CC BY
43
Характер нарушений энергообмена клетки при хроническом стрессе у детей
Е.В. Неудахин, И.Г. Морено, Е.Н. Гурьева, С.В. Иванова
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва
Nature of abnormal cell energy metabolism in chronic stress in children
E.V. Neudakhin, I.G. Moreno, E.N. Guryeva, S.V. Ivanova
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
С целью оценки клеточного энергообмена при разных стадиях хронического стресса проведено исследование лейкоцитарных ферментов (сукцинат-, а-глицерофосфатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы) у 181 ребенка с гипотрофией (энерготропная стадия). Дети были в возрасте от 1 до 12 мес. Гипотрофия I степени диагностирована у 77 детей, II степени — у 68, III — у 13. Пренатальная гипотрофия установлена в 111 случаях: синдромальная — в 38, несиндромальная — в 73. Контрольную группу составили 23 ребенка. Кроме того, лейкоцитарные ферменты (сукцинат-, а-глицерофосфат-, лактатдеги-дрогеназа) определялись у 150 детей в возрасте от10 до 14 лет (трофотропная стадия). Из них у 53 диагностирована лабильная стадия первичной артериальной гипертензии (у 35 — с метаболическим синдромом, у 18 — без такового); у 48 — стабильная стадия (у 30 — с метаболическим синдромом, у 18 — без такового). С ожирением без артериальной гипертензии было 18 детей (группа сравнения). Контрольная группа состояла из 31 ребенка без ожирения и артериальной гипертензии, но с признаками синдрома вегетативной дистонии. Установлено, что помимо нарушений углеводного и липидного видов обмена, у детей с гипотрофией и метаболическим синдромом имеются выраженные изменения активности митохондриальных ферментов, свидетельствующие о стадийности и фазовом характере течения хронического стресса.
Ключевые слова: дети, артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром митохондриальные ферменты, дислипидемия, гиперинсулинемия, стресс, клетка.
Leukocyte enzymes (succinate dehydrogenase, а-glycerophosphate dehydrogenase, alkaline phosphatase, and acid phosphatase) were studied in 181 babies aged 1 to 12 months with hypotrophy (an energotropic stage) in order to evaluate cell energy metabolism at different stages of chronic stress. Grades 1, 2, and 3 hypotrophy was diagnosed in 77, 68, and 13 infants, respectively. Prenatal hypotrophy was established in 111 cases: syndromic and non-syndromic one in 38 and 73 cases, respectively. A control group consisted of 23 babies. In addition, the leukocyte enzymes (succinate dehydrogenase, а-glycerophosphate dehydrogenase, and lactate dehydrogenase) were determined in 150 children aged 10 to 14 years (a trophotropic stage). Of them, 52 were diagnosed as having labile primary arterial hypertension (in 35 and 18 with and without metabolic syndrome); 48 had a stable stage (in 30 and 18 with and without metabolic syndrome). A control group comprised 31 children without obesity and arterial hypertension, but with signs of vegetative dystonia. It was ascertained that besides carbohydrate and lipid metabolic disturbances, the children with hypotrophy and metabolic syndrome had pronounced changes in mitochondrial enzyme activities, which were suggestive of the staging and phasic nature of chronic stress.
Key words: infants, children, arterial hypertension, obesity, metabolic syndrome, mitochondrial enzymes, dyslipidemia, hyperinsu-linemia, stress, cell.
Организм на огромное количество повреждающих факторов отвечает относительно небольшим набором стандартных форм реагирования [1]. Одной из таких форм является стрессовая реакция. Под стрессом следует понимать патогенетически
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatal Pediat 2012; 4 (2):112-118
Адрес для корреспонденции: Неудахин Евгений Васильевич — детский кардиолог, д.м.н., проф. каф. госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Морено Илья Геннадьевич — детский кардиолог, к.м.н., доц. той же каф., зав. отделением кардиологии Детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского Москвы 123317 Москва, Шмитовский проезд, д. 29
Гурьева Елена Николаевна — детский кардиолог, асс. той же кафедры Иванова Светлана Владимировна — асп. той же кафедры 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1
значимую неспецифическую, адаптивную реакцию организма, возникающую при действии на него стрессоров, способных вызвать нарушение гомео-стаза. Физиологическое значение стрессовой реакции в основном заключается в энергетическом обеспечении специфических компонентов адаптации. Стрессовые реакции вызывают включение антистрессовых, от степени активности которых зависит уровень резервных возможностей («адаптационной энергии», по Г. Селье) организма [2].
