CC BY
502
А.А. Клименко, E^. Трофимова
ГОУВПО РГМУ Росздрава, Москва
HELICOBACTER PYLORI: ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
Б. Маршалл (слева) и Р. Уоррен (справа) (1984)
Барри Маршалл (Barry J.Marshall) родился в 1951 г. в Калгурли (Западная Австралия). После окончания Университета Западной Австралии поступил в Королевский госпиталь г. Перта (расположенного недалеко от университета) в качестве стажера-исследователя, намереваясь заняться кардиологией. Но, узнав о работе Робина Уоррена, увлекся проблемами гастроэнтерологии. В 1986 г., получив место в департаменте гастроэнтерологии Медицинского центра Университета Виргинии, переехал в г. Шарлоттсвил (штат Виргиния, США). В 1996 г. вернулся в Перт на должность профессора клинической микробиологии Университета Западной Австралии. В настоящее время — научный руководитель основанной им инновационной компании «Ondek Pty. Ltd».
Робин Уоррен (J.Robin Warren) родился в 1937г. в Аделаиде (Южная Австралия). В 1961 г. окончил Университет Аделаиды (старейший университет страны и один из наиболее развитых научных центров, из стен которого вышли три австралийских нобелевских лауреата). После стажировки в качестве патоморфолога в Королевском госпитале Мельбурна избран членом Королевского общества патологов Австралии и Океании (Royal College of Pathologists of Australasia, 1967). С 1968 по 1999 г. работал консультантом-патологом Королевского госпиталя Перта. В настоящее время — пенсионер.
Впервые бактерия Helicobacter pylori была выделена в 1982 г. Б. Маршаллом и Р. Уорреном [1, 2]. Это открытие возвестило начало новой эры в изучении микробиологии желудка. Хотя спиральные микроорганизмы в желудочной слизи наблюдали еще в предшествующем веке, выявление H. pylori в совокупности с возросшим интересом к патогенезу заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки и относительно частой доступностью образцов эндоскопической биопсии желудка привело к важному прорыву в медицине.
Впервые спиралевидные бактерии в желудке собак описал немецкий ученый Г. Ботхер в 1874 г. [2]. В 1896 г. Х. Соломон доказал, что эти бактерии могут передаваться собакам и кошкам через мышей, а в 1906 г. В. Крейнитц описал спиралевидные бактерии у человека, получив их из желудка, пораженного карциномой (раком). Тогда бактерии назвали спирохетами карциномы. В 1927 г. датчанин Й. Фи-бигер, который вызвал рак желудка у мышей, скармливая им спирохеты, был удостоен Нобелевской премии. Однако тогда эти бактерии не были выделены и идентифицированы.
Несмотря на то что в течение 130 лет ученые находили желудочные бактерии, связывая их деятельность с гастроэнтерологическими заболеваниями и раком желудка, и даже описывали некоторые успехи лечения язвы пенициллином, инфекционная теория развития гастрита и язвенной болезни так и не получила распространения. Сторонников данной теории часто поднимали на смех: как в соляной кислоте желудка может кто-то выжить?! Точно так же спустя сто лет осмеивали австралийских ученых, которые в начале 1980-х годов занялись таинственными желудочными бактериями.
В 1979 г. Р. Уоррен заметил, что изогнутые бактерии часто видны в образцах биопсии желудка при гистологическом исследовании. Эти микроорганизмы присутствовали в слое желудочной слизи, в слизистой оболочке их не было [1, 2]. «Изогнутые палочки» Уоррен, по его свидетельству, обнаружил в свой день рождения (11 июня 1979 г.), и произошло это, судя по всему, случайно: во время рутинного диагностического гистологического исследования он обратил внимание на необычную голубую линию на поверхности слизистой оболочки желудка больного активным хроническим гастритом. Изучив изрядное число биопсийных образцов с применением разнообразных способов окраски, Уоррен предположил, что развитие гастрита связано с некой бактерией, тесно контактирующей с поверхностью эпителия желудка.
Двухлетнее терпение, с каким Уоррен преодолевал скепсис, недоверие коллег и прямые отказы от сотрудничества, было вознаграждено встречей с Б. Маршаллом — врачом-стажером, заинтересовавшимся стремлением патолога перевести гастрит в разряд бактериальных инфекций. Теперь они вместе стали искать способ выделить микроорганизм из биопсийного материала. Исследователи прививали образцы биопсии в селективные среды и инкубировали в микроаэробных условиях. Так как большинство кампилобактеров при таких условиях погибало в течение 48 ч, чашки без видимого роста исключались через 3 дня. Изначально культуры примерно от 30 пациентов были негативными, но случайно одну из них инкубировали 5 дней во время Пасхи, и колонии появились [1]! Впоследствии микроорганизм выделили у 11 пациентов, его описали и назвали Campylobacter pyloridis (сегодня известен как Helicobacter pylori).
