CC BY
16
Гуморальный иммунитет против гепатита B у детей Монголии
Д. Гантулга1, П. Нимадава1, Ш. Мягмарсурен1, С.В. Ильина2, Е.Д. Савилов3, 4
Национальный центр по изучению инфекционных болезней, Улан-Батор, Монголия
2ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» 3НИИ эпидемиологии и микробиологии НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН, Иркутск 4ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава
Резюме
Проведенное исследование показало, что под влиянием вакцинации распространенность поверхностного антигена вируса гепатита В среди детского населения Монголии снизилась, но инфицированность этим вирусом еще остается достаточно высокой и составляет 9%. При этом 33,9% детей в возрасте 0 - 9 лет не имеют иммунитета к гепатиту В, риск инфицирования повышается пропорционально возрасту. Ключевые слова: вакцинация, дети, гепатит В
Humoral Immunity against Hepatitis B in Children in Mongolia
D. Gantulga1, P. Nimadava1, Sh. Myagmarsuren1, S.V. Ilina2,
E.D. Savilov34
1National Center for the Study of Infectious Diseases, Ulhan-Bator, Mongolia
2State Educational Institution of Higher Professional Training of the Ministry of Health Care and Social Development «Irkutsk State Medical University»
3Research Centre Family Health Problems and Reproduction Rights Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Irkutsk
4Irkutsk State Institute of Postgraduate Medical Abstract
The study showed that, despite the fact that under the influence of vaccination prevalence of hepatitis B surface antigen among children in Mongolia decreased HB infection still remains high and is 9%. At the same time 33.9% of children aged 0 - 9 years has no protective titers to HB, the risk of infection increases in proportion to age.
Key words: vaccination, children, hepatitis B
Введение
Известно, что носительство вируса гепатита В (ВГВ) является самым сильным фактором риска для развития первичного гепатоцеллюлярного рака [5, 10]. Распространенность HBsAg среди не-вакцинированного населения Монголии составляет 11,8% [11]. Эти данные сопоставимы с высоким уровнем носительства ВГВ в Тайване - 15% [7, 8] и странах Африки южнее Сахары - от 8 до 15% [6]. Россия относится к регионам с умеренной распространенностью HBsAg (например, в Восточной Сибири - 3 - 5%, в Западной Сибири, на Северном Кавказе и Урале - 6 - 10%) [2]. Страны Западной Европы, Северной Америки и Австралии имеют низкий уровень носительства HBsAg - 0,2 - 0,5% [6].
В Монголии вакцинация против ГВ внедрена в 1991 году. Расчеты с использованием математического моделирования показали, что вакцинация детей в стране способна предотвратить еже-
годно 607 случаев смерти. Если учесть этот факт, то введение вакцинации против гепатита В обусловило 12 692 года прироста продолжительности жизни [1].
Результаты метаанализа, проведенного в 2008 году, указывают на снижение уровня распространенности HВsAg среди вакцинированных детей в 3,1 раза (3,8 ± 1,6%) по сравнению с довакци-нальным периодом [3].
Таким образом, изучение уровня коллективного иммунитета против ГВ и представление конкретных практических рекомендаций по его повышению является необходимой потребностью успешной профилактики и одним из шагов к осуществлению эффективного контроля за заболеваемостью.
Цель данной работы - изучение уровня коллективного иммунитета против ГВ и представление конкретных практических рекомендаций по его повышению.
Материалы и методы
Настоящая работа была выполнена в отделении иммунизации и лаборатории иммунологии Объединенной лабораторной службы Национального центра по изучению инфекционных болезней при Министерстве здравоохранения Монголии, а также в прививочных кабинетах медицинских учреждений сомонов, аймаков и районов.
К исследованию были привлечены 234 ребенка в возрасте от рождения до девяти лет, в том числе из аймака Дундговь (аймачный центр Мандал-говь, сомоны Сайхан овоо, Гурвансайхан) - 79 детей, аймака Ховд (аймачный центр Ховд, сомоны Зэрэг, Эрдэнэбурэн) - 112 детей и города Улан-Батора (район Чингэлтэй) - 43 ребенка. Выборка проводилась с использованием рандомизации. Обследованные дети были привиты следующими вакцинами: Higher immunogenic hepatitis B vaccine, произведенной Chang Chun Nine Dragón Biological Engineering, Китай, и HEPAVAR, производства Taedonggang Reagent, Северная Корея.
