CC BY
52
УДК 616.248
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 1
Т. М. Лалаева, В. Н. Минеев, А. А. Кузнецов, А. А. Кузьмина
ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭХОКГ, ПАРАМЕТРОВ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА И КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ С АДИПОКИНАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8
Поставлена задача — исследовать морфометрические показатели ЭХОКГ и параметры диа-столической функции ЛЖ и ПЖ у больных БА при различных клинико-патогенетических вариантах в сочетании с избыточным весом, а также в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Провести корреляционный анализ между адипоки-нами плазмы крови: лептином, адипонектином, резистином, растворимым рецептором лептина и диастолической функцией сердца и морфометрическими показателями при БА. Обследовано 23 больных БА и 11 практически здоровых лиц (контрольная группа). ЭХОКГ проводилось на ЭХО-камере Vivid Е9 (General Electric, США). Определение адипокинов плазмы крови выполнялось с использованием стандартного набора ELISA «DRG Diagnostics» (Германия), методом ИФА для лептина, адипонектина, резистина, рецептора лептина. У больных НАБА, независимо от ИМТ и при АБА с ИМТ>25 без сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, выявлены признаки первого типа диастолической дисфункции — замедленного расслабления ЛЖ и ПЖ. Корреляционные связи уровней лептина и адипонектина плазмы с показателями диастолической функции и морфометрии у больных БА зависели от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и, вероятно, отражали модулирующий характер влияния этих адипокинов. Корреляционные связи значений адипонектина плазмы крови и показателей диастолической функции, морфометрии были получены только у больных БА с гипертонической болезнью и, предположительно, отражали протективный характер взаимосвязей. Библиогр. 13 назв.
Ключевые слова: бронхиальная астма, адипокины, диастолическая дисфункция.
MORPHOMETRIC ECHOCARDIOGRAPHY OF DIASTOLIC FUNCTION PARAMETERS AND CORRELATION WITH PLASMA ADIPOKINES IN PATIENTS WITH ASTHMA
T. M. Lalaeva, V. N. Mineev, A. A. Kuznetsov, A. A. Kyzmina
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6-8, ul. L'va Tolstogo, St. Petersburg, 197022, Russian Federation
Eleven healthy controls and twenty three patients with allergic and nonallergic variants of bronchial asthma (BA) were examined to evaluate echocardiography on the Echo chamber Vivid E9 (General Electric USA). Adipokines were measured by enzyme immunoassay (DRG Diagnostics, Germany). Results. Patients with nonallergic asthma regardless of BMI and allergic asthma with BMI> 25 kg/m2 with no associated pathology of the cardiovascular system detected features of diastolic dysfunction by type of impaired relaxation LV and RV. Conclusion. Correlations between leptin, adiponectin and parameters of diastolic function, and morphometric parameters in patients with asthma were dependent on concomitant cardiovascular disease and probably reflects the nature of the modulating eflect of these adipokines. Correlations between adiponectin and diastolic function, and morphometric parameters were detected only in patients with asthma with hypertension and presumably reflect the protective nature of the relationship. Refs 13.
Keywords: bronchial asthma, adipokines, diastolic dysfunction.
Исследований, касающихся диастолической дисфункции при БА, в литературе представлено не так мало. Известны работы, где сопоставлялись показатели диастолической функции ЛЖ и ПЖ у больных БА различной степени тяжести [1]. Изучались и особенности диастолической функции сердца при ожирении и избыточ-
ной массе тела. Первичное конституциональное ожирение без сахарного диабета, гипертонической болезни при нормальном индексе массы миокарда было ассоциировано с замедленным расслаблением ЛЖ [2], при этом было обнаружено мало отличий между параметрами диастолической дисфункции у больных с избыточным весом и ожирением [3]. Однако мы практически не встретили работ, посвященных сопоставлению признаков диастолической дисфункции у больных БА, имеющих избыточный вес и ожирение. Ограничено число работ, где анализируются больные БА с избыточным весом и ожирением без сопутствующей патологии, а именно без артериальной гипертензии и ИБС. Практически не встречаются исследования при БА с учетом различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, атопической бронхиальной (АБА) и неатопической бронхиальной астмы (НАБА). Не представлено данных о больных АБА и НАБА, имеющих избыточный вес, но без гипертонической болезни и ИБС.
