CC BY
273
УДК 616.72-002.16 (571.54)
Х-СЦЕПЛЕННАЯ АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ: НЕКОТОРЫЕ СВЕДЕНИЯ О ЗАБОЛЕВАНИИ
© Еремина Елена Робертовна
доцент, кандидат медицинских наук, заведующая Медико-генетической консультацией г. Улан-Удэ
Россия, 670000, г. Улан-Удэ, а/я 729 E-mail: ereelrob@rambler.ru
Представлен обзор литературных данных об одной из пероксисомных болезней — Х-сцепленной адренолейкодистрофии (Х-АЛД). Диагностика Х-АЛД заключается в комплексной оценке параклинических (нейрофизиологических, нейрорадиологических, биохимических, молекулярно-генетических) данных. При исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов снижается скорость проведения нервного импульса, на электроэнцефалограмме также регистрируются нарушения. Своевременная диагностика болезни возможна при случайном нейрорентгенологическом скрининге у детей с начальными изменениями валика мозолистого тела и у сибсов больных Х-АЛД как с наличием, так и без наличия накопления контрастного препарата. Лабораторная диагностика Х-АЛД включает использование биохимических и молекулярно-генетических методов. При проведении ДНК-диагностики мутации в гене ABCD1 обнаруживаются во всех случаях обследования больных Х-АЛД с биохимически верифицированным диагнозом. Для этой патологии характерен низкий процент одинаковых мутаций, уровень мутаций de novo составляет 8-9 %. Распределение выявляемых в гене ABCD1 мутаций по типам выглядит следующим образом: миссенс-мутации — 56-59 %, мутации со сдвигом рамки считывания — 22-27 %, нонсенс-мутации — около 9 %, небольшие амнокислотные вставки/делеции или сплайсинг-мутации - около 4 %. До определения локализации гена ABCD1 пренатальная диагностика, наиболее эффективный подход в профилактике Х-АЛД, проводилась путем определения концентрации ОДЦЖК в биоптате хориона и культуре клеток амниотической жидкости. Молекулярно-генетические исследования в настоящее время - метод «выбора» для пренатальной диагностики у гетерозиготных носительниц Х-АЛД. Вопрос о включении Х-АЛД в программы неонатального биохимического скрининга новорожденных является дискуссионным. В то же время эта патология характеризуется сравнительно невысокой частотой, а также наличием специфичных методов лабораторной диагностики и лечения, которое наиболее эффективно при назначении в пресимптоматический период.
Ключевые слова: Х-сцепленная адренолейкодистрофия, пероксисомные болезни, очень длинноцепочечные жирные кислоты, демиелинизация.
X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROTHY: SOME DATA ON THE DISEASES
Elena R. Eremina
A/Professor, PhD in Medicine, Head of the Medical and Genetic Consultation of Ulan-Ude PO Box 729, Ulan-Ude, 670000 Russia
A review of published data on one of the peroxisome diseases - X-linked adrenoleukodystrophy is presented. The ALD diagnosis concludes in the complex evaluation of paraclinical (neurophysiological, neuroradiological, biochemical, molecular and genetic) data. While researching visual, audial, somatosensory evoked potentials, the rate of conduction a neuro impulse decreases, and the elecvtroencephalogram also registrates disorders. The early diagnosis of the disease is possible at random neuro X-ray screening in children with the early changes in vallums of callosum splenium and in the sibs of the patients with X-ALD both with the presence and without presence of accumulation of contrast agent. The X-ALD laboratory diagnosis includes the use of biochemical, molecular and genetic methods. When conducting the X-ALD diagnosis, the mutations in the ABCD1 gene are found in all cases of examination the X-ALD patients with biochemically verified diagnosis. The low percentage of the same mutations is characteristic for this pathology, the level of de novo mutations is 8-9%. The distribution of the detected mutations in the ABCD1 gene by types is as following: missense mutations are 56-59 %, mutations with a shift of reading frame — 22-27 %, nonsense mutations - about 9%, small amino acid incertions/deletions or slicing mutations are about 4%. Before identification the localization of the ABCD1 gene for prenatal diagnosis, the most efficient approach to the X-ALD prevention was carried out by identification of the ODCZK concentration in the biopsy of chorion and in the cell culture of amniotic
fluid. Nowadays the molecular and genetic research is the method of "choice" for the prenatal diagnosis in the X-ALD heterozygous carriers. The inclusion of the X-ALD in the Programs of neonatal biochemical screening of newborns is controversial. At the same time this pathology is characterized by a comparatevely low occurence and also by the specific methods of laboratory diagnosis and treatment that is the most efficient when administered in the presymptomatic period.