При стрессе отмечается активизация защитных механизмов (в первую очередь, анаболизма) и процессов повреждения (катаболизма). Процессы защиты и повреждения практически никогда не бывают в состоянии равновесия. Именно в таком состоянии организм находится «в полной боевой готовности» к защите своего гомеостаза. Стрессовые реакции дей-
ствуют по принципу опережающего отражения событий, а также по принципу автоматического саморегулирования [3]. Благодаря опережающему отражению событий на начальном этапе адаптации деятельность организма осуществляется практически на пределе возможностей, при почти полной мобилизации функциональных резервов [4, 5].
ДИНАМИКА АДАПТАЦИОННО-КОМПЕНСАТОРНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ СТРЕССЕ
Г. Селье [2] различал острый и хронический стресс. При остром стрессе включаются механизмы срочной адаптации, при хроническом — механизмы долговременной адаптации. При остром стрессе значительно повышается активность симпатико-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем. При этом в крови определяется высокий уровень стресс-реализующих гормонов, которые обеспечивают развитие резистентности организма за счет выраженного усиления катаболических процессов и связанного с этим повышения энергопродукции. Для обеспечения энергией используются жирные кислоты и глюкоза, которая, по сути дела, является средством «скорой помощи» для устранения энергетического голодания. В связи с этим при остром стрессе большое значение имеет глюконеогенез, в процессе которого часть глюкозы образуется из белков. Обычно используются белки лимфоцитов.
При трансформации острого стресса в хронический на первых этапах его развития отмечается умеренное повышение в крови концентрации кате-холаминов и глюкокортикоидов при достаточно выраженном снижении содержания инсулина. Благодаря снижению уровня инсулина ткани становятся более чувствительными к действию катехоламинов и глюкокортикоидов. В связи с этим более низкая, чем при остром стрессе, концентрация стрессреализую-щих гормонов позволяет достичь состояния резистентности на фоне менее выраженного катаболического повреждения тканей. В таких условиях организм может находиться достаточно долгое время [3].
Отмеченное соотношение между стрессреализу-ющими (катехоламины, глюкокортикоиды) и стресс-лимитирующими (инсулин) гормонами при развивающемся хроническом стрессе свидетельствует о преобладании в организме эрготропных, т.е. катабо-лических реакций, способных, в конце концов, привести к истощению защитных механизмов. С целью сохранения себя организм в соответствии с генетическими программами мобилизует качественно новые адаптационно-компенсаторные реакции, трофотроп-ные по своей сути, которые направлены на повышение пластических и энергетических ресурсов, реорганизацию тканевых, клеточных и молекулярных структур, изменение метаболических процессов. При этом
продукты распада одних структур индуцируют синтез других, необходимых для формирования устойчивости в данный момент [6].
Любой прогрессирующий процесс характеризуется стадийностью развития [3, 5, 7—10]. «Именно благодаря смене противоречивых приспособительных процессов формируется относительная устойчивость организма» [7]. Новая стадия (новый уровень) функционирования адаптационно-компенсаторных механизмов обеспечивает оптимально возможную на определенном этапе развития стресса адаптацию организма (новое устойчивое состояние). В основе развития каждой новой стадии лежит формирование «нового структурного следа» [5]. Старый структурный след стирается с помощью катаболических реакций, а новый активно развивается в системах, наиболее востребованных в процессе адаптации. При этом в клетках доминирующей адаптационной системы, благодаря наличию связи между их функциональным состоянием и генетическим аппаратом, усиливается синтез нуклеиновых кислот и белка, а также рост ключевых структур [5].
Опасность истощения адаптационно-компенсаторных механизмов из-за повышения активности эрготропных реакций на фоне хронического стресса закономерно должна привести к формированию новой стадии (нового устойчивого состояния) с преобладанием активности трофотропных реакций. По данным Ф.З. Меерсона [8], анаболическая стадия стресс-реакции, развивающаяся вслед за катаболиче-ской и характеризующаяся длительной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белка, способствует поддержанию долговременной адаптации. Активизация трофотропных реакций может быть связана с наличием реципрокных взаимоотношений между симпатико-адреналовой и вагоинсулярной системой. При этом вагоинсулярные реакции вначале могут быть гиперкомпенсаторными [11].