Одним из значимых факторов, обусловливающим связь между ожирением и БА, является влияние адипокинов на воспаление бронхов. Жировая ткань метаболически активна, участвует в энергетическом гомеостазе и иммунных ответах. Она секретирует биологически активные цитокины, включая TNF-a, IL-6 и другие адипокины (лептин, адипонектин, резистин). Возможные механизмы взаимодействия ожирения и БА с участием адипокинов рассмотрены в обзоре В. Н. Минеева и Т. М. Лалаевой [4].
Нами впервые было проведено сопоставление уровней адипокинов лептина, адипонектина и резистина плазмы крови при различных клинико-патогенетических вариантах БА с избыточным весом, в сочетании с гипертонической болезнью и без таковой, с показателями морфометрии и диастолической дисфункции сердца.
Целью нашей работы было: исследовать морфометрические показатели ЭХОКГ и параметры диастолической функции ЛЖ и ПЖ при АБА и НАБА в сочетании с избыточным весом, а также в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей гипертонической и ишемической болезни сердца. Изучить корреляционные связи между адипокинами: лептином, адипонектином, резистином и диастолической функцией сердца и морфометрическими показателями при БА.
Материалы и методы. Нами было обследовано 23 больных БА и 11 практически здоровых лиц. Контрольная группа состояла из 8 женщин и 3 мужчин в возрасте от 24 до 50 лет, из них 5 человек с ИМТ < 25; 6 человек с ИМТ > 25. Все больные БА имели среднюю степень тяжести заболевания. Диагноз БА устанавливали в соответствии с критериями (GINA-2012). Возраст больных БА составил от 19 до 60 лет, из них 15 женщин и 8 мужчин с ИМТ от 20 до 28. Больные атопической бронхиальной астмой АБА — 13 человек, больные неатопической бронхиальной астмой НАБА — 10 человек. Не имели гипертонической болезни, ИБС: стенокардии напряжения 1-2-го функционального класса — 7 человек; 13 больных БА имели гипертоническую болезнь II-III ст. В исследование не включались больные БА, имеющие несинусовый ритм, перенесшие ИМ, ОНМК, ТЭЛА, ИБС: стенокардию напряжения III-IV функционального класса, сахарный диабет 1-2-го типа, фибрилляцию предсердий, ХСН-2В ст. III ф. кл. по NYHA.
Определение адипокинов в плазме крови выполнялось с использованием стандартного набора ELISA методом ИФА для лептина, адипонектина, резистина (DRG Diagnostics, Германия).
ЭХОКГ проводилась на ЭХО-камере Vivid E7 Pro (General Electric, США). Мор-фометрические параметры оценивались в двухмерном режиме, допплерографиче-ские показатели оценивали в импульсном, постоянноволновом, цветном M-режиме и в режиме тканевого допплера. Тканевая допплерография проводилась в наружных частях фиброзных колец митрального (МК) и трикуспидального (ТК) клапанов и оценивалась в нижних е/а LA и средних сегментах e/а LAm левого предсердия (ЛП) и нижних e/а RA и средних e/а RAm сегментах правого предсердия (ПП).
Нами также оценивались толщина слоя интима + медиа сонных артерий в мм справа и слева; фракция выброса ЛЖ по Simpson в % — ФВ ЛЖ; суммарная толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в диастолу, индекс массы миокарда ЛЖ, ИММ ЛЖ; систолический размер ЛЖ, диастолический размер ЛЖ, фракция укорочения ЛЖ, диаметр луковицы аорты. Фиксировали Е, максимальную скорость волны раннего диастолического наполнения ЛЖ, измеряемую на уровне концов митральных створок; А, максимальную скорость волны диастолического наполнения ЛЖ во время систолы ЛП; Е/А, соотношение этих скоростей; Vp, скорость распространения волны раннего диастолического наполнения в полости ЛЖ. В правых сердечных камерах регистрировали аналогичные трикуспидальные скорости Et, At и их соотношение, E/At. Измеряли временные показатели: IVRT, время изоволю-мического расслабления ЛЖ; DT, время замедления волны раннего диастолического наполнения. Определяли максимальные скорости кровотока в проксимальных участках лёгочных вен, систолическую S, диастолическую D, их соотношение S/D, а также обратную волну из ЛП в систолу ЛП AR. Соответствующие скорости измеряли и в печёночных венах: систолическую (S)h, диастолическую (D)h, их соотношение S/Dh и направленного обратно в печень потока в систолу ПП ARh.
