CC BY
216Характеристика лекарственных форм
нифедипина с модифицированным высвобождением и их значение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
М.В. Леонова
Антагонисты кальция имеют более Особенностью фармакодинамики жественных пеллет. По механизму вы-
чем 30-летнюю историю применения антагонистов кальция является выра- свобождения Л В может высвобож-
в клинической практике и являются женная концентрационная зависи- даться из ЛФ с помощью диффузии в
важным классом в лечении многих мость, поэтому их фармакокинетичес- растворимых системах (растворимый
сердечно-сосудистых заболеваний. кие характеристики играют решающее матрикс, полупроницаемая оболочка)
Среди них артериальная гипертония значение в продолжительности и ста- или через нерастворимую оболочку
(АГ), стенокардия, аритмии сердца, бильности эффектов в течение 24 ч. (для резервуарных типов) или нерас-
гипертрофическая кардиомиопатия, С целью повышения эффективно- творимый матрикс (для монолитных
легочная гипертензия, заболевания сти, переносимости и безопасности типов) после их набухания или биоде-
периферических сосудов. В качестве применения антагонистов кальция градации. Осмотическая система
антигипертензивных средств антаго- было создано поколение новых ле- обеспечивает высвобождение ЛВ
нисты кальция относятся к препара- карственных форм (ЛФ) с модифици- вследствие образующегося осмотиче-
там выбора у пожилых больных, вклю- рованным высвобождением, обеспе- ского давления в резервуаре, содер-
чая больных с изолированной систо- чивающих большую продолжитель- жащем молекулы ЛВ.
лической АГ, а также при целом ряде ность действия (до 24 ч) при одно- Монолитные системы. Основу
сопутствующих заболеваний, когда кратном приеме в сутки. монолитной системы составляет мат-
другие классы антигипертензивных Наиболее важное клиническое зна- рикс, который может характеризо-
препаратов противопоказаны (напри- чение получили ЛФ самого популярно- ваться различными физико-химичес-
мер, бронхообструктивные состоя- го препарата класса антагонистов кими свойствами, быть растворимым
ния, вазоспастические и облитериру- кальция - нифедипина. ЛФ нифедипи- (гидрофильным) или нерастворимым
ющие заболевания периферических на с модифицированным высвобожде- (гидрофобным) [1]. Высвобождение
артерий). Кроме того, антагонисты нием характеризуются наибольшим из гидрофильного матрикса происхо-
кальция разрешены к применению многообразием и включают не только дит в результате диффузии; высво-
при АГ беременных. Помимо основ- формы, обеспечивающие замедлен- бождение из гидрофобного матрикса
ных клинических эффектов (гипотен- ное или пролонгированное высвобож- осуществляется после набухания в
зивного, антиангинального, анти- дение, но и более сложные по кинети- присутствии жидкости или биодегра-
аритмического) антагонисты кальция ке высвобождения системы доставки. дации матрикса с образованием в нем
обладают доказанными органопро- ЛФ с модифицированным высво- микропор и микроканалов, через ко-
тективными эффектами: кардиопро- бождением позволяют решать все ос- торые вымывается ЛВ. Диффузия ЛВ
тективным, нефропротективным, ва- новные задачи для оптимизации фар- из растворимого матрикса не может
зопротективным и антиатеросклеро- макотерапии: изменять скорость и обеспечить кинетику "нулевого" по-
тическим, что значительно повышает продолжительность высвобождения рядка, т.е. контролировать постоян-
ценность данного класса среди кар- лекарственного вещества (ЛВ), место ную скорость высвобождения и ста-
диоваскулярных средств. высвобождения ЛВ, а также интенсив- бильную концентрацию ЛВ в крови.
ность терапевтического эффекта ЛС. Если же высвобождение контролиру-
Марина Васильевна Леонова - По строению различают 4 типа ЛФ ется не только диффузией ЛВ, но и
профессор, ГОу ВПО российский с модифицированным высвобождени- биодеградацией матрикса, то может
государствешый медицинский ем: 1) монолитные (матриксные) сис- быть достигнута кинетика "нулевого" университет
Минздравсоцразвития России, темы; 2) резервуарные (мембранные) п°рядка. Для д°стижения ш^таш
лечебный факультет, кафедра системы; 3) насосные (осмотические) высвобождения "нулевого" порядка
клинической фармакологии. системы; 4) системы на основе мно- прибегают также к использованию
смешанных систем - сочетание мат-риксного и резервуарного типов [2].