Keywords: X-linked adrenoleukodystrophy, peroxisome diseases, long chain fat acids, myelinization.
Наследственные болезни обмена — это большая группа моногенной патологии, которая включает около 500 нозологических форм. Отдельные из этих заболеваний встречаются достаточно редко, в то время как их суммарная частота в популяции составляет 1 на 3000 живых новорожденных [4]. Среди наследственных болезней обмена значительную долю занимает группа нейрометаболических заболеваний, протекающих с поражением нервной системы. Диагностика этих болезней крайне затруднительна ввиду невысокой частоты отдельных нозологических форм, выраженного клинического полиморфизма и генетической гетерогенности.
К группе наследственных нейрометаболических болезней, возникающих в результате нарушения функции пероксисом, относится Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД). Х-АЛД (OMIM 300100) — редкая наследственная болезнь, имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования и характеризуется прогрессирующим течением с сочетанным поражением центральной, периферической нервной систем и надпочечников. Заболевание преобладает в структуре пероксисомных болезней и наиболее распространено среди первичных лейкодистрофий [8; 9]. Х-АЛД включена в перечень жизнеугрожающих, тяжелых, редких болезней согласно Постановлению Правительства Российской Федерации № 403 от 26 апреля 2012 года, код по МКБ-10 — Е71.3 «Нарушения обмена ароматических кислот».
Х-АЛД относится к панэтническим заболеваниям с вариацией частоты в значительном диапазоне [2]. Во Франции этот показатель составляет 1:17000 у лиц мужского пола [13], в Норвегии в разные периоды регистрировался на уровне от 1:62500 до 1:125000 [15]. Близкие к 1:35000 частоты ХАЛД описаны в Польше [25] и Южной Бразилии [16]. Уровень встречаемости заболевания в Японии колеблется от 1:30000 до 1:50000 мальчиков [26]. Согласно мнению ряда авторов [6; 23], различия в данных о частоте Х-АЛД в большей мере демонстрируют не межпопуляционные или межэтнические различия, а полноту выявления больных.
Этиология и патогенез
Для Х-АЛД определен структурный ген ABCD1, локализованный в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы в локусе Хд28, который был идентифицирован методом позиционного клонирования в 1993 г. [22]. Ген имеет 19 000 пар нуклеотидов, содержит 10 экзонов и кодирует пе-роксисомный белок ALDP (трансмембранный белок-транспортер, имеющий АТФ-связывающую кассету), который состоит из 745 аминокислот [20].
Мутационное изменение белка ALDP приводит к нарушению транспорта очень длинноцепочеч-ных жирных кислот (ОДЦЖК) в пероксисомы. Отсутствие деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей и синтезируемых de novo в пероксисомах, — основной пусковой механизм патогенеза болезни на молекулярном уровне [4].
Первичное нарушение ß-окисления ОДЦЖК и их избыток приводят к дестабилизации структуры и распаду миелина, вторичной активации цитокинового ответа с привлечением в центральную нервную систему Т-лимфоцитов и макрофагов, что влечет за собой повреждение гематоэнцефалического барьера и развитие выраженной воспалительной демиелинизации [20; 27]. На гистологических препаратах пациентов Х-АЛД находят клетки с ламеллярными цитоплазматическими включениями, которые состоят из жирных кислот холестерина с длиной углеродной цепи С24-С30 и более, тогда как в норме жирные кислоты миелина имеют длину углеродной цепи С16-С20. Структурные нарушения миелина определяют изменения физико-химических свойств мембран [4; 20]. Наибольшая концентрация ОДЦЖК с аномальной структурой соответствует очагам демиелинизации в головном мозге [10]. При адреномиелонейропатии, одной из клинических форм Х-АЛД, обнаруживают только структурную дестабилизацию и распад миелина, воспалительный процесс при данной форме отсутствует
[4; 11].
Клинические формы
Х-АЛД отличается выраженным фенотипическим полиморфизмом. На основании клинических проявлений, возраста манифестации и скорости прогрессирования неврологической симптоматики для Х-АЛД выделяют следующие клинические фенотипы: церебральные формы (детская, юноше-
ская, взрослая), адреномиелонейропатия, изолированная надпочечниковая недостаточность, бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, Х-АЛД у гетерозиготных носительниц [5; 8].