Специфические маркеры ВГВ (анти-HBsAg, анти-HBc, HBsAg) определены с помощью наборов реагентов фирмы BioMerieux (Франция) на автоматическом иммуноферментном анализаторе этой фирмы mini-Vidas по стандартному методу, описанному производителем. Согласно рекомендациям ВОЗ уровень специфических антител к HBsAg оценивался следующим образом: ниже 10 МЕ/мл - отсутствие защитных титров, 10 - 100 МЕ/мл - низкие титры, выше 100 МЕ/мл - высокие титры.
Использованные методы обработки материала: V-коэффициент Крамера (Cramer's) - определение степени связи между номинальными показателями, коэффициент гамма (gamma) - определение степени связи между порядковыми показателями. Также определены значения t-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
При исследовании специфического иммунитета против ВГВ (анти-HBsAg) выяснено, что из всех охваченных исследованием детей у 84 (35,9%) не имеется защитных титров антител, у 67 детей (28,6%) - низкие титры, а у 83 (35,5%) - высокие (табл. 1).
Согласно Национальному календарю прививок Монголии первая доза вакцины против ГВ вво-
дится в течение 24 - 48 часов после рождения, а повторные дозы - в возрасте 2 и 8 - 11 месяцев. При исследовании иммунитета у детей первого года жизни обнаружено, что дети, достигшие возраста, когда должна быть введена третья доза вакцины против ГВ, во всех случаях имели защитные титры антител (табл. 2).
При этом, анализируя данные, касающиеся уровня специфических антител к вирусу гепатита В у детей, можно сделать заключение о снижении этого показателя с возрастом (см. табл. 1). Так, на первом году жизни в среднем не имели анти-HBsAg в сыворотке крови 5,6% детей, 27,7% - обнаруживали низкие уровни титров, а 66,7% - высокие. В дальнейшем происходило снижение уровня иммунитета пропорционально возрасту детей, и в 7-летнем возрасте уже 88,9% из них не имели защитных титров антител, а 11,1% - низкие титры (коэффициент Крамера V - 0,389, Р < 0,001).
Следующий этап работы был посвящен исследованию влияния на уровень иммунитета против ГВ таких факторов, как количество введенных доз вакцины (две или три) (Р = 0,5), место жительства (городская или сельская местность, Р = 0,5), уровень административно-территориальной единицы проживания (район, сомон, Р = 0,8), жилищные условия (юрта, домик, квартира, Р = 0,19). Проведенный анализ не выявил достоверных различий в уровне иммунитета между исследуемыми группами. Однако отсутствие прямой зависимости уровня иммунитета от количества введенных доз может быть обусловлено и неточностями в ведении прививочной документации.
При определении возраста, в котором вводилась первая доза вакцины против гепатита В, выявлено, что в ряде случаев имело место нарушение сроков начала вакцинации, предписанных Национальным календарем прививок Монголии. Отметка о возрасте введения первой дозы была сделана в первичных картах 204 детей (87,2%). Из них 55 детей (27,0%) получили первую дозу вакцины в течение 24 часов после рождения, 96 (47,0%) - 24 - 48 часов после рождения, 36 (17,7%) - в течение первой недели жизни, и 17 (8,3%) - по истечении первой недели жизни.
Таким образом, охват вакцинацией против ГВ в течение первых 48 часов жизни, что предпи-
Таблица 1.
Доля детей 0 - 9 лет с разными уровнями специфических антител против ВГВ (анти-НБэЛд) (%)
Возраст, лет Количество Уровень анти-HBsAg, МЕ/мл
ниже 10 10 - 100 выше 100
Меньше 1 36 5,6 27,7 66,7
1 - 3 111 30,6 37,8 31,5
4 - 6 57 43,8 19,3 36,8
7 и старше 30 76,7 13,3 10,0
Всего 234 35,9 28,6 35,5
Таблица 2.