Статистическая обработка проводилась в программе SPSS, версия 20. Использовались методы непараметрической статистики, при этом описательная статистика включала медиану и 25, 75 процентили, а различия между выборками обосновывались при помощи критерия Манна—Уитни. Статистически значимым признавалось отличие, соответствующее р-значению меньше, чем 0,05. Для множественных сравнений учитывалась поправка Бонферрони. Корреляционный анализ проводился с использованием ранговой корреляции по Спирмену.
Результаты и обсуждение. Определяя морфометрические показатели ЭХОКГ у больных БА с избыточной и нормальной массой тела, мы получили следующие результаты. Так, у больных АБА ЧСС (78,0; 68,0-87,5) оказалась выше, чем у контрольной группы здоровых лиц (64,0; 56,0-75,0), однако отличий от больных НАБА (67,0; 62,3-88,8) получено не было. Толщина слоя интима + медиа сонных артерий справа при АБА (0,7; 0,6-0,8) не отличалась от группы здоровых лиц (0,6; 0,55-0,65), тогда как у больных НАБА этот показатель (0,99; 0,81-1,00) был значимо больше и превышал таковой при АБА. Толщина слоя интима + медиа слева сонных артерий и вовсе, как в целом по группам, так и при избыточночной массе тела, при БА была также выше результатов, полученных в контрольной группе. При этом минимальные значения суммарной толщины стенок ЛЖ были получены у здоровых (143,0; 121,0169,0), средние — у больных АБА (205,0; 153,0-225,0) и максимальные — у больных НАБА (198,0 184,0-238,0).
Оценивая следующий важнейший интегральный показатель сократительной способности левого желудочка — фракцию выброса ЛЖ, мы обнаружили, что при
АБА (63,0; 56,5-67,5) этот показатель был достоверно, хотя и незначительно, снижен как относительно больных НАБА (67,0; 63,0-73,5), так и контрольной группы (67,0; 65,0-73,0). При этом в группе больных АБА с ИМТ < 25 ФВ оказалась еще более сниженной (54,0; 52,0-64,0), относительно контрольной группы с аналогичным ИМТ, что, вероятно, как и учащение ЧСС, может быть обусловлено преимущественным влиянием терапии ß-адреномиметиками в этой группе больных БА. Анализ таких важнейших показателей, как индекс массы миокарда и толщина стенок ЛЖ, маркеров гипертрофии ЛЖ, показал, что при БА (как при АБА (100,0; 89,5-112,0), так и при НАБА (111,0; 83,0-120,0)) имелось достоверное увеличение этих показателей по сравнению с контрольной группой (82,7; 70,0-90,0).
Характеризуя диастолическую дисфункцию ЛЖ, подчеркнем, что полученные нами отличия касались уменьшения скорости раннего наполнения (Е) ЛЖ относительно здоровых (94,0; 81,0-109,0) как при АБА (82,0; 67,0-89,0), так и при НАБА (79,0;72,0-100,0), а также увеличения скорости позднего наполнения (А) ЛЖ, но только у больных НАБА, причем с ИМТ > 25 (84,0; 77,5-90,0), относительно здоровых (56,0; 48,3-66,8). Что же касается отношения Е/А, как одного из основных показателей диастолической дисфункции, то при БА отмечалось в целом снижение этого показателя (АБА 1,21; 0,88-1,49) (НАБА 0,94; 0,85-1,12), относительно контрольной группы (1,73; 1,24-1,94), полученное в основном у больных с ИМТ > 25 (АБА 1,10; 0,88-1,35; НАБА 1,05; 0,91-1,19; здоровые 1,87; 1,44-2,04). При этом, если при АБА этот показатель хотя и был ниже, чем в контрольной группе, но все же превышал единицу, то у больных НАБА отношения Е/А было меньше 1, что соответствует первому типу диастолической дисфункции ЛЖ — нарушенному расслаблению. При НАБА отличался и другой важный показатель диастолической дисфункции ЛЖ, снижение скорости — Vp (44,0; 26,0-49,0) относительно здоровых (57,0; 54,0-62,0), что также характерно для первого типа диастолической дисфункции ЛЖ.
