CC BY
67
СШЮ-19
(сс)
ВУ-ЫС-БА
https://d0i.0rg/l 0.31146/1682-8658-есд-188-4-68-75
Микробиом, пробиотики и COVID-19: перспективные подходы к поддержке систем врожденного и приобретённого иммунитета
Громова О. А.1, 2, Торшин И. Ю.1 2, Чучалин А. Г3, Максимов В. А.4
1 Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Институт Фармакоинформатики: 119333, Москва, ул. Вавилова, 42, Россия
2 Центр хранения и анализа больших данных Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова»: 119991, Москва, Ленинские Горы, 1, Россия
3 ФГБОУ ВО «Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» МЗ РФ, г. Москва, РФ, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1, Россия
4 ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Баррикадная ул., 2/1, стр. 1, Москва, 123242, Россия
Для цитирования: Громова О. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г., Максимов В. А. Микробиом, пробиотики и С0УЮ-19: перспективные подходы к поддержке систем врожденного и приобретённого иммунитета. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;188(4): 68-75. Э01: 10.31146/1682-
8658-есд-188-4-68-75
И Для переписки: Громова Ольга Алексеевна
unesco.gromova@gmail. com
Громова Ольга Алексеевна, д.м.н., проф., в.н.с., научный руководитель; в.н.с. Торшин Иван Юрьевич, к.ф-м.н., к.х.н., с.н. с.
Чучалин Александр Григорьевич, академик РАН, заведующий кафедрой госпитальной терапии педиатрического факультета Максимов Валерий Алексеевич, д.м.н., профессор кафедры диетологии и нутрициологии
Резюме
Микробиом кишечника является основным источником микроорганизмов для формирования микробиомов других органов и тканей. Ассоциированный с С0УЮ-19 дисбиоз кишечника и лёгких приводит к усилению воспалительных реакций и стимулирует развитие цитокинового шторма через повышение активности толл-рецепторов. Существующий у пациента дисбиоз кишечника облегчает инвазию коронавирусов и усиливает воспалительные реакции. И наоборот, прогрессия С0УЮ-19 приводит к усилению дисбиоза и лёгких, и кишечника. Оздоровление микробиома посредством пробиотических штаммов бифидо/лактобактерий и веществ-пребиотиков, является важным подходом для сглаживания «волны» С0УЮ-19 на популяционном уровне.
Ключевые слова: пробиотики, В. !ас№ ВВ-12, Ь paracasei CNCM 1-1572, коронавирусы
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-188-4-68-75 [M
BY-NC-SA
Microbiome, probiotics, and COVID-19: promising approaches to support innate and acquired immunity systems
O. A. Gromova1' 2, I. Yu. Torshin1, 2, A. G. Chuchalin3, V. A. Maksimov4
1 Federal Research Center "Informatics and Management" of the Russian Academy of Sciences, Institute of Pharmacoinformatics: 119333, Moscow, st. Vavilova, 42, Russia
2 Center for storage and analysis of big data of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Moscow State University named after M. V. Lomonosov ": 119991, Moscow, Leninskie Gory, 1, Russia
3 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University them. N. I. Pirogov "Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation, 117997, Moscow, st. Ostrovityanova, 1, Russia
4 FGBOU DPO RMAPO Ministry of Health of Russia, Barrikadnaya st., 2/1, b.1, Moscow, 123242, Russia
For citation: Gromova O. A., Torshin I. Yu., Chuchalin A. G., Maksimov V. A. Microbiome, probiotics, and COVID-19: promising approaches to support innate and acquired immunity systems. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;188(4): 68-75. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-188-4-68-75
Olga A. Gromova, Doctor of Medical Sciences, Prof., Leading Researcher; ORCiD: 0000-0002-7663-710X H Corresponding author:
Ivan Yu. Torshin, Ph.D., Senior Researcher; ORCiD: 0000-0002-2659-7998 Olga A. Gromova
Alexander G. Chuchalin, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Hospital Therapy, Pediatric Faculty; ORCiD: 0000-0002-5070-5450
Valery A. Maksimov, Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Dietetics and Nutritionology; ORCiD: 0000-0003-4120-1071
Summary
The gut microbiome is the main source of microorganisms for the formation of microbiomes of other organs and tissues. Dysbiosis of the intestine and lungs associated with COVID-19 leads to an increase in inflammatory reactions and stimulates the development of a cytokine storm through an increase in the activity of toll receptors. The patient's intestinal dysbiosis facilitates the invasion of coronaviruses and intensifies inflammatory responses. Conversely, the progression of COVID-19 leads to increased dysbiosis in both the lungs and the intestines. Improving the microbiome through probiotic strains of bifido / lactobacilli and prebiotic substances is an important approach to mitigate the "wave" of COVID-19 at the population level.
Keywords: probiotics, B. lactis BB-12, L. paracasei CNCM I-1572, coronaviruses
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Введение
Тяжесть течения COVID-19 зависит от состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Риск тяжёлого течения COVID-19 увеличен при гастрите (H. Pylori), гастроэнтеропатии вследствие нестероидных противовоспалительных средств, болезни Крона [1], инфекции P. falciparum [2].
