CC BY
778
ЛЕКЦИЯ
Грипп
С. Г. Чешик
ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва
Грипп — острое инфекционное заболевание с воздушно-капельным механизмом передачи возбудителя, характеризующееся высокой контагиозностью с быстрым распространением и протекающее с симптомами общей интоксикации, высокой кратковременной лихорадкой и поражением дыхательных путей.
Этиология. Вирусы гриппа являются РНК-содержащими и образуют семейство Ог/Лотухок/г/Сае. Диаметр вирусной частицы 80—120 нм. Нуклеокапсид вириона представлен спиральной молекулой РНК, состоящей из 8 фрагментов, и растворимым нуклеопротеиновым антигеном. По взаимодействию этого антигена со специфическими антителами в РСК вирусы гриппа классифицируют на типы А, В и С.
Внешняя оболочка вируса гриппа состоит из 2 основных гликопротеинов, один из которых обладает гемаглютини-рующей активностью (Н), а другой — нейраминидазной ферментативной активностью (N1). Находясь на внешней оболочке, антигены гемагглютинин и нейраминидаза определяют штаммовую специфичность вируса. Гемагглютинин обеспечивает также способность вирусов гриппа прикрепляться к специфическим рецепторам на поверхности клеток. Репродукция вируса происходит внутри клеток и из образовавшихся вирусных компонентов осуществляется сборка новых вирионов, завершающаяся на поверхности клеток. Вновь образовавшиеся вирионы отпочковываются от клетки при участии вирусной нейраминидазы.
Классификация вирусов гриппа типа А, по предложению ВОЗ, основана на обозначении антигенного подтипа гемаг-глютинина и нейраминидазы. Гемагглютинирующие подтипы всех штампов вируса гриппа сгруппированы в 15 подтипов Н1—Н15, а нейраминидазные антигены — в 10 подтипов 1—10.
Антигенные различия имеются и у штаммов вируса гриппа В, однако они не столь значительны, как у вируса гриппа типа А и они не имеют цифровых обозначений.
В настоящее время вирусы гриппа типа А, имевшие отношение к эпидемиям и пандемиям гриппа, обозначаются в соответствии с основными поверхностными антигенами как Н1Ы1, Н2Ы2 и НЗЫ2.
Вирус гриппа С не вызывает пандемий и эпидемий. С ними связаны спорадические заболевания и иногда небольшие вспышки в детских коллективах. Для вируса гриппа С характерна стбильность антигенной структуры.
Грипп — уникальная инфекция (В. М. Жданов) и эта уникальность связана с исключительной способностью вирусов гриппа к изменчивости поверхностных антигенов — гемаг-глютинина и нейраминидазы, особенно типа А [1].
Различают 2 вида изменчивости вирусов гриппа:
— Антигенный дрейф, когда происходит частичное обновление поверхностных антигенных детерминант. В основе антигенного дрейфа лежит мутационный процесс. С антигенным дрейфом связывается периодичность возникновения эпидемий гриппа.
— Антигенный шифт (антигенный скачок), характеризующийся полной заменой фрагмента генома, кодирующего ге-магглютинин или нейраминидазу. В результате антигенного шифта возникает новый подтип вируса, что влечет за собой развитие пандемии.
мя переболевает от 5 до 15% населения, при этом около
В основе антигенного шифта лежит реассортация генных сегментов при двойной инфекции различными субтипами вируса гриппа А.
Небольшие изменения в антигенной структуре происходят постоянно и почти ежегодно появляются новые штаммы вируса типа А. Полная же замена одного или 2 антигенов происходит периодически с интервалом 10 и более лет. Интересно отметить, что в последние годы подобное явление обнаружено и у вируса гриппа типа В. В эпидсезон 2002— 200З гг. в России впервые была выявлена циркуляция реас-сортантов вируса гриппа В. У реассортантных штаммов гемагглютинин принадлежал к эволюционной ветви В/Викто-рия/2/87, а ЫА к ветви В/Ямагата/16/88 подобных [2].
Следует отметить, что вирус гриппа А циркулирует не только среди людей, его выделяют от птиц и животных. Обмен генетическим материалом возможен и происходит между вирусами человека и птиц.
Известно также, что трахея свиней содержит рецепторы как для птичьих, так и для человеческих вирусов гриппа. Поэтому полагают, что трахея свиньи может быть тем органом, в котором поддерживается репликация и реассорта-ция человеческого и птичьего вируса.
Эпидемиология. Эпидемии гриппа наносят значительный ущерб здоровью населения и экономике. Любая эпидемия гриппа сопровождается увеличением смертности.
Современный этап эпидемического процесса при гриппе характеризуется тем, что в циркуляции одновременно находятся 2 подтипа вируса гриппа А — Н1Ы1 и НЗЫ2, и вирус гриппа типа В.
В последнее десятилетие эпидемии гриппа наблюдаются почти ежегодно и особенность их состоит в том, что при доминировании одного из подтипов вируса гриппа А или вируса типа В, в эпидпроцессе могут одновременно или последовательно участвовать 2 или все З представителя гриппозных вирусов.
Источником инфекции является больной гриппом человек с манифестной или стертой формой болезни. Распространение инфекции от человека к человеку происходит воздушно-капельным путем. Наибольшую опасность представляет больной в первые дни болезни, когда вирус со слизистых дыхательных путей в огромной концентрации выделяется в окружающую среду при кашле, чихании, разговоре. Не исключается также возможность передачи инфекции через предметы обихода, инфицированные выделениями больного (игрушки, соски, полотенца, белье, посуда). Спустя 5—7 дней больные, как правило, становятся незаразными и к этому времени организм освобождается от возбудителя. В результате перенесенного заболевания организм приобретает иммунитет, который является типоспецифическим и обычно стойким, а повторные заболевания обусловлены заражением новыми, измененными антигенными вариантами вируса гриппа.