Исследуя кровоток в легочных венах в левых камерах сердца и печеночный кровоток в правых камерах сердца в систолу (S) и диастолу (D), мы обнаружили, что отток из легочной вены в диастолу был снижен (D) в целом при БА (АБА 49,0; 46,0-58,0; НАБА 51,0; 40,0-55,0; здоровые 61,0; 54,0-71,0). Отношение S/D оказалось также сниженным у всех больных БА, при этом при НАБА это снижение не зависело от ИМТ (1,53; 1,32-1,59; здоровые 1,03; 0,81-1,18), а при АБА выявлялось только у больных с ИМТ > 25 (1,38; 1,02-1,74; здоровые 0,83; 0,81-1,02).
При тканевом допплерографическом исследовании движений основания ЛЖ, нами также были выявлены следующие важные отличия. Напомним, что в норме волна (е) (е — ранняя диастола) преобладает над волной (а) (а — систола предсердий). Так, у больных БА в целом волна (е) была снижена, при этом у больных НАБА (0,89; 0,86-1,07) в большей степени, чем при АБА (1,27; 0,92-1,61; здоровые 1,94; 1,56-2,36). Волна (а) также была снижена при НАБА (1,03; 0,86-1,26; здоровые 1,72; 1,40-2,36). Наиболее важным, на наш взгляд, представляется то, что при оценке тканевой доп-плерографии на уровне левого атриовентрикулярного фиброзного кольца при БА выявлялось выраженное снижение отношения (е/а) высокого уровня значимости (р < 0,001), при этом имеющееся снижение касалось как больных АБА, так и НАБА. Однако у больных НАБА отношение (е/а) было самым низким и наблюдалось как при избыточной, так и нормальной массе тела. У больных БА с ИМТ > 25 снижение (е/а) оказалось значимым как по отношению к группе здоровых лиц, так и у больных
АБА и НАБА. Подчеркнем, что е/а < 1 отмечалось как при АБА, так и при НАБА, но при НАБА встречалось чаще.
Анализируя трикуспидальный кровоток, мы выявили отличия, касающиеся только волны позднего (А)1 наполнения ПЖ у больных НАБА. Оказалось, что этот показатель был повышен относительно контрольной группы сравнения. Отношение же Е/А1 также было снижено при НАБА.
Аналогично тканевой допплерографии ЛЖ нами оценивались характеристики движений основания правого желудочка (ПЖ). Волна (е)1 на уровне фиброзного кольца трикуспидального клапана правого желудочка оказалась сниженной при БА, при этом у больных НАБА это снижение выявлялось как у больных ИМТ > 25 (0,87; 0,78-1,24; здоровые 1,68; 1,39-2,0), так и ИМТ < 25 (0,83; 0,73-0,94; здоровые 1,31; 1,10-1,44). Тогда как у больных АБА снижение волны (е)1 отмечалось только у больных с избыточным весом (0,87; 0,78-1,24; здоровые 1,68; 1,39-2,0), а у больных с нормальной массой тела эта волна (е)1 не отличалась от контрольной группы. Волна (а)1 также оказалась меньше в целом при БА относительно группы здоровых лиц. Снижение фазы позднего наполнения (а)1 отмечалось у больных НАБА в целом (0,91; 0,75-1,07; здоровые 1,24; 1,09-1,72) и АБА с ИМТ > 25 (0,92; 0,76-1,18; здоровые 1,57; 1,26-1,95). Анализ отношения (е/а)1 выявил снижение этого показателя только у больных НАБА (0,89; 0,66-0,98) относительно здоровых (1,34; 1,11-2,00).
Рассмотрим корреляционные связи между некоторыми параметрами ЭХОКГ и адипокинами у больных БА. Для определения математических взаимосвязей между уровнем лептина плазмы при БА в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы все обследованные больные были разделены на группы в соответствии с наличием БА (К+) или отсутствием сердечно-сосудистой патологии БА (К-), при этом учитывался также и ИМТ.
Так, у больных БА (К-) (АБА и НАБА с ИМТ > 25) уровень лептина плазмы крови отрицательно коррелировал с ЧСС (0,9; р = 0,037), фракцией выброса ЛЖ (-0,9; р = 0,037), временем ¡УИТ (-0,83;р = 0,04). В противоположность этому, положительные корреляционные взаимосвязи были получены между уровнем лептина плазмы и диастолическим размером ЛЖ (0,9; р = 0,037), характеризующим способность к расслаблению ЛЖ, причем не только у больных БА (К-) с избыточной массой тела, нои у больных НАБА (К+).