Одним из важнейших факторов здоровья ЖКТ является состояние его микробиома - совокупности всех бактерий-комменсалов. Хотя пандемия COVID-19 вызвана одной разновидностью вируса, состояние микробиома человека взаимосвязано с течением этой коронавирусной инфекции [3]. Снижение разнообразия кишечной микробио-ты, усугубляющееся в пожилом возрасте, является одним из факторов более тяжёлого течения COVID-19, т.к. здоровый микробиом формирует барьер для защиты от патогенов, поддерживает местный иммунитет, участвует в детоксикации,
выработке витаминов и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) [4].
Коронавирусы проникают в организм человека не только воздушно-капельным путем через слизистые верхних дыхательных путей, но и алиментарным путем, через ЖКТ. Для тяжелого течения СОУГО-19 характерны симптомы поражения ЖКТ (диарея, тошнота и др.) и поражения печени. Утяжеляющие течение СОУШ-19 коморбидные заболевания (сахарный диабет, ожирение, хроническая сердечная недостаточность, патология печени, патологии ЖКТ, опухолевые патологии и др.) сопровождаются дисбиозом ЖКТ с преобладанием штаммов бактерий, усиливающих воспаление, интоксикацию и свертывание крови [5].
В гастроэнтерологии коррекция микробиома осуществляется посредством приёма внутрь пребиотиков (особых олигосахаридов и других
молекул, способствующих росту нормофизиологи-ческой микробиоты) и пробиотиков - живых микроорганизмов, способствующих оздоровлению микро-биома всего организма. Оздоровление микробиома ЖКТ способствует снижению воспалительных реакций, выработке в слизистой оболочке дыхательной системы противомикробных пептидов, муцинов, улучшению регуляции иммунитета в дыхательной системе [6]. Наиболее исследованными эффектами пробиотиков являются (1) повышение уровней КЦЖК, (2) нормализация углеводного метаболизма и липидного профиля, (3) профилактика и сокращение продолжительности диареи, связанной
с антибиотиками, (4) лечение синдрома разраженного кишечника, (5) профилактика и терапия острых респираторных инфекций [7] и аллергии [8].
В работе представлены результаты систематического компьютерного анализа всей имеющейся научной литературы по взаимосвязи микробиома и коронавирусов. По запросу «(microbiome OR microbiota OR bifidobacterium OR bifidobacteria OR lactobacterium OR lactobacteria) AND (COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR SARS-CoV2 OR coronavirus)» в базе данных PUBMED найдено 279 ссылок, которые анализировались с использованием топологического и метрического подходов к анализу данных [9].
Результаты анализа литературы по COVID-19
Рисунок 1.
Метрическая диаграмма, отражающая карту молекулярной физиологии взаимодействий микробиома, пробиотиков и COVID-19. Чем ближе две произвольные точки, тем чаще встречается совместное употребление двух соответствующих терминов. Биологические активности по международной номенклатуре GO (Gene Ontology) приведены на рисунке без кодов (см. текст).
Figure 1.
Metric chart showing the map of molecular physiology of interactions between the microbiome, probiotics and COVID-19. The closer two points are, the more often the joint use of two corresponding terms occurs. Biological activities according to the international GO (Gene Ontology) nomenclature are shown in the figure without codes (see text).
Были выделены 34 информативных биомедицинских термина, отличающих публикации по взаимосвязям микробиома и COVID-19 от контрольной выборки публикаций (280 статей, случайно выбранных из 80246 статей по запросу «(COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR SARS-CoV2) NOT microbiome NOT microbiota NOT bifidobacterium NOT lactobacterium». Аннотация полученных терминов по номенклатуре молекулярно-биологических процессов (Gene Ontology, GO) позволила выделить наиболее информативные термины (Рис. 1). Анализ метрической диаграммы показал, что наиболее информативные биомедицинские термины сгруппировались в три кластера: «Кластер 1. Воспаление», «Кластер 2. Дисфункция печени» и «Кластер 3. Воспалительные поражения кишечника» (Рис. 1).
Воспаление (Кластер 1) является наиболее очевидным механизмом взаимосвязи между состоянием микробиома и инфицированием/течением COVID-19. Дисбиозу кишечника и других органов соответствуют повышенные уровни локального и общего воспаления. Механизмы взаимосвязи дисбиоза и воспаления обусловлены активностью
Снижение секреции у-интерферона
Секреция ИЛ-17 % Рецептор желчных кислот
Кластер 2. Дисфункция печени
То11-подобных рецепторов (или просто «толл-ре-цепторов», G0:0008063), которые реагируют на липополисахариды бактерий (ЛПС). Активация толл-рецепторов на поверхности висцеральных и иммунных клеток приводит к активации иммунного ответа (00:0002253) на уровне клеток (00:0002305 С08+ дифференцировка Т-клеток, 00:0002551 Хемотаксис тучных клеток, 00:0010818 Хемотаксис Т-клеток, 00:0032817 Пролиферация NK-лимфоцитов и др.), что приводит к повышению секреции и актвиации сигнальных путей провос-палительных цитокинов (00:1990774 Секреция ФНОа, 00:0070498 Сигнальный путь ИЛ-1, 00:0038043 Сигнальный путь ИЛ-5, 00:0072610 Секреция ИЛ-12, 00:0072643 Секреция у-интер-ферона и др.). Эти эффекты ЛПС и других метаболитов дисбиотических бактерий приводят к обострению астмы, вирусной пневмонии и других инфекций дыхательных путей. В настоящее время стало совершенно очевидно, что активация избыточного воспаления является одной из основных факторов риска высокой смертности и тяжести течения С0УШ-19 (феномен т.к. «цитокинового шторма»).