Уровень специфических антител против ГВ у детей первого года жизни (%)
Возраст, месяцев Количество Уровень анти-HBsAg, МЕ/мл
ниже 10 10 - 100 выше 100
4 - 5 10 10,0 40,0 50,0
6 - 7 10 10,0 20,0 70,0
8 - 11 16 0,0 25,0 75,0
Всего 36 5,6 27,7 66,7
сывается Национальным календарем, составляет лишь 74%, а 26% детей получили первое введение вакцины позже указанного срока. Такая задержка приводит к повышению риска инфицирования ВГВ. Так, согласно исследованию S.A. Marion и соавт. [9], у детей, рожденных HBsAg-положительными матерями, риск развития инфекции значительно возрастает, если первая доза вакцины вводится через семь дней, по сравнению с детьми, которые получили прививку в 1 - 3-й дни после рождения (соотношение шансов - 8,6).
Для исследования распространенности ГВ среди детского населения на различных территориях Монголии нами было также проведено определение маркеров вирусного гепатита В у 234 детей. Изучение встречаемости поверхностного антигена ГВ показало, что шесть детей оказались HBsAg-положительными (2,6%), при этом самый высокий уровень распространенности HBsAg наблюдался в аймаке Ховд, а самый низкий - в аймаке Дунд-говь (табл. 3).
Логическим продолжением изучения распространенности ГВ среди детского населения стала оценка распространенности анти-HBc ГВ. Как следует из данных таблицы 3, выявлено 20 случаев (8,5%) находок анти-HBc с колебаниями от 2,3 (г. Улан-Батор) до 12,5% (аймак Ховд). В целом среди всех обследованных детей, охваченных вакцинацией, из аймаков Ховд, Дундговь и столицы инфицировано ВГВ (анти-HBcH и/или HBsAg(+)) 13,4, 6,3 и 2,3% со-
ответственно (см. табл. 3). Если сравнить средний уровень инфицированности среди детей Улан-Батора и аймака Дундговь и детей аймака Ховд, то выявлено, что в последнем уровень инфицированности выше в 2,7 раза (Р = 0,02), что требует проведения дальнейших исследований с целью выявления причин таких различий.
Также нами был проведен анализ распространенности носительства анти^Вс и HBsAg у детей с разным уровнем анти-HBsАg (табл. 4).
Если учесть, что, согласно проведенным исследованиям, 33,7% детей (привитых и не инфицированных на момент обследования) не имеют защитных титров антител против ГВ, а для детей, имеющих низкие уровни антител, существует вероятность перехода в группу лиц, не имеющих иммунитета, то в общей сложности по истечении нескольких лет у 62% детей может иметь место риск инфицирования ВГВ.
Подтверждением высказанного тезиса являются результаты многолетнего анализа заболеваемости ГВ (с 1998 по 2009 г.). Нами показано наличие выраженной закономерности, связанной с ее существенными подъемами начиная с 10-летнего возраста, с максимальными показателями, приходящимися на возраст 20 - 24 года (рис. 1).
За анализируемый период заболеваемость повысилась в 2,5 и 2,1 раза в возрастных группах 15 - 19 лет и 20 - 24 года соответственно. Однако необходимо также учитывать, что у новорожденных, как правило, не развивается каких-либо
Таблица 3.
Распространенность маркеров ГВ на различных территориях Монголии (%)
Название n HBsAg(+) Анти-НВс(+) HBsAg(+) и/или анти-НВс(+) AH™-HBsAg(+)
Аймак Ховд 112 3,6 12,5 13,4 66,1
Аймак Дундговь 79 1,3 6,3 6,3 64,6
Улан-Батор 43 2,3 2,3 2,3 58,1
В том числе:
город 43 2,3 2,3 2,3 58,1
сельская местность 191 2,6 9,9 10,5 65,4
Всего 234 2,6 8,5 9,0 64,1
Таблица 4.
Частота обнаружения анти-HBc и HBsAg ВГВ у детей с разным уровнем анти-HBsAg (%)
Уровень анти-HBsAg n Анти-ИВо(+) и/или HBsAg(+) Анти-НВо(-) и HBsAg(-)
Ниже 10 МЕ/мл 84 6,0 94,0
10 - 100 МЕ/мл 67 1,5 98,5
Выше 100 МЕ/мл 83 18,1 81,9
Всего 234 9,0 91,0
Рисунок 1.
Многолетняя заболеваемость ВГВ по возрастным группам в Монголии в 1998 - 2009 годах (на 10 тыс. населения)
15 —
12 _
9 _
6 _
3 _
1998 - 2000 гг. 2001 - 2005 гг. 2006 - 2009 гг.
