Научная статья на тему 'Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника'

Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
743
205
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ / ULCERATIVE COLITIS / БОЛЕЗНЬ КРОНА / CROHN'S DISEASE / МИКРОБИОМ / MICROBIOME

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Лоранская И. Д., Халиф И. Л., Болдырева М. Н., Купаева В. А.

В обзоре рассмотрены современные представления о состоянии микробиома у здоровых людей и его изменение при воспалительных заболеваниях кишечника.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Лоранская И. Д., Халиф И. Л., Болдырева М. Н., Купаева В. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CHARACTERISTIC OF MICROBIOME IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (REVIEW)

The review deals modern ideas about state of microbiome in healthy people and its change in inflammatory bowel disease.

Текст научной работы на тему «Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника»

Ü

ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОБИОМА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА

Лоранская И. Д.1, Халиф И. Л.1 2, Болдырева М. Н.3, Купаева В. А.1

1 ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России (Москва, Россия)

2 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А. Н. Рыжих» Минздрава России (Москва, Россия)

3 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (Москва, Россия)

CHARACTERISTIC OF MICROBIOME IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (review)

Loranskaya I. D.1, Khalif I. L1 2, Boldyreva M. N.3, Kupaeva V. A.1

1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (Moscow, Russia)

2 State Scientific Centre of Coloproctology (Moscow, Russia)

3 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia (Moscow, Russia)

Для цитирования: Лоранская И. Д., Халиф И. Л., Болдырева М. Н., Купаева В. А. Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;153(5): 104-111.

For citation: Loranskaya I. D., Khalif I. L., Boldyreva M. N., Kupaeva V. A. Characteristic of microbiome in inflammatory bowel disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;153(5): 104-111.

Лоранская Лоранская Ирина Дмитриевна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой гастроэнтерологии

Ирина Дмитриевна . .. _ . .

Loranskaya Irina D Халиф Игорь Львович — д.м.н., профессор кафедры гастроэнтерологии; руководитель отдела по изучению

[email protected] воспалительных и функциональных заболеваний кишечника

Болдырева Маргарита Николаевна — д.м.н., ведущий научный сотрудник Купаева Виктория Александровна — ассистент кафедры гастроэнтерологии

Резюме

В обзоре рассмотрены современные представления о состоянии микробиома у здоровых людей и его изменение при воспалительных заболеваниях кишечника.

Ключевые слова: язвенный колит, болезнь Крона, микробиом

Summary

The review deals modern ideas about state of microbiome in healthy people and its change in inflammatory bowel disease. Keywords: ulcerative colitis, Crohn's disease, microbiome

Состояние микробиома желудочно-кишечного тракта у здоровых людей

Микробиом кишечника человека является одним из наиболее активно исследуемых микробных сообществ. Это связано с невероятной сложностью его состава и изобилием взаимодействий с организмом человека. Все чаще формулируются гипотезы

о вовлеченности кишечной микробиоты в патогенез различных заболеваний, чему с каждым годом появляется все больше подтверждений. Формирование микробиома кишечного тракта человека -многоэтапный процесс [3].

Рисунок 1.

Этапы формирования микробиома кишечника

Figure 1.

Stages of microbiome formation

Многочисленные работы как отечественных, так и зарубежных ученых свидетельствуют в пользу того, что внутриутробно развивающийся плод не является стерильным, а получает от матери какое-то количество индигенных микроорганизмов in utero. Массивная же колонизация кишечника здорового доношенного младенца начинается в момент рождения, имеет определенные закономерности и состоит из нескольких последовательных стадий (рис. 1). Первая стадия - «условно асептическая» -берет начало в интранатальном периоде. Вторая -стадия «нарастающей колонизации» - наступает через 10-20 ч после родов и не зависит от степени зрелости, перинатальных условий развития плода и вида вскармливания. В этот период колонизация осуществляется гетерогенными микроорганизмами, в первую очередь аэробными и условно аэробными бактериями, такими как кишечная палочка, стафилококки, клебсиеллы, энтерококки. С 3-5-го дня наступает третья стадия - «трансформация микрофлоры», в результате которой происходит вытеснение бифидофлорой других микроорганизмов. В этот период бифидобактерии становятся основной (резидентной) микрофлорой кишечника. Доминирующее положение бифидофлора начинает занимать к 5-20 дню жизни ребенка [12].

Филогенетическое разнообразие микробиоты кишечника увеличивается с ростом и развитием ребенка и в конечном итоге приводит к формированию сложного и относительно стабильного сообщества микроорганизмов в возрасте примерно 2-3 лет [46].