I О Метаболизм ненасыщенных
Ожирение жирных кислот
Повышение катаболизма триглицеридов
Рецептор пептидогликанов
Активация МК-лимфоцитов Инфекции дыхательных путей ° ° Пролиферация МК-лимфоцитов- Астма'3(> Воспаление ч, „ Секреция ИЛ-10 Гиперхолестеринемия 0 Рецептор лейкотриена В4
'' Секреция у-интерферона То11-подобные рецепторы () Активация иммунного ответа
Секреция ФНО
Синтез интерферона-^ о Кластер 1. Воспаление
Синтез интерферона-а
Кластер 3. Воспалительные поражения кишечника
/Биосинтез ФНО Биосинтез ИЛ-2 »Язвенный колит
Воспалительное заболевание кишечника
Усиление провоспалительных реакций на фоне дисбиоза приводит к мультиорганной патологии, отягчающей течение СОУШ-19. В частности, для коронавирусной инфекции характерны дисфункция печени (Кластер 2) и воспалительные поражения кишечника (кластер 3). Патологии печени существенно усугубляются при вирусных инфекциях, особенно на фоне
ожирения и гипергликемии, приводя к нарушениям метаболизма триглицеридов, холестерина, ненасыщенных жирных кислот и желчных кислот. Воспалительные поражения кишечника (язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, ВЗК) протекают на фоне повышенных уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-2 и др.).
Обсуждение
В обсуждении результатов последовательно рассмотрены взаимосвязи между состояниями микро-биомов кишечника, лёгких и СОУШ-19, поражения желудочно-кишечного тракта при СОУШ-19, особенности ассоциированного с СОУШ-19 дисбиоза
кишечника, влияние состояния микробиома на тяжесть течения респираторных вирусных инфекций (в т.ч. СОУШ-19) и перспективы применении пробиотиков для устранения дисбиоза и облегчения тяжести респираторных вирусных инфекций.
Микробиом кишечника и микробиом лёгких
Слизистые верхнего отдела респираторного тракта заселена бактериями Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria [10], которые, также, составляют значительную часть микробиома кишечника [11]. Колонизация верхних дыхательных путей микробиомом начинается при рождении и зависит не только от состояния микробиома матери, но и от способа родоразрешения (кесарево сечение или роды через естественные родовые пути), диеты и использования антибиотиков. Анатомические области дыхательных путей имеют свои особые характеристики (влажность, рН, температура, относительная концентрация кислорода, тип эпителиальных клеток и т.д.), что объясняет различия между микробиомами этих областей. Типичная для COVID-19 гипоксия легких способствует росту анаэробов и факультативных анаэробов [12].
Инфицирование вирусом SARS-CoV-2 и бактериальная ко-инфекция легких взаимосвязаны с состоянием микробиома полости рта. Плохая гигиена полости рта, загрязнённый воздух, механическая вентиляция лёгких создают условия для проникновения микроорганизмов из полости рта в нижние дыхательные пути. Capnocytophaga, Veillonella и другие условно-патогенные бактерии встречаются почти у половины пациентов с COVID-19 [12].
Микробиом носовых ходов обогащен актинобак-териями (Corynebacterium и Propionibacterium) и Firmicutes (Streptococcus, Staphylococcus). Популяция носоглоточных бактерий от пациентов
с COVID-19 варьировала в зависимости от продолжительности вирусной инфекции [10].
Микробиом лёгких содержит бактерии Prevotella, Pseudomonas, Acinetobacter, Fusobacterium, Veillonella, Staphylococcus, Streptococcus и грибы (Aspergillus, Cladosporium и др.) [13]. Микробиом кишечника модулирует иммунологическую активность лёгких посредством связывания липополисахаридов с толл-рецепторами (TLR), присутствующих на слизистой оболочке кишечника, вызывая активацию Т-клеток (T-reg, T-h17, Th-1, CD4) и к миграции Т-клеток в лёгкие с током лимфы. TLR активируют экспрессию провоспалительных цитокинов (у-интерферон, ФНО-а, TGF-ß, ИЛ-4, ИЛ-1, ИЛ-6), которые поступают в кровь. Активация ФНО-а провоспалительного сигнального пути NF-kB приводит к усилению активности цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10 и к усилению продукции В-лимфоцитов, продуцирующих IgA и IgG [13].