Восприимчивость к гриппу всеобщая. Гриппом болеют в любом возрасте, особенно часто дети, заболеваемость которых в 4—5 раз превышает таковую у взрослых. Детям, особенно школьного возраста, принадлежит важная роль в распространении гриппа в семье и обществе.
Эпидемии гриппа характеризуются быстротой распространения и обычно продолжаются 1—1,5 месяца. За это вре-50% составляют дети.
Типичным сезоном для подъема заболеваемости гриппом являются зимние месяцы. После прекращения эпидемии грипп не исчезает полностью, а встречается в виде спорадических случаев, выявляясь в различные месяцы.
Особенностью эпидемий последних лет является их относительно небольшая интенсивность, снижение доли гриппа в общей заболеваемости респираторными инфекциями.
Патогенез. Входными воротами для гриппозных вирусов является слизистая оболочка дыхательных путей. Вирус гриппа эпителиотропен и его репродукция происходит в цилиндрических клетках эпителия респираторного тракта, которая при гриппе является местом первичной локализации инфекции и развития патологического процесса. При размножении вирусов в клетках происходит нарушение процессов метаболизма, приводящее к структурным изменениям и гибели клеток, их отторжению. Вирусы гриппа освобождаются из пораженных клеток и проникают в здоровые, неповрежденные клетки, чтобы продолжить процесс репродукции. По образному выражению Бернета «инфекция при гриппе распространяется как пожар в прериях».
Репродукция вируса гриппа в эпителиальных клетках, в конечном счете, реализуется клинически в виде катарального воспаления респираторного тракта, особенно трахеи.
Патологический процесс при гриппе развивается быстро. Вирус из мест первичной локализации попадает в кровь — развивается виремия, с которой связывают общетоксическое действие на организм. Токсикоз при гриппе рассматривается как неотъемлемая часть патологического процесса, придающая гриппозной инфекции определенное своеобразие и отличие от других ОРВИ.
Токсическое действие вируса гриппа, которое некоторыми исследователями приравнивается к действию капилляро-токсического яда, проявляется в его влиянии на сосудистую и нервную систему. Происходит повышение проницаемости сосудов, ломкость их стенок, нарушение капиллярного кровообращения, а в результате развивается геморрагический синдром. Его проявления различны — от носовых кровотечений, точечных геморрагии на коже и слизистых оболочках до множественных кровоизлияний в альвеолы, вещество головного мозга и другие органы. Наиболее ярким примером глубокого поражения сосудов и нарушения микроциркуляции является развитие при гриппе геморрагического отека легких. Поражение сосудистой системы, нарушение микроциркуляции могут привести к развитию ДВС-синдрома, а также инфекционно-токсического шока.
С нарушением церебральной гемодинамики и отеком мозговой ткани связано развитие нейротоксического синдрома. Многие исследователи полагают, что особенно резкие нарушения при гриппе происходят в гипоталамической области, где расположены основные регуляторные механизмы вегетативной нервной системы. Последующая активация гипофизарно-надпочечниковой системы приводит к нарушению деятельности сердечно-сосудистой, эндокринной, выделительной и других систем организма.
Особое внимание в последние годы было обращено на исследование молекулярных основ патогенеза гриппа — изучение свободнорадикального окисления и системы анти-оксидантной защиты, протеолитической активации вирусов и ингибиторнопротеазной системы.
В результате проведенных исследований установлена важная роль свободных радикалов кислорода в патогенезе гриппозной инфекции (Hartshorn К. L., 1990, Киселев О. И. и др., 1994). Показано, что при контакте нейтрофилов в легочной ткани с вирусом гриппа происходят [3, 4]:
— Деполимеризация мембраны нейтрофилов и «дыхательный взрыв».
— Резкое увеличение поглощения нейтрофилами кислорода.
— Активизация гексозономонофосфатного шунта.
— Образование активных форм кислорода — супероксидный анион — радикал (02) и перекись водорода (Н202).
Образовавшиеся активные формы кислорода поддерживают воспалительный процесс, вызывают деструктивные изменения в клетках и тканях и инициируют процесс перекис-ного окисления липидов.
Естественно, организм не беззащитен в отношении возникающего окислительного стресса. В организме имеется антиоксидантная система защиты, которая противостоит чрезмерному действию активных форм кислорода (АфК). Ключевым фактором ферментативной антиоксидантной системы является супероксиддисмутаза (СОД) и другие ферменты (каталаза, глутатион-пероксидаза и другие перокси-дазы), а также витамины (С, Е). При недостаточности факторов антиоксидантной защиты показана антиоксидантная терапия. Лечебная эффективность СОД была показана при экспериментальной гриппозной инфекции [5].
Исследователями в последние десятилетия была установлена важная роль протеолитической активации вирусов для реализации их патогенных потенций. Оказалось, что гемагглю-тинин вируса гриппа синтезируется как предшественник в виде весьма крупной молекулы, не обладающей должными функциональными свойствами. И для того, чтобы сформировался соответствующий гемагглютинин нужна протеолитическая нарезка, или процессинг, когда из молекулы предшественника формируются более мелкие молекулы гемагглютинина. Эту протеолитическую модификацию вирусного белка при гриппозной инфекции производят протеазы хозяина, так как собственными протеазами вирусы гриппа не располагают.