Смена стадий может провоцироваться и гумораль-но-метаболическими сдвигами. Так, при длительной стресс-реакции под влиянием глюкокортикоидов повышается содержание глюкозы, инсулина и гормона роста, в результате чего в крови увеличивается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот [12]. Это способствует усилению холинер-гических свойств крови за счет снижения активности ацетилхолинэстеразы, уменьшения связывания ацетилхолина эритроцитами, М-холинергического торможения выделения норадреналина, что рассматривается как компенсаторная реакция на тканевом уровне. Кроме ацетилхолина, в крови повышается содержание гистамина [13]. Последний стимулирует выход АКТГ из гипофиза и адреналина из надпочечников. Усилению активности симпатико-адренало-вой системы способствует также повышенная продукция инсулина.
ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ СТАДИЙ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА
Смена стадий при развитии хронического стресса наглядно демонстрируется результатами наших исследований [10, 14]. При оценке функционального состояния коры надпочечников у детей с пре- и постнатальной гипотрофией в большинстве случаев определялись два типа реакции: дисфункция и гипофункция коры надпочечников. При первом типе отмечалось повышение уровня глюкокортикоидных фракций и снижение — проминералокортикоидных. При втором типе наблюдалось отчетливое уменьшение глюко- и минералокортикоидов. По нашему мнению, первый тип реакции коры надпочечников может рассматриваться в качестве маркера хронической стрессовой реакции. Дисфункция коры надпочечников, характеризующаяся преобладанием катаболиче-ских процессов над анаболическими, определялась при I и II степени гипотрофии. Гипофункция (истощение) коры надпочечников, указывающая на «срыв адаптации», диагностировалась при III степени гипотрофии.
«Целесообразность» установленной нами дисфункции коры надпочечников заключается, прежде всего, в энергетическом обеспечении механизмов долговременной адаптации. Это связано с преобладанием катаболических процессов и переключением метаболизма на преимущественно липидный обмен. О степени выраженности катаболических процессов можно судить по увеличению уровня общих липидов, триглицеридов, эфиров холестерина, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот.
По нашим данным [14], для детей с гипотрофией характерна гиперлипидемия, которая, по мнению ряда авторов [3, 15], является одним из признаков хронического стресса. При I и II степени гипотрофии гиперлипидемия в основном связана с увеличением концентрации триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов, при III степени — с повышением уровня триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот. При I и II степени гипотрофии повышение содержания триглицеридов, скорее всего, указывает на усиление их использования в качестве энергетического субстрата для обеспечения адаптационно-компенсаторных реакций организма. Интенсивное образование эфиров холестерина свидетельствует об усилении биосинтеза желчных кислот, кортикостероидов и других биологически активных веществ. Повышенная продукция фосфолипидов направлена на поддержание функциональной активности клеточных мембран. При III степени гипотрофии наступает декомпенсация липидного обмена. Об этом свидетельствует значительное повышение содержания неэстерифицированных жирных кислот за счет плохой их утилизации, снижение уровня свободного
холестерина, уменьшение концентрации эфиров холестерина. Из-за снижения содержания свободного холестерина повышается проницаемость клеточных мембран. Снижение уровня эфиров холестерина является признаком угнетения биосинтеза биологически активных веществ.
Под влиянием глюкокортикоидов усиливается биосинтез фосфолипидов в основном за счет фос-фатидилхолина, необходимого для стабилизации клеточных мембран [16]. При исследовании спектра фосфолипидов у детей с гипотрофией I—III степени нами обнаружено увеличение содержания фосфати-дилхолина и уменьшение уровня фосфатидилэтанол-амина. Последний в условиях хронического стресса используется для образования фосфатидилхолина. При II степени гипотрофии по сравнению с I и III степенью выявлено достоверное повышение уровня ли-зофофатидилхолина при одновременном уменьшении содержания фосфатидилхолина. Это свидетельствует о том, что при II степени гипотрофии отмечаются наиболее выраженные признаки дестабилизации клеточных мембран, наиболее значительное напряжение адаптационно-компенсаторных механизмов. В целях сохранения жизнедеятельности клеток организм переключается на новый уровень адаптации за счет децентрализации регуляции (уход от стресса) и перехода на автономные, эволюционно более древние механизмы регуляции («эволюция наоборот»), что мы и наблюдали при III степени гипотрофии. Основной причиной развития децентрализации регуляции является возникающий дефицит энергии в клетках, связанный с разобщением окислительного фосфорилирования под влиянием липоперекисей.