Резервуарные системы. Резер-вуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется, главным образом, диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если ее толщина не изменяется, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой "нулевого" порядка [2].
Осмотические системы. Пер-оральные осмотические системы имеют форму обычных таблеток и включают общий резервуар, содержащий ЛВ и осмотическое вещество, и наружную полупроницаемую оболочку; в резервуаре имеется отверстие, образованное с помощью лазерного луча (диаметром 300-500 микрон), через которое происходит высвобождение ЛВ [3]. Механизм действия осмотической системы заключается в том, что через ригидную полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает поступать жидкость из ЖКТ, растворяя ядро ЛВ и приводя к расширению осмотического вещества, что создает осмотическое давление, в результате которого суспензия ЛВ выдавливается через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости (контролируемая скорость высвобождения). Кинетика высвобождения из осмотической системы обеспечивает выход до 85% ЛВ по кинетике "нулевого" порядка, поэтому система получила название желудочно-кишечной терапевтической системы (ГИТС). Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, нечувствительны к колебаниям рН, моторике ЖКТ, присутствию содержимого в кишечнике; продолжительность их действия ограничена временем транзита по ЖКТ.
Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микрогранул или микрокапсул (пеллет) диа-
метром 1-2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу) (multiunit pellet system -MUPS) [4]. Каждая пеллета содержит ядро с ЛВ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения ЛВ. Таблетка (спансу-ла) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ Процесс высвобождения ЛВ из пеллет происходит в несколько фаз: проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, постепенное растворение ядра ЛВ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения ЛВ из такой системы обычно описывается кинетикой "нулевого" порядка в течение 20 ч [4]. Такая система имеет ряд преимуществ: может иметь форму таблетки, капсулы, гибкость дозирования - таблетки можно делить, можно комбинировать два лекарственных препарата, такая система исключает случайный выход всего ЛВ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечнорастворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС.
ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое высвобождение, пролонгированное или замедленное высвобождение) и кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее) [5].
ЛФ с замедленным или контролируемым высвобождением различаются кинетикой высвобождения. ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются изменением времени высвобождения ЛВ в соответствии с требуемыми характеристиками терапевтического эффекта и должны отвечать следующим условиям: 1) процесс высвобождения ЛВ должен описываться известным видом математической зависимости; 2) высвобождение ЛВ должно происходить по заданной скоростной программе; 3) процесс
высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и и т.п.) и определяется только параметрами самой системы [5]. Таким образом, процесс высвобождения ЛВ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким лекарственным формам относятся желудочно-кишечные терапевтические системы (ГИТС) и другие системы, обеспечивающие кинетику "нулевого" порядка (XL - extra long, CR - controlled release).
Если какое-либо условие не выполняется, то ЛФ относится к ретардным с пролонгированным или замедленным высвобождением (SR - sustained release, ER, XR - extended release). Такие ЛФ также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию ЛВ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными [5]. К таким лекарственным формам относится большинство пер-оральных ретардных форм.
К ЛФ с модифицированным высвобождением относятся особые формы с пульсирующим или прерывистым высвобождением. Они отличаются способностью к высвобождению ЛВ в детерминированное время или через определенный период времени, в необходимом месте и в необходимом количестве, обеспечивая хронотерапев-тические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или патогенезом, клиническими особенностями манифестации некоторых заболеваний; их назвали хронотропными [6]. В таких системах ЛВ высвобождается отсро-ченно через латентный период (lag period) или прерывисто порциями в необходимые периоды времени после приема. "Хронотропные" системы до-
Таблица 1. Характеристика ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением
Лекарственная форма Характеристика Длительность действия Торговые названия
Таблетки с замедленным высвобождением (SR/ER) Матриксный тип 12 ч Коринфар-ретард (AWD) Кордипин-ретард (KRKA) Никардия CD-ретард (Unique)
Таблетки рапид-ретард (SL) Матриксная система с микрогранулами с 2-фазным высвобождением 12 ч Адалат SL (Bayer AG)
Таблетки с модифицированным высвобождением Матрикс с распределенными микрочастицами 24 ч Кордипин XL (KRKA) Коринфар УНО (AWD)
Таблетки с контролируемым высвобождением (CC) Двухслойные системы с наружным слоем гидрогеля и внутренним ядром 24 ч Адалат СС (Bayer AG)
Таблетки с контролируемым отсроченным высвобождением Система на основе гидрофильного гель-образующего матрикса, высвобождающего ЛВ через латентный период (Т1МБЯх) 24 ч Slofedipine XL
Таблетки с контролируемым высвобождением (XL) Система с матриксом и микрокапсулами с растворимой оболочкой, контролирующей высвобождение (пеллеты) 24 ч Нифекард XL (LEK)
Желудочно-кишечные терапевтические системы (ГИТС) Система осмотического действия с контролируемым высвобождением 24 ч ОСМО-Адалат (Bayer AG) Procardia XL (Pfizer)
Обозначения: CD - controlled delivery, SL - short-long, CC - coat-core, XL - extra long.