Анализ бронхоальвеолярного лаважа от пациентов с COVID-19 (n=8), пациентов с внебольничной пневмонией (n=25) и здоровых участников (n=20) показал наибольшее разнообразие и численность популяций патогенных бактерий у пациентов с COVID-19 [14]. Анализ тканей лёгких от 20 пациентов, умерших от COVID-19 показал избыток «провоспалительных» Acinetobacter (80,7%), Chryseobacterium (2,68%), Burkholderia (2,00%). Наиболее распространенными видами грибов были Cutaneotrichosporon (28,14%), Issatchenkia (8,22%), Wallemia (4,77%), Cladosporium (4,67%) [15] на фоне пониженного разнообразия полезной микробиоты [16].
Состояние микробиома кишечника и COVID-19
Пробиотические бактерии L. plantarum, L. rhamnosus, L. casei, L. reuteri, E. faecium и B. animalis lactis BB12 ингибируют взаимодействие патогенов с клетками организма-хозяина, усиливают защиту против гриппа и способствуют росту полезной микробиоты [17]. У госпитализированных пациентов с COVID-19, наоборот, отмечено нарастание численности условно-патогенных микроорганизмов и снижением популяции полезной микрофлоры [18]. При этом, дисбиоз сохранялся даже после элиминации SARS-CoV-2 (отрицательный ПЦР-тест по мазку из зева). Рост популяций Coprobacillus, Clostridium, снижение
Faecalibacterium prausnitzii и Bacteroides dorei соответствовал повышению тяжести COVID-19 и вирусной нагрузки SARS-CoV-2 [18].
У пациентов с COVID-19 (n=30) установлен рост популяций условно-патогенных Streptococcus, Rothia, Veillonella, Actinomyces на фоне снижения полезных симбионтов (бифидобактерии, лактобактерии, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Fusicatenibacter, Anaerostipes, Agathobacter, Eubacterium). Более высокие уровни Fusicatenibacter, Ruminococcaceae и др. соответствовали более низким уровням С-реактивного белка (СРБ) и D-димера [19].
Рисунок 2.
Ключевые слои и компоненты защитного барьера кишечника. Пробиотические штаммы лакто- и бифидобактерий способствуют поддержанию муцинового слоя и защите энтероци-тов от вирусных частиц.
Figure 2.
Key components of the protective intestinal barrier. Probiotic lacto- and bifidobacteria strains maintain the mucin layer and protect enterocytes from viruses.
Пробиотические штаммы
(B. lactis BB-12, L. paracasei CNCMI-1572 и др.)
АПФ, Tom70, IL17RA, PGES-2, SigmaR1 и другие 327 рецепторов SARS-CoV2
1. Муцин
2. Эпителий
SARS-CoV2
Иммуноглобулины
| Дефенсины
I >< I
sSfP
Межклеточные контакты
2. Соединительная Энтероцит ткань
Бокаловидные клетки
Дендритные клетки
=1IIIIIIMIIIIIIIIMIIIinillinillllllllMIIIMIIIMIinillllllllMIMIIIIIIIIMlllMIIIMIIIMIMIIIIllllMMIIIIIIMMIMMIIIIIIIlin:
Лим
фоциты
II1IIIIIIMII1MIMM
Поражения желудочно-кишечного трак
Поражения ЖКТ являются одним из важных аспектов полиорганной патологии, возникающей в результате СОУГО-19. В эксперименте инфекция SARS-CoV2 приводила к диффузному повреждению ЖКТ с десквамацией энтероцитов, отёком, инфильтрацией лимфоцитами, с выраженным очагами кровоизлияния и некроза [20]. У пациентов с СОУШ-19 проявляется широкий спектр желудочно-кишечных симптомов, включая тошноту/рвоту (1-17%), диарею (4-50%), боли в животе (2-25%), дисфункцию печени (повышенный уровень АСТ - у 18-65% пациентов, АЛТ - 13-66%, билирубин - 10-23%). Наличие у пациента такой ЖКТ симптоматики, ещё до развития респираторной дисфункции, дает шанс заблаговременного назначения пробиотиков [21].
Патогенез желудочно-кишечных симптомов, вызванных 8АЯ8-СоУ2, включает механические нарушение целостности кишечного барьера, дис-
СОУЮ-19-ассоциированный дисбиоз
Как было отмечено выше, при СОУШ-19 снижается разнообразие полезной микробиоты на фоне увеличения числа и разнообразия условно-патогенной. Нездоровая диета (гиперкалорийная, жирная, с низким содержанием волокон и микронутри-ентов) усиливает дисбиоз, снижает фагоцитарную активность и выработку иммуноглобулинов. В результате, облегчается инвазия и репликация вирусов, высвобождаются провоспалительные цитокины, что усиливает дисбиоз.