Присутствие бактерий, по клиническим наблюдениям, как правило, сопровождалось воспалительными процессами эпителия желудка, характерными для гастрита [2—5]. Однако научной общественностью эта работа была принята в штыки. Известный научный журнал Lancet отказывал австралийским ученым в публикации данных, пока в дело не вмешался авторитетный патолог из Великобритании Мартин Скирроу, который воспроизвел в своей клинике опыты своих коллег.
Вслед за публикацией доклада о проделанной работе исследователи во всем мире быстро подтвердили наличие этих микроорганизмов в желудочной слизи [4—7]. К 1984 г. стало очевидно, что инфекция H. pylori имеет тесную связь с наличием воспаления слизистой оболочки желудка (хронического поверхностного гастрита) и особенно с инфильтрацией полиморфно-ядерными клетками (при хроническом активном гастрите), хотя оставалось еще несколько лет до того, как появились убедительные доказательства ее этиологической роли [8]. Большое количество фактов указывало на то, что однажды приобретенная H. pylori персистирует в организме, обычно пожизненно, если не провести эрадикацию проти-вомикробными препаратами [2, 9, 10].
Уоррен и Маршалл продолжали клинические исследования, набирая все больше материала о связи H. pylori с гастритами и язвой желудка, предполагая, что лечить заболевание следовало бы антибактериальными препаратами. Ученые пришли к выводу, что бактерии могут передаваться от человека к человеку через грязную посуду и даже поцелуи [2]. Они проникают в желудок и там защищаются от его агрессивной среды, обволакивая себя специальным ферментом. Затем бактерии пробуравливаются сквозь слизистую оболочку желудка и прилипают к клеткам эпителия. Под слоем слизи они чувствуют себя вольготно, поскольку защищены от соляной кислоты.
Рис. 1. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка 43-летнего Б. Маршалла. 10-й день эксперимента по самозаражению. Серебрение по Вартину — Стэрри, ув. 640. Отчетливо видны изогнутые бактериальные клетки на поверхности клеток эпителия желудка
В комфортных условиях бактерии продуцируют эндотоксины, которые, в свою очередь, приводят к воспалению клеток, а при длительном существовании — к некрозу клеток эпителия и язвенной болезни.
Однако новые доказательства исследователей встречали в научной среде все то же недоверие. Австралийским ученым не поверили даже тогда, когда Б. Маршалл в лучших традициях XIX в. выполнил эксперимент по самозаражению в классической аранжировке: после медикаментозного подавления секреции соляной кислоты желудка он проглотил концентрированную взвесь бактериальных клеток, выделенных от больного активным хроническим гастритом. Вскоре экспериментатор заболел гистологически подтвержденным острым гастритом, и из биоптата слизистой оболочки его желудка была выделена все та же «изогнутая палочка» (рис. 1). После курса терапии, спланированного с учетом сведений о чувствительности экспериментальной культуры к антибиотикам, пациент-экспериментатор выздоровел, что было подтверждено эндоскопическим, гистологическим и бактериологическим методами. (Интересно, что второй эксперимент по самозаражению, проведенный независимо от Маршалла, протекал более драматично: новозеландский гастроэнтеролог А. Моррис, заразивший себя культурой, выделенной от больного язвенной болезнью, лечился от возникшего у него хронического гастрита несколько лет.)
Уоррен и Маршалл разработали специальные тесты для выявления бактерии, накопили массу клинических результатов, доказывающих связь между наличием H. pylori и развитием гастрита и язвенной болезни. К 1994 г. согласительная конференция, созванная национальными институтами здоровья, заключила, что H. pylori — основная причина язвенной болезни, и рекомендовала лечить инфицированных с язвами эрадикационной терапией [10].
В 1991 г. 4 сообщения впервые продемонстрировали связь между инфекцией H. pylori и наличием [11] и развитием рака желудка [12—14]. В 1994 г. Ме-
Рис. 2. H. pylori: а — изолированный (чистая культура; ув. 9500; электронограмма М. Блока; © 1997 Sparre Medical AB); б — популяция (биоптат из антрального отдела желудка; ув. 3900; электронограмма Г. Стира; © 2002 Blackwell Scientific Publications)
ждународное агентство по исследованию рака (МА-ИР) при ВОЗ пересмотрело имеющиеся доказательства и заявило, что H. pylori — канцероген для человека [15]. Показано, что инфекция H. pylori также связана с развитием неходжкинских лимфом желудка [16] и другим лимфопролиферативным заболеванием, ассоциированным со слизистой оболочкой желудка — MALT-лимфомой [17, 18]. Важно отметить, что лечение больных MALT-лимфомой желудка антибактериальными средствами для эрадикации H. pylori часто приводит к регрессии опухоли [19].