ставки имеют резервуарный тип с использованием многослойных оболочек (включение дополнительной полимерной оболочки, обеспечивающей латентный период), модификации осмотической и множественных пеллет (модификация толщины и проницаемости оболочек для разных популяций пеллет внутри одной системы) [7].
Основные проблемы использования нифедипина появляются при низкой и вариабельной биодоступности, связанной с высоким пресистемным метаболизмом и влиянием пищи, коротким периодом достижения максимальной концентрации в плазме крови (Ттах 0,5-1 ч), значительным колебанием Стах/Ст,п в течение интервала дозирования с наличием резких "пиков" и "спадов", коротким Т1/2 (2-3 ч). Такие фармакокинетические характеристики делают гемодинамический эффект нифедипина кратковременным, с быстрой скоростью наступления и резко выраженной вазодилатацией на "пике"концентрации,что неблагоприятно влияет на "стрессорные" систе-
мы организма (в первую очередь, симпатоадреналовую систему) и приводит к развитию концентрационно-зависимых побочных эффектов и плохой переносимости (головная боль, покраснение кожи вплоть до появления кожной сыпи, приливы, сердцебиение, тахикардия и даже провокация стенокардии). Короткая продолжительность действия нифедипина, требующая 3-4-кратного приема в сутки, является причиной недостижения желаемой эффективности и прекращения приема препаратов.
ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением позволяют решать существующие проблемы. Первыми появились ретардные таблетки нифедипина для 2-кратного приема в сутки; позднее - разнообразные системы с контролируемым высвобождением для применения 1 раз в сутки [8].
К ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением относятся: матриксные ретардные формы, системы на основе гидрогелей с замедленным или отсроченным высвобождени-
ем, лекарственные формы с 2-фазным высвобождением ЛВ (типа рапид-ре-тард), лекарственные терапевтические системы на основе осмотического насоса, системы с множественными пеллетами (табл. 1) [9].
ЛФ нифедипина матриксного типа, в которых кинетика высвобождения препарата контролируется свойствами матрикса, могут иметь замедленное высвобождение (SR/ER) с продолжительностью действия 12 ч или модифицированное высвобождение с продолжительностью действия 24 ч.
ЛФ матриксного типа с 2-фазным высвобождением (Адалат SL) включает две фракции ЛВ: фракцию быстрого высвобождения нифедипина (около 20-25%) для быстрого наступления эффекта и фракцию замедленного высвобождения нифедипина - для пролонгирования эффекта в течение 12 ч [9].
ЛФ нифедипина СС (coat-core) относится к формам с контролируемым высвобождением и основана на сочетании двух технологий: наружного ги-дрогелевого слоя, содержащего ЛВ, и инкапсулирования быстрой фазы высвобождения нифедипина (внутреннее ядро) (Адалат СС). В ЖКТ под воздействием жидкости поверхность таблетки подвергается набуханию и биоэрозии, в результате через поры внутрь проникает вода и приводит к растворению внутреннего слоя и быс-
Таблица 2. Сравнение фармакокинетики ЛФ нифедипина с обычным и модифицированным высвобождением
ЛФ Биодоступ - Cmax, Тmax, Т1/2, Кратность Дозы,
нифедипина ность нг/мл ч ч в сутки мг/сут
Обычная (IR) 45-70 65-200 0,5-1 1 3-4 30-40 (до 120)
Ретардная (SR/ER) 45-70 40-95 2-3 2-5 2 20-40 (до 80)
ГИТС (GITS) 45-70 30-65 8-9 5 1 30-90
Рис. 1. Строение таблетки Нифе-карда Х1_. 1-я фаза - гранулы, содержащие нифедипин: 0 - аморфное вещество - нифедипин; 1 - вещество с активной поверхностью; 2 - полимер, растворимый в воде; 3 - целлюлоза. 2-я фаза - гель-матрикс: 4 - эфир целлюлозы; 5 - моно-, ди-и триглицериды, другие специальные соединения. 3-я фаза - наружная оболочка: наружный слой - све-тоустойчивый; внутренний слой -кислотоустойчивый. 1-я и 2-я фазы составляют ядро таблетки, которое обеспечивает контролируемое высвобождение нифедипина.