С другой стороны, в патогенезе гриппозной инфекции определенное место принадлежит секреции нейтрофилами во внешнюю среду не только активных форм кислорода, но и лизосомальных ферментов — эластазы, катепсинов, кол-лагеназы и других, которые повреждают эндотелий капилляров, базальную мембрану, что благоприятствует распространению вирусной инфекции и проникновению ее в кровь.
Для уменьшения протеолитического повреждения в плазме имеется природный ингибитор эластазы и других протеаз — а-ан-титрипсин, который, однако, легко инактивируется АфК и поэтому его функция может оказаться недостаточной.
Учитывая важную роль процессов протеолиза в патогенезе гриппозной инфекции, были предприняты попытки инги-бировать протеолитический процесс с помощью ингибиторов протеолиза и использовать их для лечения гриппа. Эффективность ингибиторов протеаз при гриппозной инфекции была показана в эксперименте на животных и в клинике.
При гриппозной инфекции возникают различные осложнения и прежде всего пневмония.
Патогенетическая роль гриппозной инфекции в развитии вторичной бактериальной пневмонии определяется теми многочисленными воздействиями, которые вызывают вирусы гриппа [6].
Вирус гриппа, поражая слизистую оболочку респираторного тракта:
— Подавляет двигательную активность мерцательного эпителия и нарушает функцию клиренса мукоцилиарного аппарата.
— Угнетает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов.
— Снижает хемотаксис нейтрофилов и ингибирует фагоцитарную активность по уничтожению бактерий.
— Нейраминидаза вируса гриппа, модифицируя гликоп-ротеины поверхности клеток, может способствовать созданию новых мест для адгезии бактерий.
Разрушенные клеточные субстраты представляют собой дополнительные источники питательных веществ для бактерий. В целом, вирусы, воздействуя на систему защитных механизмов, местных и общих, способствуют «десантированию» бактерий в легкие и развитию бактериального процесса.
С присоединением бактериальной микрофлоры связаны и другие осложнения: отиты, синуситы, тонзиллиты и др.
Клинические проявления. Инкубационный период при гриппе короткий — 1—3 дня. Заболевание начинается остро с появления озноба и повышения температуры до 38,5 — 40,0 'С в течение первых суток. Гриппу присущ быстрый темп развития клинической симптоматики. Уже в первые 2 дня от начала заболевания обычно имеется развернутая картина болезни, в которой преобладают явления общей интоксикации. Одним из наиболее постоянных симптомов лихорадочного периода, отмечаемых у детей старшего возраста, является головная боль с локализацией в лобно-височной области. Одновременно больные жалуются на боли в мышцах, суставах, глазных яблоках. Характерна общая слабость, которая держится на протяжении всего заболевания, сохраняясь нередко и в период реконвалесценции. Аппетит снижен. У части больных наблюдается рвота. На высоте лихорадки могут возникать судороги. Возможно кратковременное нарушение сознания. У отдельных больных могут выявляться ме-нингеальные знаки.
Кожные покровы обычно бледны, у детей старшего возраста щеки могут быть гиперемированы. Сосуды конъюнктивы век и склер резко инъецированы. Геморрагический синдром, развивающийся при выраженном токсикозе, проявляется в виде носовых кровотечений, точечных кровоизлияний на коже и слизистых, микрогематурии. Опасным проявлением этого синдрома является развитие геморрагической пневмонии.
Одновременно с симптомами токсикоза, уже с первого дня болезни, появляются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей. У большинства больных развивается ринит, проявляющийся гиперемией и набухлостью слизистой оболочки носа, затем появляются небольшие серозные и серозно-слизистые выделения. Почти у всех больных выявляются характерные изменения со стороны ротоглотки. Обычно отмечается резкая гиперемия и отечность мягкого неба, дужек, язычка, миндалин, задней стенки глотки, обильная зернистость.
Для гриппа типично развитие трахеита, и кашель — один из наиболее постоянных симптомов заболевания. Кашель чаще сухой, нередко болезненный, саднящий, некоторые больные отмечают боль за грудиной, по ходу трахеи. Изолированный ларингит при гриппе встречается редко и проявляется охриплостью голоса, афонией. Чаще наблюдается ларинготрахеит, который может привести к стенозу гортани и развитию синдрома крупа.
Со стороны нижних дыхательных путей могут кратковременно выслушиваться сухие хрипы. Дыхание в легких везикулярное, иногда более жесткое.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается тахикардия. Частота пульса обычно соответствует температуре. Печень и селезенка не увеличены.
Лихорадка при гриппе держится различное время — от 2 до 5 дней, редко дольше — и снижается ускоренным лизисом, при этом отмечается потливость. Катаральные явления могут сохраняться несколько дольше и проходят через 10—14 дней.
У каждого больного выраженность клинических проявлений, тяжесть течения болезни различны. Отдельные симптомы могут отсутствовать или быть слабо выраженными, но типичные черты гриппозной инфекции обычно сохраняются. В группу высокого риска тяжелого течения гриппа следует
отнести детей раннего возраста и пациентов с хроническими бронхо-легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом.
Некоторые клинические особенности грипп имеет у новорожденных и у детей первых 3—5 месяцев жизни. У них нет столь интенсивного, быстрого развития симптоматики, заболевание у них развивается более медленно и продолжается дольше. Температура тела обычно не бывает высокой, как у старших детей. Лихорадка иногда может отсутствовать. Начало заболевания не всегда четко обозначено. Однако, несмотря на слабую выраженность основных проявлений заболевания, грипп у детей этого возраста очень опасен и часто дает осложнения, которые могут развиваться катастрофически быстро.
Заболевания, наблюдаемые в разные эпидемии гриппа, при сохранении типичных симптомов, клинически могут отличаться степенью выраженности и частотой встречаемости их, различной тяжестью, числом и характером осложнений.