/ / / / / / / / / / ^
# «К
V
¿о <$> <§> ф $ £ <*>
клинических признаков заболевания, инфицирование вызывает типичные формы болезни только у 5 - 15% детей в возрасте 1 - 5 лет [4]. У детей старшего возраста и взрослых симптоматические формы заболевания развиваются в 33 - 50% случаев. Таким образом, часть инфицированных лиц, особенно младше пятилетнего возраста без клинических форм заболевания, выявляется только при активном исследовании наличия маркеров ГВ.
Выводы
1. В результате проведения вакцинации против ГВ распространенность поверхностного антигена ВГВ среди населения Монголии снизилась в 4,5 раза и достигла в целом 2,6%. Тем не менее инфицированность детей анти-НВс(+) и/или
HBsAg(+) остается достаточно высокой и составляет 9,0%.
2. У 33,7% привитых детей в возрасте 0 - 9 лет не обнаружено антител к ВГВ, данный показатель увеличивается с возрастом.
3. На разных территориях Монголии имеют место выраженные различия в инфицированно-сти ВГВ, что может быть связано с влиянием дополнительных факторов, требующих дальнейшего изучения.
4. Результаты проведенных исследований указывают на необходимость более строгого подхода к соблюдению сроков вакцинации, предписанных Национальным календарем прививок Монголии, и становятся обоснованием для рассмотрения вопроса о введении дополнительной вакцинации против гепатита В. ■
Литература
Гантулга Д., Нимадава П. Клиническая и экономическая эффективность вакцинации против вирусного гепатита В в Монголии по истечении 12 лет после введения вакцины
(на монг. яз.) // Изучение инфекционных заболеваний. 2007. № 6. С. 3 - 7.
Малышев В.С., Федотова В.Д., Потехин О.Е. Маркеры вирусного гепатита B у доноров крови и в группах сравнения // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 1999. № 1. С. 103 - 106.
0
2
3. Нимадава П. Вакцины и вакцинация (на монг. яз.). - Улан-Батор, 2009. - 99 с.
4. Beasley R.P. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. 1988. V. 61. Р. 1942 - 1956.
5. Farouq S., Rodger A. A systematic literature review of hepatitis B seroprevalence studies published by WHO region between 1990 - 2001 // Unpublished paper from the LSHTM, 2002.
6. Gust I.D. Epidemiology of hepatitis B infection in the Western Pacific and South East Asia // Gut. 1996. V. 38 (Suppl. 2). P. 18 - 23.
7. Marion S.A., Tomm Pastore M., Pi D.W., Mathias R.G. Long-term follow-up of hepatitis B vaccine in infants of carrier mothers // American Journal of Epidemiology. 1994. V. 140. Р. 734 - 746.
8. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B. et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease
and subsequent development of the carrier state // J. Infect. Dis. 1985. V. 151. P. 599 - 603.
9. McMahon B.J., Alberts S.R., McMahon B.J. et al. Hepatitis B-related sequelae: prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska native carriers // Arch. Intern. Med. 1990. V. 150. P. 1051 - 1054.
10. Nymadawa P. Hepatitis B vaccination: Worldwide and in Mongolia / The Tenth National Conference «Current topics of virology». - Ulaan-baatar, 2004. P. 115, 116.
11. Sung J.L. Hepatitis B virus eradication strategy for Asia. The Asian Regional Study Group // Vaccine. 1990. V. 8 (Suppl.). P. 95 - 99.