У больных БА (К+) показатели лептина плазмы отрицательно коррелировали с фракцией укорочения (-0,74; р = 0,002), положительные корреляционные связи выявлялись со скоростью Ур — ЛЖ, причем во всех группах сравнения БА. В группе НАБА уровень лептина плазмы прямо коррелировал с волной (А)1 (0,9; р = 0,04) в фазу систолы правого предсердия, а из параметров тканевой допплерографии на уровне правого фиброзного кольца прямая взаимосвязь уровня лептина плазмы выявлялась с отношением пиков (е/а)1 (0,9; 0,04). В группе больных АБА+НАБА с ИМТ > 25 выявлялась положительная связь уровня лептина с волной (е)1 (0,64; 0,04) на уровне фиброзного кольца. В группе больных НАБА (К+) лептин плазмы отрицательно коррелировал с оттоком из легочных вен. Таким образом, можно предположить, что корреляционные связи лептина плазмы с параметрами морфометрии и диастолической функции сердца носили разнонаправленный характер.
Была обнаружена обратная корреляционная взаимосвязь между лептином плазмы и расчетным давлением в легочной артерии (-0,55; р = 0,042), у больных БА (АБА
+НАБА) ИМТ > 25, по-видимому, имеющая протективный характер у больных с избыточным весом. В связи с этим неожиданным фактом интересными представляются данные, изложенные в работе [5], где продемонстрировано, что низкий уровень лептина в плазме крови коррелировал с ИМТ у больных с легочной гипертензией и был связан с увеличением смертности. Кардиопротективные свойства лептина авторы связывали с редукцией аппоптоза и каспазы-3, а также активацией транскрипционного фактора STAT-3 и антиапоптотических генов (bcl-2) [6]. Другими исследователями [7] было показано, что низкие уровни лептина и адипонектина, но не резистина, ассоциировались с тяжелым аортальным стенозом у больных без атеросклероза с ФВ больше 50%. Повышенный уровень лептина определялся в группе больных с легким аортальным стенозом, но лептин плазмы прогрессивно снижался с усилением тяжести аортального стеноза.
Таким образом, нами было выявлено модулирующее влияние лептина на параметры диастолической функции сердца и морфометрические показатели при БА.
Теперь рассмотрим корреляционные связи между параметрами ЭХОКГ и уровнем резистина плазмы крови. В целом следует отметить, что указанные взаимосвязи между резистином плазмы у больных БА (К+) были установлены только в отношении показателей диастолической дисфункции, тогда как у больных БА (К-) математические взаимосвязи резистина с параметрами ЭХОКГ касались только показателей морфометрии. Так, уровень резистина плазмы обратно коррелировал с временем замедления раннего диастолического наполнения ПЖ (DT)t у больных БА (К+) (-0,78; p = 0,002) как при АБА + НАБА с ИТМ > 25, так и при АБА с ИМТ > 25, за исключением больных НАБА. В этой группе больных НАБА уровень резистина плазмы отрицательно коррелировал с притоком в левый желудочек А (-0,98; p = 0,005). У больных АБА + НАБА с ИМТ > 25 отмечалась отрицательная взаимосвязь резистина плазмы с показателем тканевой допплерографии ПЖ на уровне фиброзного кольца с пиком (е^ (-0,63; p = 0,03). Таким образом, учитывая разнонаправленные математические зависимости резистина плазмы с показателями диастолической функции у больных БА (К+), можно предположить, что эти связи различаются, по спектру различных параметров диастолической функции между больными АБА+ НАБА с ИМТ > 25.