Классификация. Общепринятой классификации гриппа не существует. Прежде всего надо выделить грипп неослож-ненный и грипп, протекающий с осложнениями.
Широко используется выделение форм гриппозной инфекции по типу. Выделяют:
1. Грипп типичный. Протекает с симптомами токсикоза и катаральными явлениями.
2. Атипичная форма — афебрильный грипп и акатаральный грипп (нет отчетливых симптомов катарального синдрома).
3. Молниеносный грипп с развитием геморрагической пневмонии.
Кроме того, каждый случай гриппа должен быть классифицирован по тяжести. Различают легкую, среднетяжелую и тяжелую формы гриппа. При определении формы тяжести руководствуются степенью выраженности общей интоксикации и глубиной расстройства деятельности различных систем организма.
Осложнения. При гриппозной инфекции возникают различные осложнения и прежде всего пневмония, при этом следует идентифицировать 2 типа пневмоний — первичную гриппозную пневмонию и вторичную бактериальную (или ви-русно-бактериальную) пневмонию.
Первичная пневмония, вызванная вирусом гриппа, с различной частотой встречается в период эпидемии гриппа. Она возникает обычно в первые 24—48 часов, носит геморрагический характер, протекает очень тяжело с выраженной одышкой, цианозом, кровянистой мокротой, сухими и влажными хрипами в легких. физикальные признаки такой пневмонии скудны, однако на рентгенограммах в обоих легких обнаруживаются очаговые затемнения округлой и неправильной формы на фоне усиления сосудистого рисунка. Летальный исход наступает на 4—5 день. По клинической картине гриппозная геморрагическая пневмония соответствует острому респираторному дистресс-синдрому (острое повреждение легких), что надо иметь в виду при проведении терапии.
Однако чаще всего пневмония возникает в связи с присоединением вторичной бактериальной инфекции. И поскольку эта пневмония развивается в острый период заболевания, на фоне активной вирусной инфекции, то ее можно рассматривать с этиологических позиций как вирусно-бак-териальную. Бактериальная суперинфекция чаще всего связана с такими возбудителями как Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, HaemophiUs influenzae.
Различные осложнения, могущие возникнуть при гриппе, представлены в таблице 1.
При клинической оценке осложнений всегда должны быть взвешены роль и участие бактериальной инфекции в их развитии.
Особого внимания требует нейротоксический синдром (токсическая энцефалопатия, энцефалический синдром), который развивается на высоте токсикоза и связан с расстройством гемо- и ликвородинамики, а также нарушениями метаболизма — водно-электролитного, энергетического, кислотно-основного. Для токсической энцефалопатии характерны такие симптомы как тахикардия, тахипноэ, гипервентиляция, гипертермия, судороги, нарушение сознания. Развивающийся отек головного мозга — угроза для жизни больного. При спинномозговой пункции, которая проводится у этих больных, ликвор вытекает под повышенным давлением, прозрачный, цитоз — нормальный.
Синдром Рейе определяется как токсическая энцефалопатия в сочетании с жировой дистрофией внутренних органов, преимущественно печени. Наблюдается относительно редко у детей и подростков во время эпидемии гриппа. Его развитию способствует прием ацетилсалициловой кислоты. Помогает клинической диагностике этого синдрома повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови и ги-пераммониемия.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Для гриппа характерно сочетание признаков инфекционного токсикоза с воспалительными процессами в дыхательных путях. Токсикоз проявляется лихорадкой, головной болью, рвотой, слабостью. Начало болезни внезапное с быстрым темпом развития клинической симптоматики.
Одновременно с симптомами токсикоза развивается воспалительный процесс в верхних дыхательных путях. Появляются сухость и першение в горле, кашель, насморк. Отличительная особенность катаральных явлений при гриппе — слабая выраженность экссудативного компонента воспаления.
Диагноз гриппа нетрудно поставить по клинической картине в период эпидемии и в подавляющем большинстве случаев этот диагноз будет достоверным.
Однако следует иметь в виду, что во время эпидемии грипп, хотя и становится господствующим заболеванием, но не единственным. Заболеваемость другими ОРВИ не прекращается, вместе с тем их удельный вес в общей заболеваемости падает. Поэтому вопросы дифференциальной диагностики гриппа и других ОРВИ сохраняют свое значение и в период эпидемии.
Следует указать, что клинический диагноз был и остается наиболее ранним, а правильная постановка диагноза в ранние сроки является отправным пунктом для организации целесообразного лечения и своевременного проведения противоэпидемических мероприятий в очаге. Однако на пути диагностики вирусных заболеваний имеются определенные трудности, связанные как с многочисленностью нозологических форм заболеваний, так и со сходством клинической симптоматики их.
В то же время дифференциальная клиническая диагностика гриппа и других ОРВИ в целом ряде случаев вполне возможна. Она проводится с такими инфекциями как аденовирусная, респираторно-синцитиальная, парагриппозная, риновирусная и другими. При этом учитываются избирательность поражения отдельных участков респираторного тракта (Е. С. Кетиладзе), степень выраженности симптомов, различный характер их сочетаний, динамика развития патологического процесса.