Диарея является одним из наиболее частых проявлений СОУШ-19 и других коронавирусных инфекций (до 49,5% пациентов). Хотя основная причина диареи - инвазия вируса SARS-CoV-2, фармакотерапия COVID-19 может значительно изменять состав микробиома кишечника, тем самым нарушая целостность описанных выше линий защиты от коронавирусов. Так, 58-71% пациентов с СОУШ-19 получают лечение антибиотиками, что приводит к антибиотик-ассоциированной диарее [24]. Хлорохиновые препараты, ошибочно
I при COVID-19
биоз и провоспалительную реакцию на вирус, переходящую в цитокиновый шторм. Крайне важно отметить, что РНК вируса SARS-CoV-2 обнаруживается в стуле пациентов в течение весьма длительного времени (до 40 суток) [21]. Роль здоровой микробиоты (лактобактерий, бифидобактерий и эубактерий) связана с формированием многослойного защитного барьера кишечника (Рис. 2) [22].
Именно муцин и бактерии микробиома защищают энтероциты от взаимодействий с белками патогенных вирусов. Считается, что «основным» белком-рецептором SARS-COV-2 является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, ген ACE2). Однако, АПФ - всего лишь один из 332 белков протеома человека, с которыми взаимодействует SARS-COV-2. Эти белки-рецепторы включают Tom70, IL17RA, SigmaRl, простагландин синтазу PGES-2 и сотни других [23].
рекомендованные для лечения COVID-19, и ингибиторы протонной помпы также вызывают выраженный дисбиоз кишечника при COVID-19, снижая уровни полезных комменсалов Firmicutes и Lactobacillus [25, 26]. Напомним, что ятрогенные дисбиозы эффективно лечатся пробиотиками [11].
Состояниемикробиома позволяет прогнозировать титры вируса SARS-CoV-2 у пациентов. Анализ пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии (ОИТ, n=972) показал, что определенные штаммы Rothiabacteria (которые могут вызывать заболевания при ослабленном иммунитете) являлись высокоинформативными предикторами активности вируса SARS-CoV-2 [27]. Более высокие титры SARS-CoV-2 соответствуют более высокому содержанию бактерий Collinsella aerofaciens/tanakaei, S.infantis и M.morganii. Напротив, образцы фекалий с низким титром SARS-CoV-2 отличались высоким содержанием бактерий, продуцирующих КЦЖК (Parabacteroides, Bacteroides, Alistipes onderdonkii, Lachnospiraceae и др.) [28].
Дисбиоз кишечника и респираторные вирусные инфекции
Ассоциация между наличием у пациента воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и повышенной смертностью от COVID-19 в ОИТ указывает на недопустимость игнорирования дисбиоза ЖКТ у пациентов, инфицированных SARS-COV-2 [24]. Дисбиоз также утяжеляет течение COVID-19 при ожирении, что связано с активацией рецепторов TLR4 посредством ЛПС условно-патогенных бактерий с провоспалительными свойствами [29]. Следовательно, дисбиоз легких и кишечника может напрямую способствовать нарастанию цитокино-вого шторма из-за избыточной активности рецепторов TLR [30].
Интересно отметить, что состоянием микробиома кишечника опосредует корреляция между группой крови по системе ABO и тяжестью COVID-19. Известно, что различия между четырьмя группами крови заключаются в наличии олигосахаридных фрагментов на поверхности эритроцитов и других клеток, так что у пациентов
с группами крови, отличными от «0» (1-я группа крови), отмечаются более высокая восприимчивость и более тяжёлое течение С0УГО-19. При этом, количество противовоспалительных бактерий Blautia - самое низкое во 2-й группе крови («А») и самое высокое - в 1-й [31].
Ещё одним важным фактором противодействия дисбиозу и формирования иммунитета к SARS-CoV-2 является состояние вирома человека. Обычные коронавирусы человека (hCoV), являющиеся неотъемлемой частью вирома человека, могут способствовать формированию приобретённого иммунитета против SARS-CoV-2 без инфицирования данным вирусом, т.е. играть своего рода роль натуральной вакцины. Обследование когорты 350 человек, не инфицированных SARS-CoV-2, показало, что у 5...10% обследованных имеются антитела к иммуноглобулину 0 (^0), которые перекрестно реагируют со спайк-белком 8АЯ8-[32].
Пробиотики для облегчения респираторных вирусных инфекций
Дисбиоз утяжеляет течение COVID-19, стимулируя развитие острого респираторного дистресс-синдрома из-за цитокинового шторма [33]. Поэтому, оздоровление микробиома является перспективным подходом к снижению смертности пациентов с COVID-19. Противовирусное действие пробиотиков связано, в частности, с усилением продукции белков-бактериоцинов (энтероцин AAR-71, энтероцин AAR-74 и др.), которые непосредственно ингибируют вирусы, модулируют выработку ин-терлейкинов и стимулируют дифференциацию CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов, осуществляющих формирование приобретенного противовирусного иммунитета [34].
Устраняя дисбиоз, пробиотики способствуют облегчению течения вирусных инфекций дыхательных путей. Например, мета-анализ 20 рандомизированных исследований (n=4141) подтвердил, что пробиотики снижали длительность заболеваний дыхательных путей в среднем, на одни, сутки (-0.77, 95% ДИ -1.50...-0.04) [35] (Рис. 3).