Таким образом, полученные нами данные позволяют рассматривать гипотрофию как проявление хронической стрессовой реакции, осуществляющей энергетическое обеспечение адаптационно-компенсаторных механизмов за счет использования нейтрального жира из жировых депо, в первую очередь из подкожной жировой клетчатки.
У детей с целиакией при наличии у них гипотрофии I и II степени мы также выявляли дисфункцию коры надпочечников с повышенным синтезом глю-кокортикоидов и пониженным — минералокортико-идов. Если у этих детей на фоне аглиадиновой диеты возникала избыточная масса тела, то у них определялась дисфункция коры надпочечников, но уже с преобладанием секреции минералокортикоидов. Соотношение лизофосфатидилхолина и фосфатидил-холина у детей с недостаточной и избыточной массой тела было достоверно выше, чем у детей контрольной группы. Это указывает на наличие у них признаков окислительного стресса. Приведенные данные свидетельствуют о том, что течение хронического стресса у детей с целиакией характеризуется сменой эрго-тропной и трофотропной стадий.
По нашим данным, в экологически неблагоприятных регионах (в Приаралье, Усть-Каменогорске, некоторых районах Москвы и Тулы) у детей раннего возраста достоверно чаще, чем у детей аналогичного возраста из общей популяции, отмечается недостаточное питание, в то время как у детей школьного возраста значительно чаще диагностировалось ожирение. Следовательно, в условиях экологически неблагоприятной обстановки (т.е. в условиях хронического стресса) явно просматриваются две стадии: стадия с преобладанием активности катаболических (эрготропных) процессов и стадия с преобладанием анаболических (трофотропных) процессов.
Указанные стадии характерны для хронического стресса любого происхождения. Они, безусловно, являются общебиологическим феноменом. Наши исследования позволили определить основные инициальные маркеры каждой стадии. Однако в связи с каскадным, взаимостимулирующим характером адаптационно-компенсаторных реакций в организме эти маркеры имеют относительное значение.
Основные маркеры эрготропной стадии: дефицит массы тела, симпатикотония, гипердинамическая реакция миокарда, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопения, гиперсекреция глюкокортикоидов, гипосекреция минералокортикоидов и инсулина, гипергликемия, гиперлипидемия за счет увеличения концентрации триглицеридов, фосфолипидов, эфи-ров холестерина.
Основные маркеры трофотропной стадии: избыточная масса тела, ваготония, лейкопения, нейтропе-ния, лимфоцитоз, гиперсекреция глюкокортикоидов, инсулина и минералокортикоидов, гипогликемия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия за счет увеличения уровня триглицеридов свободных жирных кислот, холестерина и фосфолипидов. При нарастании дисли-пидемии, инсулинорезистентности и глюкозотолеран-тности возникает гипергликемия, нарастает гипер-инсулинемия, стимулируется симпатическая нервная система, усиливается образование катехоламинов.
Важно подчеркнуть, что как при гипотрофии, так и при ожирении имеются признаки усиления биосинтеза глюкокортикоидов, признаки усиления процессов окисления липидов, т.е. оксидантного стресса [10, 17, 18].
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ ФЕРМЕНТНОГО СТАТУСА ЛЕЙКОЦИТОВ
Более глубокое представление о закономерностях развития и течения хронического стресса можно получить при исследовании клеточного энергообмена. С этой целью рекомендуется использовать определение ферментного статуса лейкоцитов. Благодаря существованию эргонтической взаимосвязи ферментативной активности клеток крови и метаболизма
внутренних органов ферментный статус лейкоцитов можно рассматривать как своеобразное «энзима-тическое зеркало», отражающее изменения во всем организме [19]. Органы, находящиеся в состоянии наибольшего функционального напряжения, сильнее коррелируют с активностью ферментов в клетках крови [20, 21].