Методы исследования. Исследования, проводимые при гриппе, включают:
— Клинический анализ крови: в первые сутки болезни определяется лейкоцитоз с нейтрофилезом. В последующие дни общее количество лейкоцитов снижается, может выяв-
Таблица 1. Осложнения гриппа
Дыхательные пути ЛОР-органы Нервная система Другие осложнения и синдромы
Бронхит Ангина Нейроток- сический синдром Абдоминальный синдром (боли в животе, рвота)
Бронхиолит (редко) Острый риносинусит Фебриаль-ные судороги ДВС-синдром
Ларинготрахео бронхит Синдром Рейе Инфекции мочевыводящих путей
Острый ларинготрахеит с острым стенозом гортани Хронический риносинусит (обострение) Энцефалит (редко) Миокардит (редко)
Пневмония Вторичный бактериальный менингит
Хронический бронхит (обострение)
Бронхиальная астма (обострение)
ляться нейтропения с относительным лимфоцитозом. Важным диагностическим признаком присоединившейся бактериальной инфекции является лейкоцитоз с нейтрофилезом и сдвигом формулы влево.
— Газовый состав и рН артериальной крови определяются при тяжелых формах болезни и осложнениях со стороны бронхолегочной системы.
— Рентгенография органов грудной клетки проводится по показаниям. В ранние сроки болезни выявляется двустороннее усиление легочного рисунка за счет расширения преимущественно крупных сосудистых теней и корней легких. При осложненных формах на рентгенограмме определяются очаги воспалительной инфильтрации, иногда моносегментарный отек легкого.
Методы специфической диагностики гриппа:
— Изоляция вируса. Выделение вируса проводят на куриных эмбрионах или на клеточных культурах из материалов (соскобы со слизистой ротоглотки и носа), взятых в острый период болезни (лучше в первые дни). В последнее время для выделения вирусов гриппа преимущественно используется клеточная линия МОСК.
— Индикация вирусных антигенов в мазках — отпечатках, взятых со слизистой оболочки полости носа, проводится в иммунофлюоресцентной реакции или методом иммунофер-ментного анализа. Определение вирусных антигенов относится к быстрому методу диагностики. Материал для исследования забирается со слизистой оболочки полости носа.
— Детекция вирусной нуклеиновой кислоты в полиме-разной цепной реакции.
Серологические тесты: исследуют парные сыворотки крови больных, полученные в начале заболевания и в период реконвалесценции (с интервалом не менее чем 7 дней), на наличие антигемагглютинирующих и комплементсвязы-вающих антител в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) и реакции связывания комплемента (РКС). Обнаружение четырехкратного и более высокого нарастания титра антител служит доказательством перенесенной инфекции.
При вторичной бактериальной инфекции проводится бактериологическое исследование мокроты, крови и других материалов с целью идентификации бактерий.
Общие принципы лечения. Цели лечения:
— подавление активности вирусной инфекции;
— облегчение клинических проявлений гриппозной инфекции;
— предупреждение развития осложнений или их лечение, если они возникли;
— достижение полного клинического выздоровления.
Основные группы лекарственных средств. Средства эти-
отропной терапии. Современная медицина располагает рядом препаратов, действующих на вирус гриппа. К этим препаратам относятся амантадин, ремантадин, арбидол, зана-мивир, озельтамивир. Первым противовирусным средством, предложенным для лечения гриппа, был амантадин. В нашей стране применяется в основном ремантадин (производное адамантана), который по эффективности не уступает амантадину и в то же время реже вызывает побочные эффекты.
Ремантадин является селективным ингибитором всех известных штаммов вируса гриппа А. Механизм действия ремантадина заключается в блокировании ионных каналов, образуемых трансмембранной областью вирусного белка М2, ведет к нарушению репродукции вируса и сборке полноценных вирионов. Недостатком препарата является то, что к ремантадину легко возникает резистентность и этим может быть объяснена терапевтическая неэффективность его применения в целом ряде случаев.
Арбидол — противовирусный препарат с интерферонин-дуцирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантны-ми свойствами. Арбидол активен в отношении вирусов гриппа А и В. При гриппозной инфекции арбидол ингибирует слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Препарат используется для лечения гриппа независимо от типа вируса.
Ингибиторы нейраминидазы — это новый класс противовирусных средств, используемых для лечения гриппа, вызываемого вирусами как типа А, так и В. Известны 2 таких соединения — занамивир (реленца) и озельтамивир (тамиф-лю). Эти препараты избирательно подавляют активность ней-раминидаз вируса гриппа, которые ответственны за освобождение новых частиц из инфицированных клеток дыхательных путей. Ингибиторы нейраминидаз при назначении в ранние сроки укорачивают длительность лихорадки и других симптомов, предупреждают развитие осложнений. Они обладают и профилактическим действием. Возможно образование резистентных штаммов вирусов к ингибиторам нейраминидаз.
Интерфероны и индукторы интерферонов. Это другой класс препаратов с противовирусным действием, которые могут быть использованы для лечения гриппа. Интерфероны обладают широким спектром антивирусной активности и не вызывают образования резистентных форм вирусов. В лечении гриппа используются такие препараты как человеческий лейкоцитарный интерферон, гриппферон (рекомбинантный альфа 2-интерферон) и виферон [9].
В практике лечения гриппа могут быть использованы и индукторы интерферонов — новые и перспективные антивирусные препараты [7]. Индукторы интерферонов не только индуцируют образование интерферонов, но обладают и иммуно-корригирующими свойствами. Противовирусная активность индукторов интерферона совпадает с активностью экзогенных интерферонов. В лечении гриппа нашли применение такие индукторы интерферонов как тилорон, циклоферон, ридостин.
Средства симптоматической терапии. Симптомы, которые возникают при вирусной инфекции, являются внешним
выражением той реакции организма, которая направлена на преодоление инфекции. Поэтому симптоматическая терапия не может являться обязательным компонентом лечения гриппа. Назначение симптоматических средств оправдано в тех случаях, когда те или иные симптомы резко выражены и ухудшают самочувствие и состояние больного.