Наиболее частой и тяжелой является детская церебральная форма Х-АЛД, которая за несколько лет приводит к глубокой психоневрологической инвалидизации и летальному исходу. Реже встречаются юношеская церебральная форма и церебральная форма взрослых. Надпочечниковая недостаточность, второй компонент Х-АЛД, описывается примерно у двух третей пациентов с неврологическими формами. Примерно в 10 % случаев заболевания встречается изолированная надпочечниковая недостаточность без поражения нервной системы. Адреномиелонейропатия имеет более позднее начало по сравнению с детской церебральной формой и относительно «мягкое» течение. Адреномиело-нейропатия, или церебральная форма, может протекать Х-АЛД у гетерозиготных носительниц с манифестацией на четвертом десятилетии жизни [7; 8].
Диагностика
Диагностика Х-АЛД заключается в комплексной оценке параклинических (нейрофизиологических, нейрорадиологических, биохимических, молекулярно-генетических) данных.
При исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов снижается скорость проведения нервного импульса, на электроэнцефалограмме также регистрируются нарушения.
Результаты нейрорадиологических исследований головного мозга (компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ)) на начальных стадиях заболевания при церебральных формах демонстрируют гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (T2W) в области валика мозолистого тела. На этой стадии накопления внутривенно введенного контрастного препарата в измененном белом веществе не наблюдается. При прогрессировании Х-АЛД происходит симметричное диффузное поражение затылочных и заднетеменных отделов и прилежащего субкортикального белого вещества, нарастает воспаление в очагах демиелинизации, что ведет к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, накоплению контрастного вещества в этих зонах. Наличие демиелинизации в каудальных отделах большого мозга соответствует корковым нарушениям зрения и слуха у больных. Интенсивность сигнала в T2W свидетельствует о распаде миелина, а также о наличии воспалительной реакции. Адреномиелонейропатия протекает медленно по сравнению с церебральными формами и сопровождается демиелинизацией спинного мозга и периферических нервов [10; 11]. Своевременная диагностика болезни возможна при случайном нейро-рентгенологическом скрининге у детей с начальными изменениями валика мозолистого тела и у сиб-сов больных Х-АЛД как с наличием, так и без наличия накопления контрастного препарата [10].
Лабораторная диагностика Х-АЛД включает использование биохимических и молекулярно-генетических методов. В плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре клеток кожных фибробла-стов обнаруживается повышение ОДЦЖК. Для диагностики Х-АЛД определяют количество докоза-новой (С22), тетракозановой (С24) и гексакозановой (С26) кислот, а также соотношения С24/С22 и С26/С22. Гетерозиготное носительство родственников пробанда по материнской линии определяют путем количественного определения ОДЦЖК в плазме крови [4]. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови и мембранах эритроцитов не зависит от возраста и является одним из основных маркеров пероксисомных заболеваний [1; 12].
При проведении ДНК-диагностики мутации в гене ABCD1 обнаруживаются во всех случаях обследования больных Х-АЛД с биохимически верифицированным диагнозом [7; 21]. В международной базе данных www.x-ald.nl к настоящему времени представлена информация о более 800 различных мутантных вариантах гена ABCD1. Для этой патологии характерен низкий процент одинаковых мутаций, уровень мутаций de novo составляет 8-9 % [6; 13; 24]. Например, в работе группы отечественных ученых, обследовавших 48 больных Х-АЛД из 30 семей, приведена структура мутаций в гене ABCD1, более половины из которых являются неповторяющимися [7]. Около 60 % однократно найденных мутаций в указанном гене зарегистрировано также в исследовании Kemp S. (2001). Распределение выявляемых в гене ABCD1 мутаций по типам выглядит следующим образом: миссенс-мутации 56-59 %, мутации со сдвигом рамки считывания — 22-27 %, нонсенс-мутации — около 9 %, небольшие амнокислотные вставки/делеции или сплайсинг-мутации — около 4 % [6]. Корреляции между тяжестью течения Х-АЛД и мутацией в гене ABCD1 у больных не обнаруживается [6; 17].
До определения локализации гена ABCD1 пренатальная диагностика, наиболее эффективный подход в профилактике Х-АЛД, проводилась путем определения концентрации ОДЦЖК в биоптате хориона и культуре клеток амниотической жидкости [4; 13]. Молекулярно-генетические исследова-
ния в настоящее время — метод «выбора» для пренатальной диагностики у гетерозиготных носительниц Х-АЛД [7].
