomicrobiome analysis of the ornithine molecule (p. 126-131)
Рисунок 2.
Профили воздействия исследованных молекул на микробиом человека. Ширина каждого прямоугольника пропорциональна соответствующему значению нормализованному площади под кривой роста соответствующего комменсала
S
S
К S
о.
ф
н
X 10 ю X 3£ ь-
0 ю п> а.
01 о. ш
Z
О)
о о.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
I *
»
¥
х
X
X
у = 0.2175х +11.994 R2 = 4Е-05
у = 0.2679Х + 7.9122 -R2 ~ 0.0002-
о X
у = 3.6146Х + 12.669 R2 = 0.0054
у = 1.343Х + 9.0052 R2 = 0.0017
X
N
у = -0.1568х +7.3083
-Ra = 9Е-05-
1 2
Уровень биологической безопасности
Рисунок 3.
Корреляции между уровнем биобезопасности и эффектам различных пребио-тиков на рост бактерий-комменсалов микробиома ЖКТ человека. R2, значения квадрата коэффициента корреляции.
• Орнитин
♦ Аденометионин
Урсодезоксихолевая к-та
Фруктоза
X Лактулоза
Рисунок 4.
Хемомикробиомное моделирование эффектов исследованных молекул у различных пациентов (п=20). Красным обведены пациенты с преобладанием патогенной флоры ЖКТ (клостридии, бактероиды).
« % 0.6
- I
5 ¡0.4
0 Ё.
1 2 0.2
■ Орнитин ■ Аденометионин □ Урсодезоксихолевая к-та ■ Фруктоза ■ Лактулоза
II
um
Н
Рисунок 5 (a-b). Хемомикробиомный анализ значений MIC (мкг/мл) исследованных молекул для ряда патогенных бактерий.
120
100
| 80
2 60 и
1 40 20 О J
■ Орнитин -АденометионинУрсодезоксихолевая к-та Фруктоза «Лактулоза
■I... hill
У J у У У У
А
■I
Hill Hill
** У>
<# s><® ¿ь
/ / У
SS* ^
J*
■Орнитин -Аденометионин Урсодезоксихолевая к-та "Фруктоза "Лактулоза
ill...........
.■111
.Ii
Jill
Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella Klebsiella pneumoniae pneumoniae K2pneumoniae K3pneumoniae K4pneumoniae K8 pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae K10 KP457 UCL-1 WH76 X26 ZJ70T ZJ71 ZJ99
B
* 70 -S
60
x
s 50
U
5 40
i OpHHTHH "iAfleH0MeTM0HH^Ypc0fle30KCHX0fleBafl K-Ta $pyKT03a "flaKTyno3a
Ji
i. j. i ii.. ill
Jl.
D
. -.1.1
Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida Candida
albicans 004B1 albicans 0079gr albicans 10261 albicans 103 albicans 167-2 albicans ATCC albicans ATCC albicans ATCC albicans ATCC albicans RCMB albicans CA-6 albicans
16404 24433 MYA-1237 MYA-2310 005036 CCH442
■OpHMTMH rAfleHOMeTMOHHH Ypco^oKCMXoneBafl K-Ta $pyKT03a "flaKTyno3a
... ll II illil |Lh II.II I
in
ilill
l.ll
Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa aeruginosa 10-9 aeruginosa aeruginosa aeruginosa aeruginosa aeruginosa aeruginosa aeruginosa aeruginosa 108590 ATCC 2853 ATCC 4676 DPHP5263 K1119 LES431 M1251 MTCC1034 PA01
Pseudomonas aeruginosa SR27001
Pseudomonas aeruginosa VW1633
E