Жаропонижающие средства в лечении гриппа. Назначают при выраженной лихорадке, когда температура тела превышает 38,5—39'С. Жаропонижающие и обезболивающие средства применяются не в виде курсовой терапии, а однократно с оценкой результатов применения. При необходимости жаропонижающие средства применяются повторно. У детей с риском развития судорожного синдрома антипиретики назначаются и при более низких показателях температурной реакции. Наиболее широко в качестве жаропонижающего средства используется парацетамол. У детей применение аспирина противопоказано из-за возможности развития синдрома Рейе. Применение анальгина должно быть максимально ограничено. Его можно применять парентерально, если требуется быстрое достижение жаропонижающего эффекта.
Противокашлевые средства — лекарственные препараты, подавляющие кашлевой рефлекс. Используются только при выраженном и мучительном сухом кашле. Необходимость в их назначении возникает относительно редко.
Средства от насморка. Применяются сосудосуживающие препараты при резком нарушении носового дыхания, в различных возрастных группах.
Муколитические препараты и отхаркивающие лекарственные средства. В связи с воспалительным процессом, могущим развиться в любом сегменте респираторного тракта, может возникнуть продуктивный кашель с большим или меньшим количеством вязкой, трудноотделяемой мокротой. В этих случаях для облегчения отхождения мокроты применяют муколитики, способные разжижать мокроту, воздействуя на молекулу муцина.
К группе отхаркивающих средств относят препараты, содержащие алкалоиды и сапонины, и усиливающие перистальтику бронхиол. Их назначение способствует некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий слой и, тем самым, активность мерцательного эпителия.
фармакотерапия неосложненного гриппа. Лекарственные средства (ЛС) этиотропного действия представлены в таблице 2. Противопоказанием для применения ремантадина являются острые и хронические заболевания печени, дети первого года жизни, повышенная чувствительность.
Ремантадин обычно переносится хорошо. Возможны побочные явления: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, метеоризм, головная боль, бессонница, нарушения концентрации внимания, аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница и др.). У больных эпилепсией на фоне применения ремантадина повышается риск развития эпилептического припадка. Арбидол и озельтамивир переносятся хорошо.
ЛС этиотропного действия можно отнести к препаратам первого ряда. ЛС 2-го ряда для лечения гриппа являются препараты интерферона и индукторы интерферонов, обладающие противовирусным эффектом. Рекомендуемые препараты представлены в таблице 3.
Противопоказанием для назначения гриппферона являются индивидуальная непереносимость и тяжелые формы аллергических заболеваний.
Амиксин — противопоказан детям до 7 лет, а также в случае наличия гиперчувствительности.
Средства симптоматической терапии. Для снижения температуры, по показаниям, используются жаропонижающие средства. Чаще других в этих целях используют параце-
тамол: детям в разовой дозе 10 мг/кг. Препаратом выбора может явиться назначение ибупрофена — внутрь в дозе 10— 15 мг/кг на прием. Эти же препараты используются и как анальгетические средства.
Для улучшения носового дыхания и уменьшения проявлений ринита используют сосудосуживающие препараты местного применения. Препаратами выбора являются нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин. Сосудосуживающие средства применяются кратковременно — в течение 1—З дней (при длительном применении может усилиться воспалительный процесс).
При наличии у больного густого и вязкого носового секрета рекомендуется введение ринофлуимуцила, состоящего из Ы-ацетилцистеина и туаминогептана. Ринофлуимуцил применяется в виде дозированного назального аэрозоля — детям по 1 впрыскиванию З—4 раза в сутки (с З лет).
Стремиться к подавлению кашля при гриппе нецелесообразно. Однако, при сухом мучительном и болезненном кашле может возникнуть необходимость в применении про-тивокашлевых средств. Ненаркотическими противокашлевы-ми средствами центрального действия являются: синекод, глаувент, тусупрекс и др.
Из средств, обладающих периферическим противокаш-левым действием, используют леводропропизин (левопронт) и преноксдиазин (либексин). Противокашлевые ЛС противопоказаны больным с продуктивным кашлем.
При наличии у больного продуктивного кашля с густой вязкой, трудно отделяемой мокротой, используют муколи-тические средства. Препаратами выбора являются ацетил-цистеин, месна (мистаброн), карбоцистеин.
Широко используются муколитические препараты с отхаркивающим эффектом — бромгексин или амброксол.
Если требуется усилить эвакуацию мокроты из дыхательных путей, используются отхаркивающие средства (грудные сборы 1, 2, З, пертуссин, термопсис, туссин и др.).
Лекарственные средства, улучшающие метаболизм. К средствам, улучшающим метаболические процессы, могут быть отнесены витамины. Их назначение может быть оправдано в более тяжелых случаях гриппа и у ослабленных больных. В лечении используют аскорбиновую кислоту, рутин, альфа-токоферола ацетат, витамин А. Некоторые из этих витаминов обладают и антиоксидантными свойствами. В более легких случаях назначение витаминов в виде препаратов не требуется. Этот вопрос решается соответствующей организацией режима питания и питья, предусматривающего достаточное содержание витаминов.
Лечение осложнений гриппа и отдельных синдромов.
Первичная гриппозная пневмония (геморрагический отек легких). Терапия этого осложнения не разработана. Поэтому представляется целесообразным, с точки зрения проведения лечебных мероприятий, рассматривать геморрагический отек легких у больных гриппом как вариант острого респираторного дистресс-синдрома. Основная задача лечения состоит в обеспечении адекватной доставки кислорода к тканям.
Проводится управляемая ИВЛ на фоне низких дыхательных объемов (6 мл/кг/массы) с целью предупреждения баротравмы. Допускается приемлемая гиперкапния.