трому высвобождению ЛВ; после чего в результате медленного набухания гидрогелевого наружного слоя начинается замедленное высвобождение остальной части нифедипина, обеспечивая поддержание стабильной концентрации в течение 24 ч [9].
Нифекард Х_ также относится к ЛФ с контролируемым высвобождением и базируется на другой технологии - системе на основе множественных пел-лет, находящихся в матриксе. Контролируемое высвобождение в этой ЛФ достигается двумя механизмами: свойством матрикса, в котором находятся пеллеты, и свойствами оболочек пеллет, контролирующих высвобождение. В ЖКТ действие таблетки начинается с растворения наружных оболочек таблетки (имеется кислотоустойчивая оболочка, растворимая в тонкой кишке), в матрикс таблетки проникает вода, и образуются биоэрозии, через которые высвобождаются в просвет тонкой кишки пеллеты; высвобождение ЛВ из пеллет происходит с постоянной контролируемой скоростью благодаря свойствам собственных оболочек (рис. 1) [10].
Желудочно-кишечная терапевтическая система нифедипина (ГИТС)
основана на технологии осмотического насоса и также обеспечивает контролируемое высвобождение нифедипина. Таблетка имеет наружную полупроницаемую для жидкости мембрану (оболочка) и внутреннее ядро, состоящее из двух камер - в одной находится инертное осмотическое вещество, в другой - ЛВ; со стороны камеры с ЛВ имеется отверстие в мембране для высвобождения Л В (Procardia XL, ОСМО-Адалат) (рис. 2). В ЖКТ внутрь таблетки проникает жидкость, осмотическое вещество расширяется и создает давление на камеру с ЛВ, в результате чего высвобождается нифедипин в течение 24 ч [11]. По данным FDA США нифедипин XL и нифедипин ГИТС являются эквивалентными [12].
Фармакокинетика ЛФ нифедипи-на с модифицированным высвобождением имеет принципиальные отличия от обычных ЛФ: уменьшаются Cmax в 1,5-2 раза и колебания Cmax/Cmin, увеличивается Ттахи Т1/2(табл. 2) [13]. В результате увеличиваются продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта (индекс trough/peak >50%) при снижении кратности приема до 1-2 раз в сутки. Важно отметить, что суточные дозы нифедипина в разных ЛФ аналогичны, а переносимость существенно лучшая по сравнению с короткой ЛФ.
Сравнение фармакокинетических кривых концентрации после использования разных ЛФ нифедипина демон-
стрирует возможность устранения "пиков" концентрации в крови, превышающих в несколько раз необходимую концентрацию, после приема обычных и даже ретардных ЛФ нифедипина и достижения "плато" концентрации при использовании ЛФ с контролируемым высвобождением (рис. 3а) [8]. Поскольку гемодинамические эффекты нифедипина имеют прямую концентрационную зависимость, благодаря модифицированному высвобождению препарата удается контролировать стабильность гипотензивного эффекта и устранять клинически значимое увеличение ЧСС в ответ на вазодилата-цию (рис. 3б, 3в) [8].
Клиническое значение ЛФ с модифицированным высвобождением определяется получением более стабильных и предсказуемых концентраций ЛВ в плазме крови в рамках "терапевтического коридора", что сопровождается стабильностью терапевтического эффекта в течение интервала дозирования, снижением развития концентрационно-зависимых побочных эффектов, повышением приверженности больных к терапии.
В исследованиях с применением ЛФ нифедипина с 24-часовым действием - нифедипина ГИТС и нифедипина Х_ (Нифекарда Х_) - было показано, что благодаря достижению кинетики "нулевого" порядка улучшаются показатели вариабельности сердечного ритма и суточного ритма АД,
Расширяющаяся полимерная камера
Концентрация нифедипина
— Полупроницаемая мембрана Препарат Q
по° ° ° о о о
12 16 Время, ч
20
24
Рис. 2. Схема строения лекарственной формы нифедипина ГИТС осмотического действия с полупроницаемой мембраной.