Вопрос о включении Х-АЛД в программы неонатального биохимического скрининга новорожденных является дискуссионным. В то же время эта патология характеризуется сравнительно невысокой частотой, а также наличием специфичных методов лабораторной диагностики и лечения, которые наиболее эффективны при назначении в пресимптоматический период [14; 18].
Лечение
Одним из подходов к лечению Х-АЛД является низкожировая диета с целью нормализации содержания ОДЦЖК в плазме. В лечении пациентов с этим заболеванием ранее использовалось глице-ротриолеатное масло, при назначении которого уровень ОДЦЖК снижался на 30-40 %. Смесь эруко-вой и олеиновой кислот в соотношении 1:4 под названием масло Лоренцо, назначавшееся пациентам с Х-АЛД во многих медицинских центрах, положительный результат дает на доклинической стадии болезни, тогда как для больных с выраженными неврологическими нарушениями прием этого диетического продукта имеет низкую эффективность [3; 8; 21]. Пациентам с надпочечниковой недостаточностью показана стероидная терапия под контролем уровня гормонов и электролитов. При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным Х-АЛД с детской и юношеской церебральными формами, с незначительным или умеренно выраженным поражением центральной нервной системы происходит улучшение психических функций и обратное развитие аномалий, выявляемых на КТ/МРТ [8; 13; 19]. Разрабатываемые методы генотерапии в будущем будут представлять альтернативу трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [8; 11].
Диспансеризация лиц мужского пола в возрасте от 3 до 12 лет с подтвержденным диагнозом Х-АЛД без вовлечения в патологический процесс нервной системы позволяет выявить надпочечни-ковую недостаточность и церебральную форму на ранних стадиях, что является основанием для рассмотрения вопроса о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [11].
Литература
1. Захарова Е. Ю. Оценка относительных частот и оптимизация методов биохимической и молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней обмена: автореф. ... д-ра мед. наук. — М., 2012. — 43 с.
2. Дифференциальная диагностика лейкодистрофий у детей раннего возраста / Е. Ю. Захарова [и др.] // Медицинская генетика. — 2004. — Т. 3, № 10. — С. 453-459.
3. Евтушенко С. К., Евтушенко И. С. Адренолейкодистрофия в сочетании с адреномиелоневропатией и лечение больного пероральным масло Лоренцо [Электронный ресурс] // Международный неврологический журнал. — 2012. — № 5(51). — URL: http//www.mif-ua.com/archive/article/33986 (дата обращения: 02.03.2015).
4. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. — М.: Фохат, 2005. — 364 с.
5. Полиморфизм клинической манифестации детской церебральной формы Х-сцепленной адренолейко-дистрофии / К. Д. Краснопольская [и др.] // Неврологический журнал. — 2000. — № 1. — С. 9-14.
6. Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии / Е. З. Ломоносова [и др.] // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5, № 6. — С. 38-47.
7. Ломоносова Е. З. Х-сцепленная адренолейкодистрофия: клинико-биохимический и молекулярно-генетический анализ: автореф. . канд. мед. наук. — М., 2006. — 23 с.
8. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. — М.: Литтера, 2012. — 352 с.
9. Петрухин А. С., Михайлова С. В., Захарова Е. Ю. Пероксисомные болезни // Неврология. Национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцовой, А. Б. Гехт. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. — С. 885-888.
10. МРТ при церебральной форме Х-сцепленной адренолейкодистрофии / С. В. Серков [и др.] // Медицинская визуализация. — 2008. — № 3. — С. 64-73.
11. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодис-трофии. — М., 2013. — 20 с.
12. Aubourg P. A., Bougneres P. F., Rocchiccioli F. Capillary gas-liquid chromatographic-mass specrtometnc measurement of very long chain (C22 to C26) fatty acids in microliter samples of plasma // J. Lipid.Res. — 1985. — Vol. 26(2). — P. 263-267.
13. Aubourg P. A. X-linked adrenoleukodystrophy // Ann. Endocrinol. — 2007. — Vol. 68(6). — P. 403-411.
14. Dubey P., Raymond G., Moser A. et al. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long- chain fatty acids screening // J. Pediatr. — 2005. — Vol. 146. — P. 528-532.
15. Horn M. A., Retterstol L., Abdelnoor M., et al. Adrenoleukodystrophy in Norway: high rate of de novo mutations and age-dependent penetrance // Pediatr. Neurol. — 2013. — Vol. 48(3). — P. 212-219.
16. Jardim L.B., da Silva A.C., Blank D. et al. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical course and minimal incidence in South Brazil // Brain Dev. — 2010. — Vol. 32(3). — P. 180-190.