Кишечник взрослого человека населяют более 100 триллионов (1014) различных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы и простейшие [14]. По данным молекулярных методов исследования, среди них присутствует более 600 родов бактерий. В преобладающем большинстве они являются облигатными анаэробными организмами типов Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria. Более 90% всех представителей микробиома составляют Firmicutes и Bacteroidetes [36].

Общее количество и состав бактерий варьируют в разных сегментах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рис. 2 на цветной вклейке в журнал). Ротовая полость представляет собой экологическую систему, в которой формируется аутохтонная (индигенная) микрофлора. Общее число бактерий в слюне вариабельно и в среднем составляет 108 МК/мл, причем анаэробов больше, чем аэробов.

В желудке создаются относительно неблагоприятные условия для микроорганизмов, обусловленные повышенной кислотностью, воздействием протеолитических ферментов, быстрой моторно-эвакуационной функцией и другими факторами, лимитирующими их рост и размножение. Здесь бактерии содержатся в количестве, не превышающем 102-104 в 1 мл содержимого.

Проксимальный отдел тонкой кишки в норме содержит небольшое количество грамположитель-ной флоры, состоящей из лактобацилл и стрептококков, их концентрация - 102-104 в 1 мл содержимого. По мере приближения к дистальным отделам тонкой кишки количество бактерий возрастает до 108 в 1 мл содержимого, анаэробы превалируют над аэробами (бактероиды, бифидобактерии, пеп-тококки). Количество микроорганизмов в толстой кишке составляет до 1012/г содержимого, 90% представлено строгими анаэробами [32,2].

При исследовании количественных и качественных показателей микробиоценоза разных отделов ЖКТ здоровых людей методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени выявлены представители основных четырех филотипов (Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria), но соотношение их различно. Так в ротовой полости преобладают BPP-группа (Bacteroides, Prevotella, Porphyromones), Streptococcus, Veillonella; в тонкой кишке - BPP-груп-па, Streptococcus, Ruminococcus, Eubacterium; в ободочной кишке - BPP-группа, Ruminococcus, Enterobacterium spp. Доминирующие группы микроорганизмов в прямой кишке аналогичны таковым в ободочной кишке.

Общая бактериальная масса разных ярусов ЖКТ представлена следующим образом: наибольшая бактериальная обсемененность выявлена в ротовой полости - 7,45-7,7 lg ГЭ/обр. (геном-эквивалентов в образце), наименьшая - в тонкой кишке - 3,9-4,0 lg ГЭ/обр.; в ободочной и прямой кишке - 5,2-6,0 lg ГЭ/обр.

Таким образом, в составе мукозной микробио-ты ротовой полости и кишечника преобладают представители филотипа Bacteroidetes. Вторую позицию занимают представители филотипа Firmicutes: Streptococcus в слизистой полости рта и тонкой кишки, Ruminococcus - в слизистой толстой кишки. На третьей позиции в слизистой полости рта и тонкой кишки также представители филотипа Firmicutes - соответственно Veillonella и Ruminococcus, в слизистой толстой

кишки представители филотипа Proteobacteria -Enterobacterium spp. Превалирующая микрофлора исследуемых отделов ЖКТ - облигатные анаэробы [1].

Изменения в составе микробиома могут влиять на гомеостаз кишечника. Микробиота толстой кишки ответственна за расщепление углеводов для производства короткоцепочечных жирных кислот, синтез витаминов (витамин К, витамин В12 и фолиевой кислоты) и аминокислот, регулирование жирового обмена [39]. Микробиом активно стимулирует и способствует формированию иммунной системы, которая необходима для защиты организма от патогенов. Разнообразие состава кишечной флоры меняется на фоне диеты, факторов окружающей среды, стресса, образа жизни, приема пробиотиков и антибиотиков [16].

Изменение микробиома желудочно-кишечного тракта при воспалительных заболеваниях кишечника

Значительное количество исследований показало, что нарушение состава микробных популяций в ЖКТ связано как с острыми инфекциями, так и хроническими заболеваниями, к которым относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), метаболические заболевания и аутоиммунные расстройства. В настоящее время активно обсуждается взаимосвязь микробиоты кишки и иммунного ответа хозяина в патогенезе ВЗК, а также потенциальные терапевтические стратегии, связанные с влиянием на кишечную экосистему [9].