Функции лейкоцитов, в первую очередь, определяются интенсивностью окислительного фосфо-рилирования, осуществляемого в митохондриях. Цитохимическим маркером указанного процесса является сукцинатдегидрогеназа — ключевой фермент цикла Кребса. Важную роль в обеспечении окислительного фосфорилирования играет а-глицерофосфатдегидрогеназа, которая участвует в «челночном» механизме переноса ионов водорода из цитоплазмы в митохондрии клетки, осуществляя связь гликолиза в цитоплазме с биологическим окислением в митохондриях. Кроме того, этот фермент принимает активное участие в биосинтезе триглицеридов и фосфолипидов. Выраженность катаболических процессов в клетках можно оценивать с помощью определения активности кислой фосфатазы и лактатдегидрогеназы. Кислая фосфа-таза — показатель дестабилизации лизосомальных мембран. Лактатдегидрогеназа — индикатор любого повреждения клеток, в которых локализован фермент. Она принимает участие в процессах анаэробного гликолиза, катализирует взаимопревращение лактата и пирувата. Индукция щелочной фосфатазы нейтрофилов указывает на развитие адаптационного синдрома, стимуляцию системы гипофиз — кора надпочечников, усиление фагоцитарной функции нейтрофилов [22—24].
В литературе встречаются работы, которые свидетельствуют о том, что ферментные системы лейкоцитов достаточно объективно отражают адекватные процессы при стрессовых состояниях [25, 26]. Установлено, что при хроническом стрессе повышается активность кислой и щелочной фосфатаз, а снижается активность сукцинат- и а-глицерофосфатдегидро-геназы [27, 28]. Однако проблема взаимоотношений стрессовых реакций с состоянием ферментной системы лейкоцитов к настоящему времени исследована недостаточно. Многие вопросы этой проблемы еще нуждаются в обсуждении. Необходимо углубить представление об уровне информативности лейкоцитарных ферментов для характеристики хронического стресса у детей, о динамике нарушений клеточного энергообмена при развитии хронического стресса, о зависимости изменений этого обмена от выраженности вегетативно-метаболических расстройств. Решение обозначенных задач позволит получить более глубокие представления о патогенезе хронического стресса и подойти к обоснованию целенаправленной метаболической терапии.
ФЕРМЕНТНЫЙ СТАТУС ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ ГИПОТРОФИИ
Ферментный статус лейкоцитов с помощью цитохимических методов исследования нами определялся у 181 ребенка в возрасте 1—12 мес с гипотрофией. Из них гипотрофия I степени диагностирована у 77, II степени — у 68, III степени — у 13. Пренатальная гипотрофия установлена в 111 случаях: синдромаль-ная — в 38, несиндромальная — в 73. Контрольную группу составили 23 ребенка с нормальными массо-ростовыми показателями.
При оценке изменений активности ферментов в зависимости от периода возникновения и степени гипотрофии установлено, что у детей с пренаталь-ной гипотрофией при I, II и III степени достоверно снижена активность сукцинат-, а-глицерофосфат-дегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Активность кислой фосфатазы при I и II степени гипотрофии повышена, а при III степени имеет тенденцию к уменьшению (р>0,05). Подобный характер изменений активности указанных ферментов отмечается при всех степенях как синдромальной, так и несиндромальной форм пренатальной гипотрофии.
У детей с постнатальной гипотрофией наблюдается тенденция (р>0,05) к снижению активности сукцинат- и а-глицерофосфатдегидрогеназы при I и II степени гипотрофии, достоверное снижение их активности при III степени (р<0,05). Активность щелочной фосфатазы достоверно снижена, а активность кислой фосфатазы достоверно повышена при всех степенях гипотрофии.
Сопоставление цитохимических показателей при различных видах гипотрофии и различных формах пренатальной гипотрофии позволило установить, что изменение активности дегидрогеназ более выражено у детей с пренатальной гипотрофией, а фосфатаз — у детей с постнатальной. Среди детей с пренатальной гипотрофией наиболее значительные изменения активности дегидрогеназ определяются при синдро-мальной форме, а фосфатаз — при несиндромальной. Эти данные позволяют предположить, что дегидроге-назы сильнее связаны с генетическими факторами, а фосфатазы — с онтогенетическими.
Снижение активности сукцинатдегидрогеназы у детей с гипотрофией свидетельствует об угнетении окислительно-восстановительных процессов, обусловленном, по-видимому, накоплением продуктов липидного обмена, в том числе продуктов перекисно-го окисления липидов. Это связано с переключением обмена веществ при гипотрофии с преимущественно углеводного на преимущественно липидный [14]. Однако усиленное привлечение липидов для энергетического обеспечения организма ограничивается депрессией окислительного фосфорилирования, что указывает на наличие механизмов обратной связи на уровне клеточного метаболизма. Снижение активно-
сти сукцинатдегидрогеназы — это, по сути дела, маркер окислительного стресса.