200 г
о
3-ю
о
аз s х аз х аз
-20
-30
Капсулы 20 мг ЛФ ретард 20 мг ЛФ ГИТС 60 мг
(а)
(б)
20 24
Время, ч
(в)
12
16
20 24
Время, ч
Рис. 3. Фармакокинетические кривые концентрации разных ЛФ нифедипина: капсул обычного высвобождения, ретардной ЛФ и ЛФ ГИТС (а), динамика ЧСС (б) и САД (в) [8].
которые контролируются автономной нервной системой (балансом парасимпатической и симпатической систем). При исследовании вариабельности сердечного ритма наблюдалось повышение тонуса парасимпатического звена и снижение симпатической активности, что привело к увеличению общей вариабельности в отличие от влияния ЛФ нифедипина короткого действия [14]. Аналогичные изменения, сопровождавшиеся нормализа-
цией суточного ритма АД, отмечались с вариабельностью АД: увеличивалось число больных с нормальной степенью ночного снижения АД и уменьшалось число больных без ночного снижения АД и больных с патологическим повышением ночного АД (рис. 4). Подавление патологической активности симпатической нервной системы ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением лежит в основе благоприятного влияния на
прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Так, ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением доказали благоприятную отдаленную эффективность и улучшение прогноза у больных с ИБС и АГ в целом ряде клинических исследований. В когортном исследовании 4350 больных с АГ в течение 6 лет наблюдения было отмечено, что пролонгированные ЛФ антагонистов кальция снижают относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности в сравнении с короткодействующими ЛФ (ОР = 0,71 против 3,98) [15].
Аналогичными были результаты метаанализа 60 РКИ (3096 пациентов) по оценке отдаленной эффективности и безопасности применения нифеди-пина в ретардных и обычных ЛФ у больных со стабильной стенокардией; исследования были проведены за период с 1966 до 1995 г [16]. Нифедипин применялся у 2111 больных: ЛФ немедленного высвобождения (IR) - у 50,2% больных, ЛФ замедленного высвобождения (SR/ER) - у 49,8%, причем у 80% больных нифедипин использовался в режиме монотерапии. Доза нифедипина титровалась по клинической эффективности до максимальной, доза более 80 мг/сут применялась в 33 РКИ. В качестве препаратов сравнения использовались ß-блокаторы (61,5%), другие антагонисты кальция (17,2%) и нитраты (10,3%). Длительность наблюдения пациентов в РКИ составила от 4 нед (71,7%) до 12 нед (5%). В ходе метаанализа оценивались главные конечные точки ИБС: 1) частота главных сердечно-сосудистых исходов (включая смертность, нефатальные ОИМ и инсульты, ревас-куляризацию); 2) прогрессирование стенокардии (включая нестабильную стенокардию или стенокардию покоя, увеличение частоты и тяжести стенокардии); 3) частота всех сердечно-сосудистых случаев. При использовании ретардных ЛФ нифедипина наблюдалось уменьшение риска развития сердечно-сосудистых исходов, смертности и прогрессирования стенокардии (ОР = 0,3-0,78), в то время как при ис-
пользовании короткодействующих ЛФ нифедипина наблюдалось многократное увеличение относительного риска сердечно-сосудистых исходов (табл. 3).
Наибольшее значение для доказательства безопасности длительного применения нифедипина в ЛФ с модифицированным высвобождением имеют результаты крупных проспективных исследований (РКИ) (табл. 4) [8].
Доказательства благоприятного влияния на отдаленный прогноз больных с АГ и ИБС при длительном применении нифедипина ГИТС были получены в двух крупных проспективных РКИ - INSIGHT и ACTION. В этих исследованиях сравнивалась сердечнососудистая заболеваемость и смертность у пациентов с АГ и ИБС при использовании нифедипина ГИТС (ОСМО-Адалат) в дозах 30-60 мг с контрольной группой (стандартная терапия), и не было выявлено достоверных различий по частоте комбинированной точки, а у больных с ИБС наблюдался дополнительный клинический эффект в виде уменьшения частоты случаев обострения стенокардии, потребности в проведении коронарографии, АКШ и развития ХСН (табл. 5).