ВЗК - группа хронических рецидивирующих заболеваний ЖКТ, к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [44]. В Северной Америке и Европе в настоящее время зарегистрировано около 3,7 миллиона больных ВЗК [6]. Более того, за последние два десятилетия, в Китае, Индии, Южной Корее [45] и Саудовской Аравии [1] наблюдается увеличение показателей заболеваемости, что, вероятно, связано с быстрой индустриализацией данных регионов.

БК трансмурально поражает один или несколько отделов пищеварительного тракта, тогда как ЯК ограничивается вовлечением в воспалительный процесс только слизистой оболочки толстой кишки.

Клинические проявления ВЗК были четко определены много лет назад. Тем не менее, этиология и патогенез данных заболеваний до конца неизучены. Основополагающую роль в развитии ВЗК играет генетическая предрасположенность. Подчеркивается участие в патогенезе и других факторов: дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, кишечная микробиота и различные факторы окружающей среды [8].

Микробиом значительно влияет на структуру и функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника; иммунная система, в свою очередь, оказывает влияние на состав и свойства микробиома. Врожденный иммунитет играет ведущую роль в регулировании барьерной функции эпителия кишечника по отношению к микробиоте

и ее компонентам. Физиологическое состояние кишечника является результатом баланса между эффекторными (Thj, Th2, Th17) и регуляторными (Treg) клетками, определяющими иммунологическую толерантность по отношению к антигенам аутологичной микрофлоры. Исследования экспериментальных энтероколитов подтверждают иммунологическую гипотезу патогенеза ВЗК человека: связь их развития с дефектами врожденной и адаптивной иммунной системы.

Способность различать патогенные и непатогенные бактерии отчасти обусловлена двумя главными системами образ-распознающих рецепторов: семейство TLRs (toll-подобные рецепторы) и молекулы NOD/CARD (от англ. Nucleotide-binding oligomerization domain/caspase recruitment domain - нуклеотидсвязывающий домен олигоме-ризации/домен, привлекающий каспазы). TLRs (toll-подобные рецепторы) - трансмембранные рецепторы (рис. 3 на цветной вклейке). TLR2 в сочетании с TLR1 и TLR6 связывает пептидогликан, липопротеины, липотейхоевую кислоту и другие компоненты грамположительных бактерий, антигены микобактерий и грибы. TLR4 - главный рецептор для липополисахарида (ЛПС) стенки бактерий, а TLR5 - для белка (флагеллина) жгутиков бактерий. В эндосоме TLR3 взаимодействует с двунитевой вирусной РНК, TLR7 и TLR8 - с од-нонитевой вирусной РНК, TLR9 - с регионами CpG (цитозин-фосфат-гуанин) ДНК бактерий и вирусов. В цитоплазме клеток расположен рецептор NOD2, распознающий мурамилдипептид стенки грамположительных и грамотрицатель-ных бактерий. Патогенез ВЗК связан с изменением сигнальной функции данных рецепторов. Вследствие этого нарушаются трансмембранная и внутриклеточная рецепция бактериальных структур, процессинг антигенов и внутриклеточная бактерицидность. Это, в свою очередь, ведет к патологической активации врожденного и адаптивного иммунитета и развитию хронического воспаления.

Заболевание Источник материала Тип Семейство Виды Возможные механизмы

СНИЖЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА ПОЛЕЗНЫХ БАКТЕРИЙ

ЯК и БК Тонкая кишка, фекалии Firmicutes Clostridiaceae Faecalibacterium prausnitzii Бутират^, противовоспалительный эффект^-(ИЛ-10^, ОТ-ИЛ-12Т, ИФ-уТ, ФНО-аТ, ИЛ-8Т, NF-kB активация)

ЯК Фекалии Firmicutes Lachnospiraceae Roseburia hominis Бутират^

БК Фекалии Firmicutes Veillonellaceae Dialister invisus Пропионат^, ацетат^-

БК Фекалии Firmicutes Ruminococcaceae Ruminococcus albus Деградация целлюлозы^, ацетат

Ruminococcus

БК Фекалии Firmicutes Ruminococcaceae callidus Ruminococcus bromii Деградация полисахаридов^ (крахмал, ксилан)

ЯК и БК Тонкая кишка, фекалии Firmicutes Ruminococcaceae Butyricicoccus spp. Бутират^

ЯК и БК Тонкая кишка, фекалии Firmicutes Lachnospiraceae Anaerostipes spp. Бутират^

ЯК и БК Тонкая кишка, фекалии Firmicutes Lachnospiraceae Dorea spp. Формиат^, ацетат^

ЯК и БК Тонкая кишка, фекалии Actinobacteria Coriobacteriaceae Coriobacteriaceae spp. Лактат^, формиат^, ацетат^