ИНФОРМАЦИЯ РОСПОТРЕБНАДЗОРА
Научное обеспечение безопасности иммунизации в Российской Федерации и пути ее совершенствования
(Выдержки из протокола заседания Ученого совета Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека № 19 от 27.09.2011 г. (Окончание. Начало на стр. 29))
<...> Так, в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Научные исследования и разработки с целью обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия и снижения инфекционной заболеваемости в Российской Федерации» (на 2011 - 2015 гг.) выполняются 13 НИР, направленных на совершенствование безопасности и эффективности вакцинопрофилактики, в том числе: 1) совершенствование управления эпидемическим процессом методами иммунопрофилактики (исполнитель - ЦНИИ эпидемиологии); 2) совершенствование эпидемиологического надзора за полиомиелитом и энтеровирусными инфекциями (исполнители - Санкт-Петербургский НИИЭМ им. Пастера, Федеральный центр гигиены и эпидемиологии, Нижегородский НИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной, Хабаровский НИИЭМ, ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН); 3) разработка национальной живой культу-ральной вакцины против пандемического гриппа A(H1N1)/2009 (исполнители - ГНЦ ВБ «Вектор», НИИ экспериментальной медицины РАМН); 4) разработка и производство МИБП с использованием мембрано-конъюгационных технологий (исполнитель - Ростовский НИИМП); 5) изучение реакции дендритных клеток человека на вакцины и их потенциальные компоненты в моделях индукции первичного иммунного ответа in vitro (исполнитель - Нижегородский НИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной); 6) разработка и совершенствование технологий производства МИБП для профилактики, диагностики и лечения особо опасных инфекций (исполнители - Российский НИПЧИ «Микроб», Ставропольский НИПЧИ); 7) им-мунопатогенез особо опасных инфекций (исполнитель - Ростовский НИПЧИ).
В рамках ФЦП «Национальная система химической и биологической безопасности в Российской Федерации (2009 - 2013 гг.)» осуществляются исследования, направленные на создание МИБП для профилактических и лечебных целей: вакцин против натуральной оспы, ККГЛ и других опасных вирусных инфекций (ГНЦ ВБ «Вектор»); полинуклеотидных иммунологических препаратов (ДНК-вакцин) против сибирской язвы и бешенства (ГНЦ ПМБ); разработку технологии получения биомассы фиксированного вируса бешенства для производства гетерологичного антирабического иммуноглобулина (Российский НИПЧИ «Микроб»); вакцин против особо опасных инфекций бактериальной этиологии - чумы, туляремии и сибирской язвы (ГНЦ ПМБ); антиклещевой вакцины на основе рекомбинантных антигенов слюны клещей (ГНЦ ПМБ).
<...> В стране на сегодня создана база нормативно-правовых и методических документов, устанавливающих требования к орга-
низации вакцинопрофилактики в целях обеспечения ее безопасности. Соблюдение их контролируется в ходе проведения плановых и внеплановых контрольно-надзорных мероприятий.
За шесть месяцев 2011 года территориальными органами Роспотребнадзора проверено свыше 10,7 тыс. лечебно-профилактических учреждений, где осуществляется иммунизация населения, включая медицинские кабинеты детских образовательных учреждений.
При проверках в 41,4% объектов выявлены нарушения требований санитарного законодательства, в том числе к оснащению прививочных кабинетов (7,1%), к условиям сбора, обеззараживания и удаления медицинских отходов (5,2%), к ведению медицинской документации (23,5%), к осмотру и наблюдению пациентов (7%). В 5,5% случаев выявлены нарушения температурного режима хранения и транспортирования МИБП.
<...> Недостаток знаний по проблемам, связанным с вакцино-профилактикой, является причиной того, что медицинские работники иногда сами распространяют среди населения неверную информацию о прививках.
<...> Исследования, проведенные в ЦНИИ эпидемиологии по проблеме безопасности иммунизации, позволили сделать вывод о целесообразности создания федерального научно-методического центра иммунопрофилактики на базе лаборатории иммунопрофилактики ЦНИИЭ, который мог бы выполнять следующие функции: координация научно-исследовательских работ по вопросам организации иммунопрофилактики; экспертная оценка и разработка проектов нормативных и методических документов; экспертная оценка изделий медицинского назначения, используемых для проведения иммунизации, а также в системе «холодовой цепи»; проведение мониторинга и оценка эффективности мероприятий по безопасности иммунизации; оказание методической и практической помощи органам и организациям Роспотребнадзора по вопросам совершенствования вакцинопрофилактики; организация и проведение мероприятий по повышению квалификации специалистов органов и организаций Роспотребнадзора и учреждений здравоохранения в области вакцинопрофилактики; подготовка информационных и аналитических материалов, включая создание специального сайта «Вакцинопрофилактика», для информирования как населения, так и специалистов по всем аспектам специфической профилактики инфекций и обеспечения безопасности иммунизации. <...>
Источник: http://rospotrebnadzor.ru