В 2005 г. Нобелевская ассамблея Каролинского института в Стокгольме присудила премию в области медицины и физиологии австралийским ученым Барри Маршаллу и Робину Уоррену за открытие H. pylori и выяснение ее роли в развитии гастрита и язвы желудка. Присуждение Нобелевской премии практикую-
щим врачам, не отягощенным титулами и учеными званиями, не располагающим новейшей исследовательской аппаратурой, — случай крайне редкий. Австралийские врачи — неутомимый энтузиаст Б. Маршалл и неторопливый Р. Уоррен — стали нобелевскими номи-нантами в 1992 г., а лауреатами — в 2005 г. Это событие — пример по достоинству вознагражденного исследовательского усилия, подтверждающее хрестоматийный тезис о простоте гениального.
Задача, поставленная Уорреном и Маршаллом, была успешно решена. Их совместная работа завершилась. В 1986 г. Маршалл уехал в США, и дальнейшее изучение бактерии, открытой врачами из Королевского госпиталя г. Перт, фактически не было связано с их именами. Этой проблемой занялись несколько исследовательских групп: А. Ли в Сиднее (Австралия) и К. Макнулти в Вустере (Великобритания) впервые после первооткрывателей получили чистую культуру «бактерии Уоррена — Маршалла», а С. Гудвин с сотрудниками из того же Королевского госпиталя Перта подробно описали ее и, выделив в самостоятельный род, назвали H. pylori (рис. 2). С тех пор пилориче-ский хеликобактер, инфицирующий, по данным эпидемиологов, не менее половины населения планеты, привлекает внимание специалистов различного профиля — от микробиологов и молекулярных биологов до санитарных врачей и организаторов здравоохранения.
1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1(8390):1311—5.
2. Marshall B.J. History of the discovery of Campylobacter pylori. In: Blaser M.J., ed. Campylobacter pylori in gastritis and peptic ulcer disease. New York: Igaku Shoin Publishers, 1989. p. 7—24.
3. Jones D.M., Lessels A.M., Eldridge
J. Campylobacter-like organisms on the gastric mucosa: culture, histological and serologi-cal studies. J Clin Pathol 1984;37(9):1002—6.
4. Langenberg M., Tytgat G., Schipper M. et al. Campylobacter-like organisms in the stomach of patients and healthy individuals. Lancet 1984;1(8390):1348—9.
5. McNutty C.A., Watson D.M. Spiral bacteria of the gastric antrum. Lancet 1984;1(8385):1068—9.
6. Dunn B.M., Cohen H., Blaser
M.J. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997;10(4):721—2.
7. Blaser M.J. Helicobacter pylori and the pathogenesis of gastroduodenal inflammation. J Infect Dis 1990;161:626—33.
ЛИТЕРАТУРА
8. Blaser M.J. Hypotheses on the pathogenesis and natural history of Helicobacter pylori-induced inflammation. Gastroenterology 1992;102:720-7.
9. Blaser M.J. All Helicobacter pylori strains are not created equal: should all be eliminated? Lancet 1997;349:1020-2.
10. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272:65-9.
11. Talley N.J., Zinsmeister A.R., Weaver A. et al. Gastric adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection. J Natl Cancer Inst 1991;83:1734-9.
12. Forman D., Newell D.G., Fullerton F. et al. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. Br Med J 1991;302:1302-5.
13. Nomura A., Stemmermann G.N., Chyou P.H. et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325:1132-6.
14. Parsonnel J., Friedman G.D., Vandersteen D.P. et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127—31.
15. Correa P. Human gastric carcinogene-sis: a multistep and multifactorial process -first American Cancer Society Award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992;52:6735—40.
16. Parsonnel J., Hansen S., Rodriguez L. et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330:1267—71.
17. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Diss T.C. et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-asso-ciated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342(8871):575—7.
18. Walt R.P. Regression of MALT lymphoma and treatment for Helicobacter pylori. Lancet 1996;348:1041—2.
19. Bayerdorffer E., Neubauer A., Rudolph B. et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995;345:1591—4.