О нарушении окислительного фосфорилирова-ния, липосинтеза и дестабилизации клеточных мембран при гипотрофии свидетельствуют данные о снижении активности а-глицерофосфатдегидрогеназы. Уменьшение активности щелочной фосфатазы у детей с гипотрофией, скорее всего, отражает ослабление фагоцитарной функции нейтрофилов. Индукция кислой фосфатазы, обнаруженная нами при I и II степени разных форм гипотрофии, указывает на дестабилизацию лизосомальных мембран и усиление процессов катаболизма в клетках. Тенденция к снижению уровня этого фермента при гипотрофии III степени, скорее всего, связана с повышением его потребления тканями.
Отсутствие достоверных различий между анализируемыми цитохимическими показателями при I и II степени разных форм гипотрофии, когда, по данным кардиоинтервалографии, определяется повышенная напряженность симпатико-адреналовой системы, позволяет предположить, что активность указанных ферментов изменяется по принципу «все или ничего». Достоверное (в большинстве случаев) различие цитохимических показателей при II и III степени гипотрофии указывает на переход количественных изменений в новое качественное состояние, связанное с автономным уровнем регуляции, что нами наблюдалось при III степени.
При гипотрофии показатель активности сукцинат-дегидрогеназы коррелировал с конечным диастоличе-ским диаметром левого желудочка сердца (r= —0,62). Это свидетельствует о возможности развития дилата-ции левого желудочка при угнетении окислительно-восстановительных процессов в организме. При снижении активности а-глицерофосфатдегидрогеназы увеличивается конечный диастолический диаметр левого желудочка (r = —0,92), ударный объем (r= —0,81), минутный объем (r= —0,81), уменьшается толщина задней стенки левого желудочка (r= 0,94) и увеличивается толщина межжелудочковой перегородки (r = —0,95), т.е. при депрессии а-глицерофосфатдегидрогеназы возникает гипердинамическая реакция миокарда (преднедостаточность сердца), дистрофия задней стенки левого желудочка, умеренная гипертрофия межжелудочковой перегородки. Последнюю можно связать с легочной гипертензией, возникающей у детей с гипотрофией.
При повышении активности кислой фосфатазы определяется увеличение конечного систолического диаметра левого желудочка (r = 0,66) и конечного систолического объема левого желудочка (r = 0,64), что свидетельствует о развитии у детей с гипотрофией тоногенной дилатации левого желудочка сердца, благодаря чему включается адаптационный механизм Франка—Старлинга.
Полученные нами данные подтверждают существование эргонтических корреляций между ферментным статусом лейкоцитов и параметрами, характеризующими состояние сердечно-сосудистой системы. Это свидетельствует об общности механизмов, регулирующих гемодинамику и метаболические процессы.
ФЕРМЕНТНЫЙ СТАТУС ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
В наших исследованиях трофотропная стадия хронического стресса представлена метаболическим синдромом, обязательным компонентом которого являлось ожирение. Анализ активности лейкоцитарных ферментов (сукцинат-, а-глицерофосфат-, лактатдегидрогеназы) проводился нами у 150 детей в возрасте от 10 до 14 лет. Из них у 53 детей определялась лабильная стадия первичной артериальной гипертензии (у 35 — с метаболическим синдромом, у 18
— без такового); у 48 — стабильная стадия первичной артериальной гипертензии (у 30 — с метаболическим синдромом, у 18 — без такового). С ожирением без первичной артериальной гипертензии было 18 детей (группа сравнения). Контрольная группа состояла из 31 ребенка без ожирения и артериальной гипер-тензии, но с признаками синдрома вегетативной дистонии.
Оценка активности сукцинатдегидрогеназы показала, что при лабильной стадии первичной артериальной гипертензии у детей без метаболического синдрома нормальный ее уровень зафиксирован в 44,4% случаев, повышенный — в 50%, сниженный
— в 5,6%. При лабильной стадии у детей с метаболическим синдромом — соответственно в 34,4, 42,9, 22,9% случаев. При стабильной стадии первичной артериальной гипертензии у детей без метаболического синдрома нормальное значение активности фермента отмечалось в 22,2% случаев, повышенное — в 44,4%, сниженное — в 33,3%. При стабильной стадии артериальной гипертензии у детей с метаболическим синдромом — соответственно в 46,7, 36,75, 16,7% случаев. У детей с ожирением без артериальной гипер-тензии нормальный показатель активности фермента обнаружен в 55,6% случаев, увеличенный — в 22,2%, уменьшенный — в 22,2%. У детей контрольной группы — соответственно в 42, 29, 29% случаев.