ЯК и БК Фекалии Actinobacteria Bifidobacteriaceae Bifidobacterium adolescentis spp. Фолат^,

БК Фекалии Bacteroidetes Bacteroidaceae Bacteroides fragilis Иммунная система (нарушение баланса 'ШУТ^), H.hepaticus-индуцирован-ный колитТ

БК Фекалии Bacteroidetes Bacteroidaceae Bacteroides vulgatus Ехо/г'-индуцированный колитТ

УВЕЛИЧЕНИЕ ЧИСЛА ПАТОБИОНТОВ

Провоспалительные ци-токиныТ (ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-17, ФНО-a)

БК Тонкая кишка Proteobacteria Enterobacteriaceae Escherichia coli

ЯК и БК Толстая кишка Proteobacteria Enterobacteriaceae pks+ Escherichia coli КолибактинТ, повреждение днкТ

БК Тонкая и толстая кишка Proteobacteria Pseudomonadaceae Pseudomonas spp. Повреждение эпителиальных клетокТ

ЯК и БК Фекалии Proteobacteria Enterobacteriaceae Salmonella spp. Нарушение иммунной системы (баланс Th1/Th2)

ЯК и БК Фекалии Proteobacteria Desulfovibrionaceae Bilophila wadsworthia, Desulfovibrio spp., Desulfuromonas spp. H2ST, токсические про- дуктыТ, бутират^, нарушение иммунной системы (Th1)

ЯК и БК Фекалии, толстая кишка Proteobacteria Campylobacteraceae Campylobacter concisus ИЛ-8Т, провоспалитель-ный эффектТ (ИЛ-бТ, ИЛ-12, ФНО-a, NF-kb)

ЯК и БК Фекалии Proteobacteria Campylobacteraceae Campylobacter jejuni ИЛ-8Т, провоспалитель-ный эффектТ (ИЛ-1ЬТ, ФНО-аТ)

ЯК и БК Фекалии Bacteroidetes Bacteroidaceae Bacteroides fragilis ТоксиныТ, нарушение функции эпителиальных клеток, провоспалитель-ные цитокины Т (ИЛ-8)

БК Фекалии Actinobacteria Coriobacteriaceae Atopobium parvulum H2ST, нарушение функции митохондрий

Clostridium scindensX,

ЯК и БК Фекалии Firmicutes Clostridiaceae Clostridium difficile первичные билиарные кислотыТ,

вторичные билиарные кислоты^

Таблица 1.

Изменения микробиома кишки при ВЗК Примечание:

ЯК - язвенный колит, БК - болезнь Крона

Table 1.

Changes in the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease

Снижение количества полезных бактерий при воспалительных заболеваниях кишечника

Известно, что у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона достоверно снижено число полезных комменсальных бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт [15,20,30]. Несколько исследований, основанных на проведении метаге-номного анализа, доказали, что, прежде всего, это представители типа Firmicutes. Среди Firmicutes в кишечнике пациентов с ВЗК уменьшено количество Clostridium (кластеры XIVa и IV). Кластер Clostridium XIVa включает следующие виды: Clostridium, Ruminococcus, Lachnospira, Roseburia, Eubacterium, Coprococcus, Dorea и Butyrivibrio. Кластер Clostridium IV состоит из Clostridium, Ruminococcus, Eubacterium и Anaerofilum [38].

Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) (тип Firmicutes, класс Clostridia), которая принадлежит к кластеру Clostridium IV, распространена в меньшем количестве в образцах фекалий и биопта-тах подвздошной кишки пациентов с болезнью Крона по сравнению со здоровой группой [27,23]. F.prausnitzii активно продуцирует бутират, мета-болизируя полисахариды, полученные из пищи. Бутират играет ключевую роль в энергетическом обеспечении колоноцитов, улучшает кишечный барьер, предотвращает транслокацию бактерий из просвета кишечника во внутреннюю среду организма и тормозит рост опухолевых клеток [22].