Объем растворов для инфузий ограничивается. Коллоидные растворы применяются только при снижении онкоти-ческого давления крови. В условиях высокой проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны они быстро покидают сосудистое русло и могут усилить отек легких.
Таблица 2. Антивирусные ЛС для лечения гриппа.
ЛС выбора Режим дозирования Курс лечения
Ремантадин (для лечения гриппа А) Внутрь после еды, запивая водой. Детям от 7 до 10 лет — 50 мг 2 раза в день (таблетки); детям старше 10 лет — 50 мг З раза в день 4—5 дней
Альгирем — 0,2% раствор ремантадина в сиропе (для лечения гриппа А у детей) Детям от 1 года до З-х лет: в первый день — 10 мл (2 чайные ложки сиропа — 20 мг) З раза в день после еды; 2-й и З-й дни — по 10 мл 2 раза в день; 4-й день — по 10 мл 1 раз в день. Детям З—7 лет — 15 мл (З чайные ложки сиропа — З0 мг) З раза в день; 2-й З-й дни по З чайные ложки 2 раза в день; 4-й день — З чайные ложки 1 раз в день. 4 дня
Арбидол Внутрь до еды. Для детей старше 12 лет по 200 мг, от 6 до 12 лет по 100 мг; от 2 до 6 лет — по 50 мг З—4 раза в сутки. 3—5 дней
Озельтамивир (тамифлю) Внутрь по 75 мг (капсулы) 2 раза в день детям с 12 лет 5 дней
Для стабилизации гематокрита на уровне 40% проводят трансфузию эритроцитарной массы.
Глюкокортикостероиды назначаются, но эффективность их сомнительна. Вопрос о применении сурфактанта не является решенным.
Вторичная бактериальная пневмония и другие осложнения, вызванные бактериальной флорой. При вторичной бактериальной пневмонии проводится антибактериальная терапия по правилам, принятым в детской пульмонологии.
Одним из осложнений гриппа, часто возникающих у детей, особенно раннего возраста, является острый средний отит. В части случаев возможно и чисто вирусное поражение среднего уха, однако в большинстве случаев острый отит является бактериальным осложнением. Обычно возбудителями острого среднего отита являются Streptococcus pneumoniae, ß-гемолитический стрептококк группы A, Haemophilus influenzae, реже Staphylococcus aureus и Brancha-mella catarrhalis.
Таблица З. Препараты интерферона и индукторы интерферо-нов для лечения гриппа.
ЛС выбора Режим дозирования Курс лечения
Гриппферон (реком-бинантный альфа 2-интерферон) Интраназально: от 1 до З-х лет по 2 капли З раз в сутки в каждый носовой ход (разовая доза — 2000 МЕ, суточная — 6000 МЕ); детям З—14 лет — по 2 капли 4 раза в сутки (разовая доза — 2000 МЕ, суточная — 8000 МЕ) 5 дней
Тилорон (амиксин) — низкомолекулярный индуктор интерферона Внутрь, детям 7—14 лет по 60 мг один раз в день после еды: на 1,2 и 4-й день лечения 4 дня
Таблица 4. Антибиотики для лечения острого среднего отита у детей
Основой фармакотерапии острого среднего отита являются антибактериальные препараты, которые назначаются с учетом предполагаемого возбудителя (табл. 4).
Лечение синдрома крупа. У детей, чаще раннего возраста, одним из осложнений гриппа является стенозирую-щий ларинготрахеит с развитием синдрома крупа, возникновение которого может угрожать жизни ребенка. Лечение крупа проводится на фоне этиотропной терапии и дифференцированно в зависимости от степени стеноза гортани. При гриппе круп отличается особой тяжестью, поскольку явления стеноза гортани протекают на фоне выраженного токсикоза.
Лечение крупа проводится на фоне парокислородных ингаляций. Существенное место в лечении крупа принадлежит глюкокортикоидам, обладающим противовоспалительным и противоотечным действием. Обычно кортикостероиды используются ингаляционно в виде аэрозолей.
Беклометазон — дозированный аэрозоль для ингаляции. Детям назначают по 50 мкг 2—4 раза в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания до купирования стеноза гортани. При тяжелых декомпенированных формах стеноза гортани глюкокортикоиды вводятся парентерально.
Дексаметазон внутривенно в дозе 0,6 мг/кг 3—4 раза в сутки. Продолжительность кортикостероидной терапии индивидуально различна и определяется быстротой улучшения состояния больного и стойкостью обструк-тивного синдрома.
Для купирования возбуждения и беспокойства, которые наблюдаются у больных с синдромом крупа, необходима се-дативная терапия. При субкомпенированном стенозе гортани в этих целях достаточно введения диазепама — 0,5% раствор в разовой дозе 0,25 мг/кг/ в/м или в/в. При декомпе-нированном стенозе гортани используются: натриевая соль гамма-окимасляной кислоты (ГОМК) в дозе 50 мг/кг в/в или 0,25% раствор дроперидола в/м или в/в в дозе 0,25 мг/кг.
При отсутствии эффекта от проводимой консервативной терапии и прогрессировании дыхательных расстройств проводится назотрахеальная интубация или трахеостомия.
Купирование фебрильных судорог. фебрильные судороги нередко возникают у детей, особенно раннего возраста, при гриппозной инфекции, протекающей с высокой температурой (39 'С и выше). Возможно развитие судорог и при более низкой температуре у предрасположенных детей. Чаще всего фебрильные судороги носят генерализованный клонико-тонический или тонический характер.
В качестве стартового препарата для ликвидации судорожного приступа используют диазепам, однако эффект
достигается не всегда. В качестве альтернативного препарата можно использовать оксибутират натрия.