Следовательно, примерно у половины детей с первичной артериальной гипертензией определялась гиперактивация сукцинатдегидрогеназы (напряженная адаптация), примерно у Уз — гиперактивация, сдерживаемая ее внутренним ингиби-рованием [29], и примерно у У5 — снижение активности (ингибирование). У детей группы сравнения и контрольной группы примерно в половине случаев отмечалась нормальная активность сукцинат-
дегидрогеназы, у V5—V — гиперактивация и у Ys—V — снижение активности.
При оценке активности а-глицерофосфат-дегидрогеназы установлено, что при лабильной стадии первичной артериальной гипертензии у детей без метаболического синдрома нормальный ее уровень встречался в 44,4% случаев, повышенный — в 5,6%, сниженный — в 50%. У детей с метаболическим синдромом нормальная активность фермента зафиксирована лишь в 11,4% случаев, а сниженная — в 88,6%. При стабильной стадии артериальной гипертензии у детей без метаболического синдрома нормальная активность определялась в 27,8% случаев, повышенная — в 5,6%, сниженная — в 66,7%. У детей с метаболическим синдромом — соответственно в 10, 80, 10% случаев. У детей с ожирением без артериальной гипертензии в 100% случаев обнаружено снижение активности фермента. У детей контрольной группы нормальное значение активности а-глицеро фосфат-дегидрогеназы зафиксировано в 45,2% случаев, повышенное — в 6,5%, пониженное — в 48,4%.
Следовательно, у детей с метаболическим синдромом значительно чаще, чем у детей контрольной группы, определялось снижение активности а-глицеро-фосфатдегидрогеназы. Однако у детей с первичной артериальной гипертензией, по сравнению с детьми без таковой (группа сравнения), заметно чаще фиксировалась нормальная активность фермента, особенно у детей без метаболического синдрома. В некоторых случаях у пациентов с первичной артериальной ги-пертензией отмечалась даже его гиперактивация, что, по нашим данным, связано с гиперинсулинемией (r = 0,54; p < 0,05).
Оценка активности лактатдегидрогеназы позволила установить, что при лабильной стадии первичной артериальной гипертензии у детей без метаболического синдрома нормальный ее уровень определялся лишь в 15,6% случаев, а повышенный — в 84,4%, у детей с метаболическим синдромом — соответственно в 25,7и 74,3%. При стабильной стадии у детей без метаболического синдрома нормальная активность фермента зафиксирована в 22,2% случаев, повышенная — в 77,8%, у детей с метаболическим синдромом — соответственно в 13,3 и 86,7% случаев. У детей с ожирением без артериальной гипер-тензии нормальный уровень активности фермента установлен в 22,2% случаев, повышенный — в 77,8%. В контрольной группе — соответственно в 22,6 и в 77,4% случаев.
Следовательно, изменения активности лактатде-гидрогеназы указывают на высокую катаболическую активность метаболизма у наблюдавшихся нами детей, наиболее выраженную при стабильной стадии первичной артериальной гипертензии у детей с метаболическим синдромом, хотя различия между группами недостоверны.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, можно предположить, что при лабильной и стабильной стадиях первичной артериальной гипертензии, особенно у детей с метаболическим синдромом, повышение активности симпатико-адре-наловой системы способствует дестабилизации клеточных мембран. Об этом свидетельствуют установленные нами данные о снижении активности а-глицеро-фосфатдегидрогеназы, дислипидемии. В этих условиях возникает усиление активности анаэробного гликолиза, на что указывает повышение активности лактатдегидрогеназы, а также компенсаторное усиление окислительно-восстановительных процессов,
о чем свидетельствует гиперактивация сукцинатде-гидрогеназы или нормальная ее активность в большинстве случаев. Динамика параметров лейкоцитарных ферментов указывает на стадийность и фазовый характер течения хронического стресса. Общим для эрготропной и трофотропной стадий является наличие признаков окислительного стресса. О фазовом характере изменений свидетельствует смена гипер-, нормо-и гипоактивности ферментов, что соответствует фазам напряженной адаптации, относительной компенсации и декомпенсации. Выделение этих стадий и фаз позволит более дифференцированно подходить к лечению детей с хроническим стрессом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сперанский А.Д. Элементы построения теории медицины. М — Л 1935; 344.
2. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М: Медицина 1960; 254.
3. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука 1983; 232.
4. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М: Медицина 1969; 611.