Sokol et al. показали, что дефицит F.prausnitzii играет важную роль в возникновении послеоперационного рецидива болезни Крона в форме иле-ита. Для оценки иммуномодулирующих свойств F.prausnitzii проанализировали ее противовоспалительные эффекты как in vitro (клеточные модели), так и in vivo (индуцирование колита у мышей с помощью 2,4,6-тринитробензолсульфокислоты (ТНБС)). Стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови in vitro с применением F.prausnitzii привела к значительному снижению уровней продуцирования ИЛ-12 и ИФН-у и увеличению секреции ИЛ-10. Пероральное введение живого штамма F.prausnitzii, либо его надосадочной жидкости заметно уменьшало тяжесть ТНБС-ин-дуцированного колита и корректировало дисбиоз, что подтверждено с помощью количественного ПЦР в реальном времени. F.prausnitzii проявляет противовоспалительное действие частично из-за секретируемых метаболитов, способных блокировать активацию транскрипционного фактора NF-кВ и продукцию ИЛ-8. Эти результаты показывают, что поддержание равновесия микробиоты с использованием F.prausnitzii в качестве пробиотика является многообещающей стратегией в лечении БК и ЯК [37].

Наиболее многочисленными представителями микробиоты кишечника человека являются Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (тип Firmicutes, класс Clostridia). Их численность также снижается при ВЗК. В образцах фекалий пациентов с ВЗК количество Ruminococcus albus (R.albus), Ruminococcus callidus (R.callidus) и Ruminococcus bromii (R.bromii) снижено в 5 раз по сравнению с контрольной группой [20]. R. albus путем разложения клетчатки

производит ацетат, используемый другими бактериями (F.prausnitzii и Roseburia spp.) для получения бутирата. В то время как R.callidus и R.bromii могут ферментировать сложные полисахариды, включая крахмал и ксилан, продукты деградации которых являются важными источниками энергии для микроорганизмов кишечника [13].

Анализ фекальной микробиоты пациентов с ВЗК показал уменьшение количества Bifidobacterium adolescentis (B.adolescentis) (тип Actinobacteria, класс Actinobacteria), продуцирующих фолаты. Существует мнение о наличии корреляции между уменьшением биодоступности фолата и увеличением риска развития колоректального рака при длительном течении язвенного колита.

Biasco G. et al изучили влияние фолата на пролиферацию эпителия слизистой оболочки прямой кишки у пациентов с длительным анамнезом язвенного колита. Выделено две группы больных, одна из которых получала фолиевую кислоту (15 мг/ сут), другая - плацебо. Пролиферацию клеток биоп-татов прямой кишки, инкубированных в культу-ральной среде, содержащей бромдезоксиуридин (синтетический нуклеозид, аналог тимидина, используемый для выявления пролиферирующих клеток в живых тканях), анализировали с помощью имму ногистохимических методов. Фрагменты биоптатов просматривались на момент включения в исследование и через три месяца после начала терапии. По сравнению с исходными значениями после трех месяцев лечения у пациентов, получавших фолиевую кислоту, наблюдалось значительное снижение частоты появления меченых клеток (0,1836 +/-0,0278 против 0,1023+/-0,0255; р<0,01). Напротив, значительных пролиферативных изменений в группе плацебо не было отмечено. Эти результаты свидетельствуют о том, что добавление фолата способствует регулированию пролиферации клеток слизистой оболочки прямой кишки у пациентов с длительным анамнезом язвенного колита. Это может быть использовано для профилактики развития колоректального рака у этих пациентов [7].

Представители филотипа Bacteroides составляют преобладающую часть микробиоты кишечника и играют важную роль в метаболических процессах. Bacteroidesfragilis (B.fragilis) (тип Bacteroides, класс Bacteroidia) оказывает благотворное влияние на иммунную систему хозяина. B.fragilis производит полисахарид A, который признан фактором симбиоза, оказывающим противовоспалительное действие, индуцируя секрецию ИЛ-10, который, в свою очередь, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-17, ИЛ-23 и ФНО-а [43]. Mazmanian S. K. et al доказали, что B.fragilis защищает стерильных мышей в эксперименте от развития колита, вызванного Helicobacter hepaticus (комменсальная бактерия с патогенным потенциалом). У животных, которые имеют в кишечнике B.fragilis без продукции полисахарида А, усиливалось образование провоспалительных цитокинов и возникало воспаление

слизистой оболочки кишки [26]. Bacteroides vulgatus (B.vulgatus) устраняет у гнотобиотических мышей Escherichia coli (E.coli)-индуцированный колит [42].

Количество B.fragilis и B.vulgatus в образцах фекалий пациентов с болезнью Крона снижено по сравнению со здоровой группой [20].