Для устранения дисбиоза при респираторных инфекциях перспективно применять штаммы
бифидобактерий и лактобактерий, неоднократно апробированные в клинической практике: L. reuteri DSM 1793 и B. Animalis Lactis BB12, снижающие симптоматику инфекции дыхательных путей и потребность в антибиотиках [36, 37]. В работе [8] были представлены результаты систематического анализа клинической эффективности штамм-специфичных эффектов различных пробиотиков. Выделены штаммы пробиотиков, которые характеризуются наибольшей эффективностью и представительной доказательной базой.
В частности, бифидобактериальный штамм B. animalisssp. Lactis (BB-12TM), при условии приёма в адекватных дозах (>5 млрд КОЕ/сут), эффективно поддерживает положительную микрофлору кишечника, устраняя дисбиоз, способствуя компенсации инсулинрезистентности, гиперохолестеринемии, аллергии. Действие пробиотика B.lactis BB-12 усиливается омега-3 ПНЖК, витамином D3 и другими синергидными микронутриентами в составе комплекса «Даморе» (лат. «DHAMORE»), включающего B. lactis ВВ-12 (6 млрд КОЕ/сут), докозагексаеновую кислоту (250 мг/сут), фолиевую кислоту (400 мг/сут),
Исследование
Пробиотики Плацебо N Вес (%) Разность
Bentley (unpublished results) 5^6 1-3 87 6-7 0-8 98 16-6 -1-10 (-1-42, -0-78
Berggren et al.(5) 7 6^29 121 7 9^73 170 8-2 0-00 (-1-84, 1-84)
Caceres et al.(23) 20^4 14-4 172 19-4 14-8 181 4-3 1-00 (-2-05, 4-05)
de Vrese et al.(6) 7 6^29 158 8-9 12-37 153 6-7 -1-90 (-4-09, 0-29)
Guillemard et al.(24) 6^9 4-5 213 6-5 4-5 256 144 0^40 (-0-42, 1-22)
Guillemard et al.(25) 7-7 7-2 120 11 7-7 135 8-2 -3-30 (-543, -1-47)
Kloster Smerud et al.(27) 5^39 7^89 492 4^69 549 564 144 0^70 (-042, 1-52)
Niborski et al:(14) 3 2^04 32 4 2^04 38 13-2 -1-00 (-1-96, -0*04)
Turchet et al.(17) 7 3-2 180 8-7 3-7 180 14-7 -1-70 (-2-41, -0-99)
Мета-анализ 1575 1775 100-0 -0-77 (-1-50, -0Ю4)
Отличия (95%) ДИ)
Ч-Ь
-4 -2 0
ч—ь
Эффект пробиотиков
Эффект плацебо
Рисунок 3.
Мета-анализ средней продолжительности инфекцией дыхательных путей при приёме пробиотиков [35].
Figure 3.
Meta-analysis of mean duration of respiratory tract infection with probiotic intake [35].
витамин В6 (1.4 мг/сут) и витамин Э3 (400 МЕ/сут). При дисбиозе комплекс «Даморе» рекомендуется принимать по 1-2 капсулы/сут, запивая небольшим количеством тёплой воды. Приём с горячей пищей или горячей водой недопустим, т. к. лио-филизированные бактерии весьма чувствительны к повышенной температуре [8].
Одним из перспективных лактобактериальных штаммов, хорошо выживающих в кислой среде желудка и под воздействием солей желчных кислот в кишечнике, является L. casei DG, (Е. para.ca.sei CNCM 1-1572). Уникальная клеточная структура данного штамма обусловлена его способностью производить значительное количество небольших полисахаридов с уникальной химической структурой, называемых экзополисахаридами (ЭПС).
ЭПС являются естественной капсулой для L. casei DG, которая делает бактерии устойчивыми к стрессу и способными к взаимодействию с иммунной системой организма. Доказано, что данный штамм поддерживает полезную микробиоту, тормозит рост патогенных бактерий, проявляет терапевтическое действие при язвенном колите, синдроме избыточного бактериального роста, дивертикуляр-ной болезни кишечника, синдроме раздраженной кишки, эрадикации H. pylori, хроническом бактериальном простатите. L. casei DG содержится в «Энтеролактис Плюс» (24 млрд КОЕ / капс, пр-во СОФАР, Италия) и в «Энтеролактис Фибра» (5 млрд КОЕ) в сочетании с 5 граммами пребиотика - фрук-тоолигосахаридов, поддерживающих его жизнеспособность [38].