17. Kemp S., Pujol A., Waterman H. R. et al. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations // Hum.Mutat. — 2001. — Vol. 18. — P. 499-515.
18. Mahmood A., Dubey P., Moser H. et al. X-linked adrenoleukodystrophy therapeutic approaches to distinct phenotypes // Pediatr. Transplant. — 2005. — Suppl. 7. — P. 55-62.
19. McGuiness M. C., Griffin D. E., Power J. M. Semi-quantative analysis of cytokins in inflammatory demyelinative lesions in X-linked adrenoleukodystrophy and multiple sclerosis // Am. J. Hum. Genet. — 1995. — Vol. 57. — Suppl. 339.
20. Moser H. W. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy // Brain. — 1997. — Vol. 120. — P. 1485-1508.
21. Moser H., Smith L., Moser A. X-linked adrenoleukodystrophy // The metabolic and molecular bases of inherited disease. Chh.Scriver et al. N-Y ets: McGraw-Hill, 8th Ed. — 2001. — Vol. 2 — P. 3257-3301.
22. Mosser J., Douar A.-M., Sarde C.-O. et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters // Nature. — 1993. — Vol. 361. — P. 726-730.
23. Moser H., Dubey P., Fatemi A. Progress in X-linked adrenoleukodystrophy // Curr. Opin. Neurol. — 2004. — Vol. 17. — P. 263-269.
24. Pereira Fdos S., Matte U., Habekost C. T., et al. Mutations, clinical findings and survival estimates in South American patients with X-linked adrenoleukodystrophy // PLoS One. 2012. — No. 7(3). — P. 34195
25. Stradomska T. J., Tylki-Szymanska A. Serum very-long-chain fatty acids levels determined by gas chromatography in the diagnosis of peroxisomal disorders in Poland // Folia Neuropathol. — 2009. — Vol. 47(4). — P. 306-313.
26. Takemoto Y., Suzuki Y., Tamakoshi A. et al. Epidemiology of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan // J. Hum Genet. — 2002. — Vol. 47(11). — P. 590-593.
27. Van der Knaap M., Valk J. Magnetic resonance of myelination and myelin disorders I 3rt ed. Berlin, Springer. — 2005. — P. 182-190.
References
1. Zakharova E. Yu. Otsenka otnositel'nykh chastot i optimizatsiya metodov biokhimicheskoi i molekulyarno-geneticheskoi diagnostiki nasledstvennykh boleznei obmena. Avtoref. ... d-ra med. nauk [Assessment of the relative frequency and optimization of the methods for biochemical and molecular genetic diagnosis of hereditary metabolic diseases. Author's abstract of Dr. med. sci.]. Moscow, 2012. 43 p.
2. Zakharova E. Yu. et al. Differentsial'naya diagnostika leikodistrofii u detei rannego vozrasta [Differential diagnosis of infant leukodystrophy]. Meditsinskayagenetika — Medical Genetics. 2004. V. 3. No. 10. Pp. 453-459.
3. Evtushenko S. K., Evtushenko I. S. Adrenoleikodistrofiya v sochetanii s adrenomielonevropatiei i lechenie bol'nogo peroral'nym maslo Lorentso [Adrenoleukodystrophy combined with adrenomyeloneuropathie and therapy by Lorenzo oral oil]. Mezhdunarodnyi nevrologicheskii zhurnal — International Neurological Journal. 2012. No. 5(51). Available at: http//www.mif-ua.com/archive/article/33986 (accessed March 2, 2015).
4. Krasnopol'skaya K. D. Nasledstvennye bolezni obmena veshchestv [Hereditary metabolic diseases]. Moscow: Fokhat Publ., 2005. 364 p.
5. Krasnopol'skaya K. D. Polimorfizm klinicheskoi manifestatsii detskoi tserebral'noi formy X-stseplennoi adrenoleiko-distrofii [Polymorphism of clinical manifestation of infantile cerebral X-linked adrenoleukodystrophy form]. Nevrologicheskii zhurnal — Neurology journal. 2000. No. 1. Pp. 9-14.
6. Lomonosova E. Z. et al. Kliniko-genealogicheskie, biokhimicheskie i molekulyarno-geneticheskie kharakteris-tiki X-stseplennoi adrenoleikodistrofii [Clinical-genealogical, biochemical and molecular genetic characteristics of X-linked adrenoleukodystrophy]. Meditsinskaya genetika — Medical Genetics. 2006. V. 5. No. 6. Pp. 38-47.