Применение ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением привело к выраженным и клинически значимым органопротективным эффектам: улучшению функции эндотелия, функции почек и регрессу ГЛЖ, которые являются главными предикторами сердечно-сосудистых осложнений [8].
При использовании нифедипина ГИТС показано наличие антиатероген-ного эффекта - замедление прогрессии атеросклероза у больных с АГ и ИБС. В субисследовании INSIGHT у 242 больных с АГ высокого риска применение нифедипина ГИТС через 2 года лечения приводило к замедлению атеросклеротического процесса в каротидных артериях: толщина интима-медиа (ТИМ) уменьшалась на -0,00007 мм/год в сравнении с приростом ТИМ на +0,0077 мм/год в контрольной группе, получавшей ко-ами-
Таблица 3. Сравнение риска наступления неблагоприятных исходов у больных с ИБС при использовании нифедипина короткого действия и ретардных форм
Исходы
Относительный риск (ОР) (95% доверительный интервал)
все формы IR SR/ER
Все сердечно-сосудистые 1,40 1,96 0,78
осложнения и смертность (0,56-3,49) (0,59-6,52) (0,17-3,49)
Сердечно-сосудистые 1,61 3,09 0,47
осложнения (0,91-2,87) (1,39-6,88) (0,16-1,36)
Прогрессирование ИБС 1,75 4,19 0,30
(0,83-3,67) (1,41-12,49) (0,06-1,43)
лозид [17]. В серии других исследований применение нифедипина ГИТС в дозах 30-60 мг/сут через 6 мес лечения улучшало эндотелиальную функцию коронарных артерий у больных со стабильной стенокардией, перенесших чрескожную коронаропластику: по данным количественной коронаро-ангиографии наблюдалось уменьшение вазоконстрикторной реакции коронарных артерий в тесте с ацетилхо-лином (ENCORE I, ENCORE II) [18, 19]. Уменьшение прогрессии коронарного атеросклероза выявлено и в результате применения нифедипина-ретард у больных с АГ и ИБС: по данным количественной коронароангиографии в результате 3-летнего лечения у больных отмечалось достоверное увеличение минимального диаметра сосуда в зонах с умеренным стенозом <40% и выраженным стенозом >41% (JMIC-B trial) [20].
Высокая клиническая эффективность ЛФ нифедипина с модифицированным высвобождением связана и с повышением приверженности пациентов к лечению. Известно, что сложный режим приема ЛС, высокая кратность приема и т.п. значительно снижают приверженность пациентов к лечению, а следовательно, уменьшают эффективность фармакотерапии в целом. Поэтому одним из путей повышения эффективности терапии у больных с АГ является применение препаратов с однократным приемом в сутки. Сравнение ретардных форм нифедипина с нифедипином ГИТС продемонстрировало, что однократный режим приема имеет лучшие показатели приверженности пациентов к лечению и более высокий показатель респондеров к терапии (табл. 6).
В крупном когортном наблюдательном исследовании среди 5889 пациентов с АГ, получавших разные ЛФ нифедипина, приверженность к нифе-дипину ГИТС была в 1,3 раза выше, чем к нифедипину-ретард (44 и 32% соответственно), а средняя продолжительность приема нифедипина ГИТС после первого назначения была вдвое больше, чем при назначении ни-федипина-ретард (262 и 133 дня соответственно) [21].
Большинство побочных эффектов нифедипина связаны с вазодилатиру-ющим эффектом (отеки лодыжек, головная боль, головокружение, сердцебиение, гиперемия кожи и др.) и являются дозо- и концентрационно-зависимыми. Частота побочных эф-
5%
5% --1
- .............з...............
21%
55% 73%
-35% .............4............... «-
Исходно
Через 12 нед лечения
Рис. 4. Динамика распределения больных с различным суточным ритмом АД на фоне лечения Нифе-кардом Х1_ [14]. 1 - больные с патологическим повышением ночного АД, 2 - больные с избыточной степенью ночного снижения АД, 3 -больные без ночного снижения АД, 4 - больные с нормальной степенью ночного снижения АД.