Увеличение числа патобионтов при воспалительных заболеваниях кишечника

Имеются данные, подтверждающие увеличение количества ряда бактерий, которые имеют потенциально патогенные свойства и называются патобионтами, у пациентов с ВЗК [33]. К примеру, в нескольких исследованиях микробиома кишечника обнаружено расширение спектра типа Proteobacteria при ВЗК. Тип Proteobacteria состоит из 6 классов: Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Gammaproteobacteria, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria и Zetaproteobacteria [28]. Количественное повышение Enterobacteriaceae у пациентов с БК представляет отдельный интерес вследствие того, что ряд родов этого семейства обладает значительными патогенными свойствами. Действительно, стоит отметить, что E.coli - наиболее изучаемый за последние 10-15 лет в контексте этиологии БК микроорганизм. При БК слизистая подвздошной кишки колонизирована E.coli в 36,7% случаев по сравнению с 6,2% у здоровых лиц [10]. Более того, повышенные уровни anti-E. coli OmpC антител наблюдаются у 55% пациентов с БК и лишь у 5% здоровых людей. При этом содержание anti-E.coli OmpC антител нередко коррелирует с тяжестью заболевания. Значимая часть E.coli, ассоциированных с БК, обладает способностями к адгезии к эпи-телиоцитам слизистой оболочки, внедрению в них, а также к активной репликации внутри макрофагов. Данный фенотип микроорганизма получил название адгезивно-инвазивные E.coli (АИЕС). Установлено, что несмотря на общие фенотипические характеристики, штаммы АИЕС, выделенные от больных БК, обладают определенной гетерогенностью. Наиболее изученным штаммом является LF82, и большинство патогенетических закономерностей ассоциации АИЕС с БК в литературе описано на его модели [25].

Обсуждается роль Klebsiella spp., Pseudomonas spp. и Salmonella spp. (тип Proteobacteria, класс Gammaproteobacteria) в развитии ВЗК. Действительно, индуцирование мышей Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) вызывает у них развитие колита [17].

Молекулярный анализ биоптатов слизистой подвздошной кишки пациентов с БК, выполненный с помощью ПЦР, выявил присутствие Pseudomonas spp. в 58% образцов, тогда как в здоровой группе - лишь у 33% [41].

Сальмонеллезная инфекция является одной из главных проблем в мире. Нарушая баланс в соотношении Th1/Th2, бактерия способствует развитию воспаления в кишечной стенке [35]. Интересно, сальмонелла не может индуцировать колит у NOD1

и NOD2-дефицитных мышей, что говорит о чувствительности бактерии данным белкам [18].

Класс Deltaproteobacteria (тип Proteobacteria) включает сульфат-редуцирующие бактерии, количество которых увеличивается у пациентов с ВЗК. Данные бактерии ухудшают течение заболеваний ЖКТ путем продуцирования сульфата водорода (H2S) и других токсичных продуктов жизнедеятельности, а также путем снижения доступности полезных метаболитов, таких как бутират [29].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Devkota et al. показали, что употребление диеты с избыточным содержанием насыщенных жиров приводит к увеличению количества сульфат-редуцирую-щей комменсальной бактерии Bilophila wadsworthia (B.wadsworthia). Колонизация B.wadsworthia генетически восприимчивых ИЛ-10-/- мышей приводила к ^1-опосредованному воспалению толстой кишки [25]. Другие сульфат-редуцирующие бактерии, такие как Desulfovibrio spp. и Desulfuromonas spp., распространены у пациентов с ВЗК в большей степени по сравнению со здоровыми людьми. Это установлено в исследовании Rowan F. et al при исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки здоровых добровольцев (n=19), а также пациентов с острым (n=10) и хроническим ЯК (n=10) [34].

Семейство Campylobacteraceae (тип Proteobacteria, класс Epsilonproteobacteria) участвует в патогенезе ВЗК. Недавние исследования показывают, что представительство Campylobacter concisus (C.concisus) и Campylobacter jejuni (C.jejuni) в биоптатах или образцах фекалий пациентов с ВЗК больше, чем у группы сравнения. Прикрепление к эпителиальным клеткам кишки C.concisus и C.jejuni вызывает продукцию про-воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-а [24].

Инфекция Clostridium difficile (C.difficile) является серьезным осложнением у пациентов с ВЗК, ухудшая течение заболевания. Накопленные данные свидетельствуют о том, что индуцированный антибактериальными препаратами дисбиоз, может вызвать расцвет C. difficile при наличии ВЗК. Воздействие антибиотиков ингибирует превращение первичных желчных кислот во вторичные, опосредованное ком-менсальными бактериями. Поскольку вторичные желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота, могут препятствовать росту C.difficile, их нарушенное образование ослабляет устойчивость комменсальной микробиоты к колонизации C.difficile [40].