Рассмотрим зависимость уровня резистина и параметров ЭХОКГ у больных БА (К-). Анализ указанных взаимосвязей позволяет заметить в целом модулирующий характер влияния резистина, аналогичный лептину, на показатели ЭХОКГ при БА. При этом, речь идет в основном о взаимосвязях с морфометрическими показателями, практически не затрагивая параметров диастолической функции. Эти зависимости выявлялись преимущественно в группе больных АБА + НАБА и АБА+ НАБА с ИМТ > 25. Так, уровень резистина плазмы крови положительно коррелировал с ЧСС (0,9; p = 0,037), диастолическим размером правого (-0,81; p = 0,025) и левого желудочка (мм) (-0,79; p = 0,03), был связан с шириной правого предсердия (0,93; p = 0,003) и расчетным давлением в легочной артерии (0,82; p = 0,002), обратно коррелировал с отношением Е/А на уровне митрального кольца (-0,84; p = 0,02), а также положительно коррелировал с ФВ ЛЖ (0,9; p = 0,037).
Важно подчеркнуть, что эта положительная корреляционная связь резистина с ФВ ЛЖ выявлялась у всех больных БА (К+) и БА (К-) в группах АБА и НАБА+ АБА с ИМТ > 25 и представлялась парадоксальной. Однако характер этой связи
возможно объяснить с учетом влияния ингаляционных глюкокортикостикостерои-дов (ИГКС) на уровень резистина в плазме крови при БА. С одной стороны, следует вспомнить и о пермиссивном действии ГКС в отношении катехоламинов, оказывающих на миокард ЛЖ положительный инотропный эффект, а также о влиянии ß-2-адреномиметиков, используемых в терапии больных БА. С другой стороны, высокий уровень резистина, как известно, предиктор противовоспалительного эффекта ИГКС и может служить маркером стероидчувствительного фенотипа БА. Помимо этого, резистин известен еще и как эндогенный агонист Toll-подобных рецепторов, участвующих в индукции провоспалительных генов при БА через NF-kß сигнальный путь, влияя на повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-a, однако этот эффект может быть подавлен флютиказоном [8]. Таким образом, можно предположить, что прямая корреляционная связь между резистином плазмы и ФВ ЛЖ отражает влияние ГКС и ß-адреномиметиков на миокард ЛЖ при БА.
Рассмотрим взаимосвязи между адипонектином плазмы крови и данными ЭХОКГ у больных БА. У больных БА адипонектин плазмы крови, в отличие от леп-тина и резистина, в целом обнаруживал корреляционные связи только с показателями диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ. Эти связи касались только больных БА (К+). У больных БА (К-) нам не удалось выявить ни одной достоверной корреляционной связи. Тогда как у всех больных БА (К+), независимо от ИМТ, связь уровня адипонектина с отношением е/а RA правого предсердия была отрицательной (0,66; p = 0,012). Аналогично этому, обратная взаимосвязь была также получена и в отношении е/а правого предсердия на уровне нижнего сегмента (-0,63; p = 0,026) и е/а левого предсердия в среднем сегменте (-0,83; p = 0,05). При анализе митрального кровотока имелась также обратная взаимосвязь уровня адипонектина плазмы с отношением Е/А у всех больных БА (АБА + НАБА) ИМТ > 25 (-0,66; p = 0,028). В группе больных БА (АБА + НАБА) адипонектин положительно коррелировал с притоком А (0,66;p = 0,02), отрицательно с отношением Е/А (-0,87;p = 0,01). У больных БА ИМТ > 25 обнаружена отрицательная связь с Vp — скоростью наполнения ЛЖ (-0,69; p = 0,027). Отрицательные связи были получены между адипонектином плазмы и показателями диастолической дисфункции правого желудочка, но только у больных АБА ИМТ > 25 (К+) (-0,89; p = 0,07). Механизмы отрицательных связей адипонектина плазмы и показателей диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ оказались не вполне ясны. Во Фрамингемском исследовании [9] было продемонстрировано, что увеличение адипонектина плазмы крови отрицательно коррелировало с диаметром левого предсердия с учетом возраста и пола, что связывали с протек-тивным влиянием адипонектина. Известно, что увеличение диаметра ЛП является показателем ремоделирования ЛП и ассоциируется с ГЛЖ и увеличением давления в полости ЛЖ. Однако эта связь не сохранилась после учета ИМТ, оказавшего влияние на корреляционные связи между уровнем адипонектина и диаметром ЛП. Таким образом, после поправки на ИМТ не было установлено связей адипонектина плазмы не только между диаметром ЛП, но и ФВ ЛЖ, хотя также известно, что адипонектин оказывает протективное действие в отношении гипертрофии миокарда [10].