Таблица 4. Характеристика РКИ по изучению исходов с применением нифедипина в ЛФ с модифицированным высвобождением у больных с АГ и ИБС
Исходы Название РКИ Характеристика больных Число, годы Препараты
Сердечно-сосудистая и церебрососудистая INSIGHT Высокий 6321, 4 года Нифедипин ГИТС 30-60 мг
смертность, нефатальный ОИМ и инсульт, ХСН риск АГ УЭ диуретик
Смертность, ОИМ, стенокардия, ХСН, инсульт, ACTION ИБС 7665, 4,9 года Нифедипин ГИТС 30-60 мг
реваскуляризация уэ плацебо + стандартная терапия
Сердечно-сосудистые исходы (ОИМ, инсульт, STONE Пожилые с АГ 1632, 2,5 года Нифедипин БЯ 10-60 мг 2 раза
ХСН, аритмии, смертность) уэ плацебо
и несердечно-сосудистые исходы
Дисфункция эндотелия (ТИМ каротидных, INSIGHT, АГ и ИБС 233, 4 года Нифедипин ГИТС 30-60 мг
коронарных сосудов) ENCORE I-II 226; 0,5-2 года уэ плацебо + стандартная терапия
Влияние на функцию почек INSIGHT АГ 6321, Нифедипин ГИТС 30-60 мг
5 лет уэ диуретик
Влияние на ГЛЖ PRESERVE АГ с ГЛЖ 235, Нифедипин ГИТС 30-60 мг
1 год уэ эналаприл 10-20 мг
Обозначения: ТИМ - толщина интима-медиа, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ГХТ - гидрохлортиазид.
фектов нифедипина, связанных с ва-зодилатацией, существенно уменьшается при применении ЛФ с модифицированным высвобождением. Так, частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, для нифе-дипина в обычной форме достигает 33,3-58,5%, тогда как при использовании ретардных форм нифедипина -16,3-22,7% и нифедипина ГИТС -
9,7-31,7% [12]. Результатом меньшей частоты побочных эффектов является улучшение переносимости и повышение приверженности пациентов к лечению ЛФ с замедленным высвобождением.
Таким образом, новые технологии и системы высвобождения ЛФ нифе-дипина в настоящее время характеризуются наибольшим многообрази-
ем; среди них ЛФ 24-часового действия представляют наибольшую клиническую значимость и имеют большую доказательную базу по их отдаленной эффективности и безопасности. Для дифференцированного выбора ЛФ с модифицированным высвобождением и правильного режима их назначения необходимо знание особенностей их строения и кинетики высвобождения, а также изменений фармакоки-нетики, связанных с модификацией ЛФ. Важно понимать особенности режима назначения и приема ЛФ с модифицированным высвобождением: их нельзя крошить, растворять, рассасывать в полости рта, а также делить дозу (если нет особых указаний или разделительной риски). ЛФ с модифицированным высвобождением используются только для длительной поддерживающей терапии сердечнососудистых заболеваний, они не применяются в неотложных ситуациях, так как не оказывают быстрого эффекта. При рациональном применении ЛФ с модифицированным высвобождением можно добиться оптимизации фармакотерапии наиболее важных сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ИБС) с возможностью хро-нотерапевтического и индивидуального подхода в зависимости от клинических потребностей и особенностей больного.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Таблица 5. Отдаленная эффективность нифедипина ГИТС у пациентов с АГ и ИБС по данным крупных РКИ
Относительный риск
в сравнении с контролем
Конечные точки (исходы) INSIGHT, 6321 больных с АГ, ACTION, 7665 больных с ИБС,
4 года наблюдения 5 лет наблюдения
Комбинированная точка 0,94 0,89*
(сердечно-сосудистая смертность, ОИМ, ХСН, инсульт, стенокардия,
коронаропластика, ХПН)
Общая смертность 0,94 1,07
ОИМ 1,07 1,04
Рефрактерная стенокардия 0,74 0,86
Новые случаи ХСН 2,2* 0,71*
Аортокоронарное шунтирование 0,79*
Инсульт 0,91 0,78
* Различия с контрольной группой статистически значимы.
Таблица 6. Сравнение комплаентности и эффективности пролонгированных ЛФ нифедипина у больных с АГ
Показатели Нифедипин ГИТС (прием 1 раз в сутки) Нифедипин-ретард (прием 2 раза в сутки)
Общее количество принятых доз 93% 84%
Количество правильно принятых доз 87% 72%
Количество вовремя принятых доз 70% 50%
Количество респондеров по уровню АД 82% 59%
Атм сферА. Кардиология 3*2008 www.atmosphere-ph.ru