Заключение

Роль микробиоты в развитии воспаления кишечной стенки при ВЗК до сих пор однозначно не выяснена. Дискутабельным остается вопрос: может ли дисбиоз быть одной из причин заболеваний, или все-таки является их следствием. С появлением

новых молекулярно-генетических методов исследования появляется возможность более детально изучить микробиом, определить фенотип заболевания и прогнозировать ответ на терапию в будущем.

Литература | Reference

1. Atlas. Vospalitel'nye zabolevaniya kishechnika: diag- 21. nostika i lechenie / pod red. prof. Halifa I. L., chlen-korr. RAN Shelygina YU.A. SPb: Gippokrat.- 2017.- 116 S.

2. Loranskaya I.D., Boldyreva M. N., Lavrent'eva O. A. Sos- 22. tav mukoznoj mikroflory zheludochno-kishechnogo trakta pri sindrome razdrazhennogo kishechnika. Ek-sperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya.-2013.- № 3.- S. 15-22.

3. Pristenochnayamikroflorakishechnika//1.D. Loranska- 23. ya i dr.- M.: Prima Print, 2015.- 100 S.

4. Chaplin A.V., Rebrikov D. V., Boldyreva M. N. Mikrobi-om cheloveka // VESTNIK RGMU.- 2017.- № 2.- S. 5-13.

5. Al-Mofarreh M.A., Al-Mofleh I. A. Emerging inflammatory bowel disease in Saudi outpatients: a report of 693 24. cases // Saudi J Gastroenterol.- 2013.- № 19.- Р.16-22.

6. Ananthakrishnan A. N. Epidemiology and risk factors for IBD // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.- 2015.- № 12.-Р. 205-17.

7. Biasco G., Zannoni U., Paganelli G. M. et al. Folic acid 25 supplementation and cell kinetics of rectal mucosa in patients with ulcerative colitis // Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev.- 1997.- № 6.- Р.469-471.

8. Cho J.H., Brant S. R. Recent insights into the genetics of 26 inflammatory bowel disease // Gastroenterology.- 2011.-

№ 140.- Р.1704-12.

9. Clemente J.C., Ursell L. K., Parfrey L. W. et al. The impact 27 of the gut microbiota on human health: an integrative

view // Cell.- 2012.- № 148.- Р. 1258-70.

10. Darfeuille-Michaud A., Boudeau J., Bulois P. et al. High 28 prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn's disease // Gastroenterology.- 2004.- № 127.- Р.412-421. 29.

11. Devkota S., Wang Y., Musch M. W. et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il 10-/- mice // Nature. - 2012. - 30 № 487(7405).- Р.104-8.

12. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P. et al. Intestinal microflora in early infancy: composition and development // 31. Acta pediat.- 2003.- V. 91(441).- P. 48-55.

13. Flint H.J., Bayer E. A., Rincon M. T. et al. Polysaccharide utilization by gut bacteria: potential for new insights 32 from genomic analysis // Nat. Rev. Microbiol.- 2008.-

№ 6.- Р.121-131.

14. Floch M. H. Intestinal microecology in health and well- 33. ness // J Clin Gastroenterol.- 2011.- № 45.- Р.108-10.

15. Frank D.N., Amand A. L. St, Feldman R. A. et al. Mo-lecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel 34. diseases // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2007.- № 104.-

P. 13780-13785.

16. Frick J.S., Autenrieth I.B. Thegutmicrofloraanditsva- 35 riety of roles in health and disease // Curr Top Microbiol Immunol.- 2013.- № 358.- Р.273-89.

17. Garrett W.S., Gallini C. A., Yatsunenko T. et al. Entero- 36 bacteriaceae act in concert with the gut microbiota to induce spontaneous and maternally transmitted colitis //

Cell Host Microbe.- 2010.- № 8.- Р.292-300. 37.

18. Geddes K., Rubino S., Streutker C., et al. Nod1 and Nod2 regulation of inflammation in the Salmonella colitis model // Infect. Immun.- 2010.- № 78.- Р.5107-5115.

19. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. et al. Association

of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility 38 to Crohn's disease // Nature.- 2001.- № 411.- Р.599-603.

20. Kang S., Denman S. E., Morrison M. et al. Dysbiosis of

fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed 39. by a custom phylogenetic microarray // Inflamm. Bowel Dis.- 2010.- № 16.- P. 2034-2042.

Khor B., Gardet A., Xavier R. J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Nature.- 2011.-№ 474.- P. 307-17.