Малопонятными оказались положительные взаимосвязи адипонектина с толщиной интима+медиа справа (0,76; p = 0,01) и толщиной передней стенки правого желудочка у больных БА ИМТ > 25 (0,61; p = 0,046). Тогда как у больных НАБА, напротив, адипонектин плазмы обратно коррелировал с диаметром луковицы аорты
(-0,9; р = 0,04). Механизм этих связей представляется неясным в связи с тем, что с адипонектином связывают противовоспалительные, антиапоптотические, антифи-бротические и противоатерослеротические эффекты. Однако полученные нами корреляционные взаимосвязи уровня адипонектина плазмы с параметрами диастоли-ческой дисфункции левого и правого желудочка и показателями ЭХОКГ позволяют предполагать участие адипонектина в модуляции как противовоспалительных, так и провоспалительных реакций эндотелия сосудистой стенки и кардиомиоцитов. Это предположение согласуется с представлениями о провоспалительных свойствах глобулярного адипонектина, согласно которым [11] адипонектин представлен в плазме крови в виде триммеров, гексамеров или высокомолекулярных форм. Продукт про-теолитического расщепления высокомолекулярного адипонектина (НМУ) известен как глобулярный адипонектин ^Аё), также циркулирующий в плазме крови, однако биологическая активность этих изоформ различна. Группа японских исследователей [12] продемонстрировала, что ^Аё) может быть образован с участием эластазы лейкоцитов, активируемой макрофагами или нейтрофилами плазмы крови. Патофизиологическое значение трансформации высокомолекулярного адипонектина до глобулярного определяется выраженностью воспаления и атеросклероза. Перегрузка давлением ЛЖ у адипонектин-дефицитных крыс приводит к концентрической гипертрофии ЛЖ и увеличивает смертность, а адипонектин оказывает протектив-ное действие в отношении гипертрофии кардиомиоцитов. Однако это относится не ко всем изоформам адипонектина. В исследовании [13], где изучали механизмы действия глобулярного адипонектина ^Аё) на модели кардиомиоцитов в культуре тканей, полученных у мышей 2-дневного возраста, было показано, что ^Аё) активирует транскрипционный фактор ЫБ-кВ, через ТЫБ-а, индуцируя его активность, а также активирует активирующий протеин 1 (АР-1), индуцируя ангиотензин-11 и синтез коллагена. Глобулярный адипонектин индуцирует экспрессию мРНК провоспалительных генов с-Юх (выполняет ряд функций, связанных с клеточной диф-ференцировкой и пролиферацией) и с-^ип (фактор транскрипции). Активирует внутриклеточную сигнальную регуляторную киназу (БИК), оказывая влияние на синтез коллагена фибробластами кардиомиоцитов. Пролиферация интестинальных фибробластов миокарда и кумуляция коллагена ассоциируются с компенсаторным ремоделированием, гипертрофией миокарда и структурным ремоделированием, систолической и диастолической дисфункцией миокарда. Важно еще и то, что активация сигнального пути ЫБ-кВ приводит к индукции не только провоспалительных цитокинов, но и экспрессии генов молекул адгезии в эндотелии сосудистой стенки. Таким образом, можно предположить, что прямые корреляционные связи между адипонектином плазмы и толщиной интима+медиа справа у больных БА (К+) с избыточным весом, а также с некоторыми показателями диастолической дисфункции сердца в виде нарушенного расслабления ЛЖ и ПЖ могут указывать на участие адипонектина в модуляции провоспалительного эффекта, учитывая различные биологические эффекты изоформ адипонектина. Нельзя исключить, что у больных БА с избыточным весом и сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы указанные корреляционные связи могут быть объяснены преобладанием в плазме крови глобулярных форм адипонектина, тогда как у больных НАБА (К+) характер связей указывал на протективную роль адипонектина, связанную, по-видимому, с превалированием в этой группе больных высокомолекуляных изоформ (НМ')
адипонектина c известным противовоспалительным эффектом. Мы полагаем, что требуется дополнительное изучение различных изоформ адипонектина при БА с целью выявления различных биологических эффектов адипонектина, в том числе на показатели функции сердца, возможно, связанные с половым диморфизмом изо-форм адипонектина.