5. Меерсон Ф.З. О «цене адаптации». Патол физиол и экспе-рим терапия 1986; 3: 9—19.
6. Казначеев В.П. Некоторые проблемы адаптации и экологии человека в аспекте общей патологии. Вестн АМН СССР 1979; 11: 51—57.
7. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М: Наука 1981; 278.
8. Меерсон Ф.З. Концепция долговременной адаптации. М 1993; 140.
9. Широкова Е.И. Диалектика адаптации:стресс и парабиоз. Методические и социальные проблемы медицины и биологии. М 1983; 98—105.
10. Неудахин Е.В. Новые теоретические аспекты хронической стрессовой реакции у детей. В сб.: Педиатрия: проблемы и перспективы (К 70-летию кафедры детских болезней №2 РГМУ). Под ред. В.А. Таболина. М 2001; 77—83.
11. Березин Ф.Б., Мирошников М.П. Эмоциональный стресс и психосоматические расстройства. Подходы к терапии. Materia MEDIKA 1996; 1: 29—56.
12. Benito M., Lorekzo M, Medina I. Relationship between lipo-genesis and glycogen synthesis in maternal and foctal tissues during late gestation in the rats. Biochim J 1982; 204: 3: 865— 868.
13. Кассиль Т.Н. Внутренняя среда организма. М: Наука 1978; 224.
14. Неудахин Е.В. Клинико-метаболические и генетические аспекты гипотрофии у детей раннего возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1992; 40.
15. Гансбургский А.Н. Состояние эндотелия аорты в условиях хронического стресса. Арх анатом гистол и эмбриол 1985; 6: 38—41.
16. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Полиорганная мембранная патология как результат окислительного стресса в организме. В сб.: Полиорганная мембранная патология у детей. М 1991; 2—13.
17. Морено И.Г., Неудахин Е.В. Характер вегетативно-эндокринных изменений при артериальной гипертензии у детей с метаболическим синдромом. Конгресс детских
гастроэнтерологов России, 13-й: Материалы. М: Мед-практика 2006; 398—402.
18. Vasan R..S. Cardiac function and obesity. Heart 2003; 89: 1127—1129.
19. Комиссарова И.А. Информативность ферментного статуса лейкоцитов крови в оценке организма в норме и при патологии у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1983; 44.
20. Катосова Л.К. Цито- и гистохимическое изучение лимфоцитов и некоторых органов при иммунизации и гиперчувствительности замедленного типа в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1971; 19.
21. Hellman E. Die Klinische Bedentung der Lymphozyten — dif-feren-Zierung in peripheren Blut. Folia haematol 1979; 106: 2: 153—163.
22. Шубич М.Г. Цитохимия нейтрофильных лейкоцитов в норме и при некоторых заболеваниях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1967; 37.
23. Комиссарова И.А., Лаврухина Т.Н., Гудкова Ю.З. и др. Возрастная динамика сукцинатдегидрогеназной активности лимфоцитов у физически активных и неактивных людей. Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. М 1978; 179—183.
24. Ленинджер А. Основы биохимии. Под ред. В.А. Энгель-гардта. М: Мир 1985; 320.
25. Люлька А.Н, Ковальчук Л.А. Цитохимическое изучение нейтрофилов и лимфоцитов у больных тиреотоксикозом. Лаб дело 1976; 6: 347—350.
26. Papp Y., Horvath I.F., Barath S. et al. Altered N-cell and regulatory cell repertoire in patients with diffuse cutaneous systemic. Scand J Rheumatol 2011; 40: 3: 205—210.
27. Терновская В.А. Изучение некоторых ферментов лейкоцитов крови в прогнозе заболеваемости у детей. Педиатрия 1977; 4: 84—86.
28. Одинцова Г.С. Ферментный статус лейкоцитов у приезжих молодых мужчин в начальный период акклиматизации на Европейском Севере. Конференция «Эколого-ги-гиенические и клинические вопросы жизнедеятельности человека в условиях Севера»: Материалы. Новосибирск 1981; 16—17.
29. Кондрашова М.Н., Хундерякова Н.В., Захарченко М.В., За-харченко А.В. Индивидуальная характеристика человека по паттерну (узору) цитобиохимических показателей взаимодействия янтарной кислоты с митохондриями. Симпозиум «Регуляторы энергетического обмена»: Материалы. Под ред. В.А. Хазанова. Томск 2007; 8—16.
Поступила 31.05.12