7. Lomonosova E. Z. X-stseplennaya adrenoleikodistrofiya: kliniko-biokhimicheskii i molekulyarno-geneticheskii analiz. Avtoref dis. . kand. med. nauk [X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, biochemical and molecular genetic analysis. Author's abstract of Cand. med. sci.]. Moscow, 2006. 23 p.
8. Mikhailova S. V., Zakharova E. Yu., Petrukhin A. S. Neirometabolicheskie zabolevaniya u detei i podrostkov: diagnostika i podkhody k lecheniyu [Neurometabolic disoders in children and adolescents: diagnosis and treatment approaches]. Moscow: Littera, 2012. 352 p.
9. Petrukhin A. S., Mikhailova S. V., Zakharova E. Yu. Peroksisomnye bolezni [Peroxisome diseases]. Nevrologiya. Natsional'noe rukovodstvo — Neurology. National guide. Moscow: GOETAR-Media, 2009. Pp. 885-888.
10. Serkov S. V. et al. MRT pri tserebral'noi forme Kh-stseplennoi adrenoleikodistrofii [MR(I)-scan at cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy]. Meditsinskaya vizualizatsiya — Medical visualization. 2008. No. 3. Pp. 64-73.
11. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu Kh-stseplennoi adrenoleikodistrofii [Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of X-linked adrenoleukodystrophy]. Moscow, 2013. 20 p.
12. Aubourg P. A., Bougneres P. F., Rocchiccioli F. Capillary gas-liquid chromatographic-mass specrtometnc measurement of very long chain (C22 to C26) fatty acids in microliter samples of plasma. J. Lipid. Res. 1985. V. 26(2). Pp. 263-267.
13. Aubourg P. A. X-linked adrenoleukodystrophy. Ann. Endocrinol. 2007. V. 68 (6). Pp. 403-411.
14. Dubey P., Raymond G., Moser A. et al. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long- chain fatty acids screening. J. Pediatr. 2005. V. 146. Pp. 528-532.
15. Horn M. A., Retterstol L., Abdelnoor M. et al. Adrenoleukodystrophy in Norway: high rate of de novo mutations and age-dependent penetrance. Pediatr. Neurol. 2013. V. 48(3). Pp. 212-219.
16. Jardim L. B., da Silva A.C., Blank D. et al. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical course and minimal incidence in South Brazil. Brain Dev. 2010. V. 32 (3). Pp. 180-190.
17. Kemp S., Pujol A., Waterman H. R. et al. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations. HumMutat. 2001. V. 18. Pp. 499-515.
18. Mahmood A., Dubey P., Moser H. et al. X-linked adrenoleukodystrophy therapeutic approaches to distinct phenotypes. Pediatr. Transplant. 2005. Suppl. 7. Pp. 55-62.
19. McGuiness M. C., Griffin D. E., Power J. M. Semi-quantative analysis of cytokins in inflammatory demyelinative lesions in X-linked adrenoleukodystrophy and multiple sclerosis. Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. Suppl. 339.
20. Moser H. W. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain. 1997. V. 120. Pp. 1485-1508.
21. Moser H., Smith L., Moser A. X-linked adrenoleukodystrophy. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Chh.Scriver et al. 8th Ed. N-Y: McGraw-Hill, 2001. V. 2 Pp. 3257-3301.
22. Mosser J., Douar A.-M., Sarde C.-O. et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters. Nature. 1993. V. 361. Pp. 726-730.
23. Moser H., Dubey P., Fatemi A. Progress in X-linked adrenoleukodystrophy. Curr. Opin. Neurol. 2004. V. 17. Pp. 263-269.
24. Pereira Fdos S., Matte U., Habekost C.T., et al. Mutations, clinical findings and survival estimates in South American patients with X-linked adrenoleukodystrophy. PLoS One. 2012. No. 7 (3). Pp. 34195.?
25. Stradomska T. J., Tylki-Szymanska A. Serum very-long-chain fatty acids levels determined by gas chromatography in the diagnosis of peroxisomal disorders in Poland. Folia Neuropathol. 2009. V. 47 (4). Pp. 306-313.
26. Takemoto Y., Suzuki Y., Tamakoshi A. et al. Epidemiology of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan. J. Hum. Genet. 2002. V. 47 (11). Pp. 590-593.
27. Van der Knaap M., Valk J. Magnetic resonance of myelination and myelin disorders I. 3rd ed. Berlin: Springer, 2005. Pp. 182-190.