Резюмируя вышеизложенное, еще раз подчеркнем, что при БА установлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. Это касалось как больных НАБА (независимо от ИМТ), так больных АБА с ИМТ > 25 без сопутствующей кардиологической патологии в виде нарушения расслабления ЛЖ. Выявлены корреляционные связи показателей диастолической функции и морфометрических параметров сердца с уровнем лептина и резистина только у больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. При этом эти корреляции могут отражать, по-видимому, как протективный (в отношении легочной гипертензии), так и повреждающий (в отношении фракции выброса ЛЖ) эффекты этих адипокинов. Корреляционные связи адипонектина с показателями диастолической дисфункции были также получены только у больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и отражали, вероятно, в целом повреждающий характер (в отношении показателей диастолической функции сердца, толщины медиа+интима сонных артерий, справа, толщины передней стенки правого желудочка), что, вероятно, может быть обусловлено половым диморфизмом изоформ адипонектина.
Литература
1. Баранов В. Л., Харитонов М. А., Хрусталева М. И. Сравнительная характеристика доппле-рографических исследований в оценке диастолической функции у больных бронхиальной астмой // Пульмонология 2008. № 2. С. 20-24.
2. Gerard P. Aurigtmma, Giovanni de Simone, Timoti P. Fitzgibbons. Cardiac remodeling in obesity // Circ Cardiovascular Imaging. 2013. P. 142-152.
3. Cesare Russo, Zhezhen Jin, Shunichi Homma et al. Effect of Obesity and Overweight on Left Ventricular Diastolic Function: a Community-based Study in an Elderly Cohort //J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57 (12). P. 1368-1374.
4. Минеев В. H., Лалаева Т. М. Бронхиальная астма, ожирение и адипокины // Врач 2011. № 4. C. 53-56.
5. Feldstein M. A. E., Dweik R. A., Feldstein A. E., Dweik R. A. Leptin levels predict survival in pulmonary arterial hypertension // Pulm. Circ. 2012. Vol. 2. P. 214-219.
6. McGaffin K. R., Zou B., McTiernan C. F., O'Donnell C. P. Leptin attenuates cardiac apoptosis after chronic ischaemic injury // Cardiovasc. Res. 2009. Vol. 83. P. 313-324.
7. Kolasa R., Tomasz T., Jamka M. et al. Adiponectin, leptin, and resistin in patientswith aortic stenosis without concomitant atherosclerotic vascular disease // Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej. 2011. Vol. 121(10). P. 352-360.
8. Leivo-Korpela S. еt al. Adipokine resistin predicts anti-inflammator effect of glucocorticoids in asthma Sirpa Leivo-Korpela, Lauri Lehtimaki, Katriina Vuolteenaho // Journal of Inflammation. 2011. Vol. 8. P. 12.
9. McManus D. D., Lyass A. et al. Relations of Circulating Resistin and Adiponectin and Cardiac structure and Function // The Framingham Offspring study Obesity (Silver Spring). 2012. Vol. 20(9). P. 1882-1886.
10. Shibata R., Ouchi N., Ito M. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 1384-1389.
11. Yoshiyuki Hattori, Sachiko Hattori, Kazumi Akimoto. Globular Adiponectin Activates Nuclear Factor-B and Activating Protein-1 and Enhances Angiotensin Il-Induced Proliferation in Cardiac Fibroblasts // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 804-808.
12. Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al. Generation of globular fragment of adiponectin by leukocyte elastase secreted by monocytic cell line THP-1 // Endocrinology. 2005. Vol. 146. P. 790-796.
13. Hattori Y., Hattori S., Akimoto K. et al. Globular adiponectin activates nuclear factor-kappaB and activating protein-1 andenhances angiotensin Il-induced proliferation in cardiac fibroblasts // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 804-808.
Статья поступила в редакцию 25 декабря 2014 г.
Контактная информация
Лалаева Татьяна Михайловна — кандидат медицинских наук, ассистент; [email protected] Минеев Валерий Николаевич — доктор медицинских наук, профессор; [email protected] Кузнецов Андрей Александрович — врач высшей категории, доктор медицинских наук; [email protected]
Кузьмина Анна Александровна — аспирант; [email protected]
Lalaeva Tatiana M. — Candidate of Medicine, Assistant; [email protected] Mineev Valery N. — Doctor of Medicine, Professor; [email protected] Kuznetsov Andrey A. — Doctor of Medicine, cardiologist; [email protected] Kuzmina Anna A. — post graduate student; [email protected]