Lopez-Siles M., Khan T. M., Duncan S. H. et al. Cultured representatives of two major phylogroups of human colonic Faecalibacterium prausnitzii can utilize pectin, uronic acids, and host-derived substrates for growth // Appl. Environ. Microbiol.- 2012.- № 78.- P.420-428. Machiels K., Joossens M., Sabino J. et al. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis // Gut.- 2014.- № 63.-P.1275-1283.

Man S.M., Kaakoush N. O., Leach S. T. et al. Host attachment, invasion, and stimulation of proinflammatory cytokines by Campylobacter concisus and other non-Campylobacter jejuni Campylobacter species // J. Infect. Dis.- 2010.- № 202.- P.1855-1865. Martinez-Medina M., Garcia-Gil L. J. Escherichia coli in chronic inflammatory bowel diseases: An update on adherent invasive Escherichia coli pathogenicity // World J Gastrointest Pathophysiol.- 2014.- № 5(3).- P.213-27. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease // Nature.- 2008.- № 453.- P.620-625. Morgan X.C., Tickle T. L., Sokol H. et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment // Genome Biol.- 2012.- № 13.- R79. Mukhopadhya I., Hansen R., El-Omar E.M. et al. IBD-what role do Proteobacteria play? // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.- 2012.- № 9.- P.219-230. Muyzer G., Stams A.J. The ecology and biotechnology of sulphate-reducing bacteria // Nat. Rev. Microbiol.-2008.- № 6.- P.441-454.

Nagao-Kitamoto H., Kamada N. Host-microbial Crosstalk in Inflammatory Bowel Disease // Immune Netw.-2017.- № 17(1).- P.1-12.

Ogura Y., Bonen D. K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature.- 2001.- № 411.- P. 603-6. Qin J.J., Li R. Q., Raes J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature.- 2010.- № 464.- P.59-65. Rehman A., Lepage P., Nolte A. et al. Transcriptional activity of the dominant gut mucosal microbiota in chronic inflammatory bowel disease patients // J. Med. Microbiol.- 2010. -№59.- P.1114-1122. Rowan F., Docherty N. G., Murphy M. et al. Desulfovib-rio bacterial species are increased in ulcerative colitis // Dis. Colon Rectum.- 2010.- № 53.- P.1530-1536. Ruby T., McLaughlin L., Gopinath S. et al. Salmonella's long-term relationship with its host // FEMS Microbiol. Rev.- 2012.- № 36.- P.600-615. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body // PLoS Biol. -2016. - 14: e1002533.

Sokol H., Pigneur B., Watterlot L. et al. O. Faecalibac-terium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2008.-№ 105.- P.16731-16736.

Sokol H., Seksik P., Rigottier-Gois L. et al. Specificities of the fecal microbiota in inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis.- 2006.- № 12.- P.106-111. Sonnenburg J.L., Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism // Nature.-2016. -№535.- P.56-64.

40. Theriot C.M., Koenigsknecht M.J., Carlson P.E. et al. Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection // Nat. Commun.- 2014.- № 5.- P.3114.

41. Wagner J., Short K., Catto-Smith A.G. et al. Identification and characterisation of Pseudomonas 16S ribosomal DNA from ileal biopsies of children with Crohn's disease // PLoS One.- 2008.- 3: e3578.

42. Waidmann M., Bechtold O., Frick J. S. et al. Bacteroides vulgatus protects against Escherichia coliinduced colitis in gnotobiotic interleukin-2-deficient mice // Gastroenterology. - 2003. - № 125.- P.162-177.

43. Wexler H. M. Bacteroides: the good, the bad, and the nitty-gritty // Clin. Microbiol. Rev.- 2007.- № 20.- P.593-621.

44. Wilson J.C., Furlano R. I., Jick S. S. et al. Inflammatory bowel disease and the risk of autoimmune diseases // J Crohns Colitis.- 2016.- № 10.- P.186-93.

45. Wong S.H., Ng S. C. What can we learn from inflammatory bowel disease in developing countries? // Curr Gastroenterol Rep.- 2013.- № 15.- P.313.

46. Yatsunenko T., Rey F. E., Manary M. J. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature.-2012. -№486.- P.222-7.

К статье

Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника (стр. 104-111) To article

Characteristic of microbiome in inflammatory bowel disease (p. 104-111)

Рисунок 2.

Микробная колонизация и концентрация в разных отделах желудочно-кишечного тракта

Figure 2.

Microbial colonization and concentration in different parts of the gastrointestinal tract

Рисунок 3.

Рецепторы патоген-ассоциированных молекулярных структур (Караулов А. В. с соавт., 2012)

Figure 3.

Receptors of pathogen-associated molecular structures (Karaulov A. V. et al., 2012)

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.