Заключение
Ассоциированный с C0VID-19 дисбиоз ЖКТ и лёгких стимулирует развитие цитокинового шторма и облегчает инвазию коронавирусов. И наоборот, устранение дисбиоза кишечника приводит к оздоровлению микробиома лёгких. Нормализация рациона питания, оздоровление микробиома кишечника и активация врождённого противовирусного иммунитета - фундаментальные факторы
защиты от SARS-CoV-2. Клинические исследования показали потенциальную ценность микробиома кишечника как диагностического биомаркера и как терапевтической мишени для устранения дисбиоза, утяжеляющего течение C0VID-19. Поэтому, использование пробиотиков, пребиотиков и ми-кронутриентов важно для сглаживания кривой пандемии и снижения смертности от C0VID-19.
Литература | References
1. Enaud R, Hooks KB, Barre A, et al. Intestinal Inflammation in Children with Cystic Fibrosis Is Associated with Crohn's-Like Microbiota Disturbances. J Clin Med. 2019 May 10;8(5):645. doi: 10.3390/ jcm8050645. PMID: 31083321
2. Leaf RK, Al-Samkari H, Brenner SK, Gupta S, Leaf DE. ABO phenotype and death in critically ill patients with COVID-19. Br J Haematol. 2020 Jul 1:10.1111/bjh.16984. doi: 10.1111/bjh.16984
3. Coordinating and Assisting Research at the SARS-CoV-2 / Microbiome Nexus. mSystems. 2020 Dec 1;5(6): e00999-20. doi: 10.1128/mSystems.00999-20
4. Dhar D, Mohanty A. Gut microbiota and Covid-19-possible link and implications. Virus Res. 2020 Aug;285:198018. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198018. PMID: 32430279.
5. Trottein F, Sokol H. Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disordersduringa SARS-CoV-2 Infection. CellRep. 2020 Jul 21;32(3):107915. doi: 10.1016/j. celrep.2020.107915. Epub 2020 Jul 3. PMID: 32649864.
6. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using Probiotics to Flatten the Curve of Coronavirus Disease C0VID-2019 Pandemic. Front Public Health. 2020 May 8;8:186. doi: 10.3389/ fpubh.2020.00186. PMID: 32574290.
7. de Vrese M, Winkler P, Rautenberg P, Harder T, Noah C, Laue C, Ott S. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double blind, randomized, controlled trial. Clin Nutr. 2005 Aug;24(4):481-91. doi: 8.10.1016/j.clnu.2005.02.006. PMID: 16054520.
8. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Tetruashvili N. K., Serov V. N. A systematic analysis of the clinical effectiveness of strain-specific probiotics with docosahexaenoic
acid for using during pregnancy and feeding. Vopr. ginekol. akus. Perinatal = Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2019; 18(3): 52-63. (In Russ.) DOI: 10.20953/1726-16782019-3-52-63
Громова О. А., Торшин И. Ю., Тетруашвили Н. К., Серов В. Н. Систематический анализ клинической эффективности штаммспецифичных эффектов пробиотиков с докозагексаеновой кислотой для использования во время беременности и кормления. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(3): 52-63.
9. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the Procedures of Generation ofNumerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Patt Rec Image Anal. 2019; 29 (4): 654-667. DOI: 10.1134/S1054661819040175
10. Walton GE, Gibson GR, Hunter KA. Mechanisms linking the human gut microbiome to prophylactic and treatment strategies for COVID-19. Br J Nutr. 2020 Oct 9:1-9. doi: 10.1017/S0007114520003980. PMID:33032673
11. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Zakcharova I. N., Maximov V. A. Hemomikrobiomny lactitol analysis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(4):111-121. (In Russ.) Doi: 10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121
Торшин И. Ю., Громова О. А., Захарова И. Н., Максимов В. А. Хемомикробиомный анализ Лактитола. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;164(4): 111-121.
12. Bao L, Zhang C, Dong J, Zhao L, Li Y, Sun J. Oral Microbiome and SARS-CoV-2: Beware of Lung Co-infection. Front Microbiol. 2020 Jul 31;11:1840. doi: 10.3389/fmicb.2020.01840. eCollection 2020. PMID:32849438.
13. Santacroce L, Charitos IA, Ballini A, et al. The Human Respiratory System and its Microbiome at a Glimpse. Biology (Basel). 2020 Oct 1;9(10):318. doi: 10.3390/biol-ogy9100318. PMID:33019595.
14. Khatiwada S, Subedi A. Lung microbiome and coro-navirus disease 2019 (COVID-19): Possible link and implications. Hum Microb J. 2020 Aug;17:100073. doi: 10.1016/j.humic.2020.100073. PMID:32835135.
15. Fan J, Li X, Gao Y, Zhou J, et al. The lung tissue microbiota features of 20 deceased patients with COVID-19. J Infect. 2020 Sep;81(3): e64-e67. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.047. PMID:32579991.
16. Zhang H, Ai JW, Yang W, Zhou X, He F, Xie S, Zhang W. Metatranscriptomic Characterization of COVID-19 Identified A Host Transcriptional Classifier Associated With Immune Signaling. Clin Infect Dis. 2020 May 28: ciaa663. doi: 10.1093/cid/ciaa663. PMID:32463434.
17. Gohil K, Samson R, Dastager S, Dharne M. Probiotics in the prophylaxis of COVID-19: something is better than nothing. 3 Biotech. 2021 Jan;11(1):1. doi: 10.1007/ s13205-020-02554-1. PMID: 33262924.
18. Zuo T, Zhang F, Lui GCY, et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):944-955.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.048. PMID:32442562.
19. Gu S, Chen Y, Wu Z, et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with COVID-19 or H1N1 Influenza. Clin Infect Dis. 2020 Jun 4: ciaa709. doi: 10.1093/cid/ciaa709. PMID:32497191.
20. Monkemiiller K, Fry L, Rickes S. COVID-19, coro-navirus, SARS-CoV-2 and the small bowel. Rev Esp Enferm Dig. 2020 May;112(5):383-388. doi: 10.17235/ reed.2020.7137/2020. PMID:32343593.
21. Syed A, Khan A, Gosai F, AsifA, Dhillon S. Gastrointestinal pathophysiology of SARS-CoV2 - a literature review. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2020 Oct 29;10(6):523-528. doi: 10.1080/20009666.2020.1811556.
22. Sharma L, Riva A. Intestinal Barrier Function in Health and Disease-Any role of SARS-CoV-2? Microorganisms. 2020 Nov 6;8(11):1744. doi: 10.3390/microorgan-isms8111744. PMID:33172188.
23. Gordon DE, Hiatt J, Bouhaddou M, Rezelj VV, Ulferts S, Krogan NJ. Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science. 2020 Dec 4;370(6521): eabe9403. doi: 10.1126/ science.abe9403. PMID: 33060197.
24. Din AU, Mazhar M, Waseem M, et al. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. BiomedPharmacother. 2020 Nov 11;133:110947. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110947. PMID:33197765.
25. Kazmierczak-Siedlecka K, Vitale E, Makarewicz W. COVID-19 - gastrointestinal and gut microbiota-related aspects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Oct;24(20):10853-10859. doi: 10.26355/eur-rev_202010_23448. PMID:33155247.
26. Almario CV, Chey WD, Spiegel BMR. Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump Inhibitors. Am J Gastroenterol. 2020 Oct;115(10):1707-1715. doi: 10.14309/ajg.0000000000000798. PMID:32852340.
27. Marotz C, Belda-Ferre P, Ali F, Das P, Huang S, Cantrel K, Jiang L, Martino C, Allard SM. Microbial context predicts SARS- CoV-2 prevalence in patients and the hospital built environment. medRxiv. 2020 Nov 22:2020.11.19.20234229. doi: 10.1101/2020.11.19.20234229. PMID:33236030.
28. Zuo T, Liu Q, Zhang F, et al. Depicting SARS-CoV-2 faecal viral activity in association with gut microbiota composition in patients with COVID-19. Gut. 2020 Jul 20: gutjnl-2020-322294. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322294. PMID: 32690600.
29. Belancic A. Gut microbiome dysbiosis and endotox-emia - Additional pathophysiological explanation for increased COVID-19 severity in obesity. Obes Med. 2020 Dec;20:100302. doi: 10.1016/j.obmed.2020.100302. PMID:32984641.
30. Rishi P, Thakur K, Vij S, et al. Diet, Gut Microbiota and COVID-19. Indian J Microbiol. 2020 Sep 28;60(4):1-10. doi: 10.1007/s12088-020-00908-0. PMID:33012868.
31. AbdelMassih AF, Mahrous R, Taha A, et al. The potential use of ABO blood group system for risk stratification of COVID-19. Med Hypotheses. 2020 Dec;145:110343. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110343. Epub 2020 Oct 9. PMID:33086161.
32. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, et al. Preexisting and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. Science. 2020 Dec 11;370(6522):1339-1343. doi: 10.1126/ science.abe1107.
33. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutr Prev Health. 2020 May 20;3(1):74-92. doi: 10.1136/ bmjnph-2020-000085. PMID:33230497.
34. Janda L, Mihalcin M, St'astna M. Is a healthy microbiome responsible for lower mortality in COVID-19? Biologia (Bratisl). 2020 Oct 15:1-11. doi: 10.2478/s11756-020-00614-8. PMID:33078028.
35. King S, Glanville J, Sanders ME, Fitzgerald A, Varley D. Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2014 Jul 14;112(1):41-54. doi: 10.1017/S0007114514000075
36. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005;115:5-9. Doi: 10.1542/peds.2004-1815
37. Taipale T, Pienihkkinen K, Isolauri E, et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr. 2011;105:409-416. Doi:10.1017/S0007114510003685
38. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Maksimov V. A., Zacharova I. N., Malavskaiya S. I. Analysis of the strain-specific effects of lactobacilli L. casei DG (L. paracasei CNCM I-1572) and the possibility of their use in clinical practice. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(2):151-158. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-151-158
Торшин И. Ю., Громова О. А., Максимов В. А., Захарова И. Н., Малявская С. И. Анализ штамм-специфичных эффектов лактобацилл L. casei DG (L. paracasei CNCM I-1572) и возможность их применения в клинической практике. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;162(2): 151158. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-151-158