Противосудорожные препараты применяются на фоне одновременно проводимой антипиретической терапии. Препаратами выбора для ее проведения являются анальгин, парацетамол, ибупрофен.
В профилактических целях проводится мониторинг за температурной реакцией — при температуре выше 38 'С вводится одно из жаропонижающих средств. С целью предупреждения последующих приступов судорог, особенно у детей группы риска, назначается фенобарбитал (3—5 мг/кг/сут.)
При подозрении на менингит, упорном судорожном синдроме проводится спинномозговая пункция.
Лечение нейротоксического синдрома. При гриппе токсическая энцефалопатия возникает в разгар заболевания — у подавляющего большинства больных в первые 3 дня болезни. Основными направлениями терапии этого синдрома являются:
— устранение чрезмерного возбуждения центральной нервной системы;
— борьба с токсикозом;
— коррекция метаболических нарушений;
— ликвидация гипертермии;
— борьба с циркуляторными расстройствами;
— устранение судорог;
— предупреждение и ликвидация явлений отека мозга;
— коррекция дыхательной недостаточности.
Терапия токсической энцефалопатии проводится в зависимости от ее клинических проявлений.
При токсической энцефалопатии возникают условия для развития отека мозга, связанные с гипоксией, метаболическим ацидозом, нарушением микроциркуляции, инфекционным токсикозом. Непосредственной причиной смерти при гриппе, протекающем с синдромом токсической энцефалопатии, является отек мозга. Поэтому дальняя цель лечения токсической энцефалопатии всегда заключается в предупреждении развития отека мозга и его ликвидации.
Одним из основных направлений в терапии отека мозга является дегидратация, ведущая к снижению внутричерепного давления и уменьшению отека мозга. Для целей дегидра-тационного лечения используются осмотические диуретики (маннитол), салуретики (фуросемид), другие средства повышающие коллоидно-осматическое давление крови (альбумин, концентрированные растворы плазмы):
— Маннитол — в/в 15% раствор в разовой дозе 0,5— 1,0 сухого вещества на 1 кг массы;
— фуросемид (лазикс) — 2% раствор в/в или в/м в разовой дозе 1 мг/кг.
Патологическая проницаемость сосудов, нарушение функционирования клеточных мембран, вероятность истощения функции надпочечников являются основанием для применения глюкокортикоидов. Препаратами выбора являются:
— Дексаметазон — в/в в разовой дозе 0,2—0,4 мг/кг 4 раза в сутки.
— Преднизолон — в/в 8—10 мг/кг/сут в 4 приема. Курс лечения кортикостероидами короткий — от 1 до 5 дней.
Профилактика гриппа.
Вакцинопрофилактика. Для борьбы с гриппом применяется специфическая профилактика — единственный научно обоснованный метод. Эффективность вакцинопрофилактики при гриппе доказана многолетним мировым опытом и является основным мероприятием, рекомендованным ВОЗ.
Прививки против гриппа проводятся по эпидпоказаниям. Вакцинация является селективной. В первую очередь прививкам против гриппа подлежат лица с высоким риском разви-
ЛС выбора Режим дозирования
Амоксициллин Внутрь 7—10 сут. По 40—60 мг/кг/сут в 3 приема
Азитромицин (сумамед) Внутрь 3 сут. По 10 мг/кг/сут 1 раз в сутки
Альтернативные ЛС
Амоксициллин/клаву-ланат Внутрь 7—10 сут. По 50 мг/кг/сут в 3 приема
Цефуроксим/аксетил (зиннат) Внутрь 7—10 сут. По 40 — 100 мг/кг/сут в 3 приема. В/в или в/м 7—10 сут. по 40—100 мг/кг/сут в 3 введения
Цефтриаксон В/в или в/м 7—10 сут. По 20 — 80 мг/кг/сут 1 раз в сут.
тия гриппа, его осложненного течения и летального исхода. Согласно указаниям МЗ Рф, вакцинации подлежат:
— дети преддошкольного и дошкольного возраста;
— школьники;
— медицинские работники;
— работники сферы обслуживания, транспорта, учебных заведений;
— воинский контингент;
— лица старше 60 лет;
— страдающие хроническими соматическими заболеваниями, часто болеющие ОРЗ.
Вакцинацию против гриппа рекомендуют так же как средство индивидуальной защиты от заболевания. Эффект вакцинации составляет 70—90%. После вакцинации иммунитет вырабатывается через 14—28 суток, он кратковременный (6—12 мес.) и типоспецифичный. В России зарегистрированы субъединичные и сплит-вакцины. В связи с изменчивостью вируса каждый год ВОЗ дает рекомендации компаниям-производителям по штаммовому составу вакцин на предстоящий сезон. На сезон 2005—2006 гг. ВОЗ рекомендовал для включения в состав гриппозных вакцин следующие вирусы гриппа, подобные эталонам:
— А/Новая Каледония/20/99 (H1N1)
— А/Калифорния/7/2004/НЗ{2
— В/Шанхай/361/2002
Лекарственные средства для экстренной профилактики гриппа.
В период эпидемии гриппа возникает необходимость защиты здоровых лиц, находившихся в контакте с больными. В этих случаях может быть применена экстренная профилактика с помощью противовирусных препаратов или препаратов интерферона. Наиболее целесообразно проведение такой профилактики в семейных очагах (табл. 5).
Птичий грипп и возможная пандемия. В 1997 г. в Гонконге возникла вспышка заболеваний, во время которой заболело 18 человек, при этом 6 из них умерло [8]. От больных был выделен вирус гриппа А, который был идентифицирован как вирус А (Hong Kong/97/H5N1). В это же время наблюдалась эпизоотия птичьего гриппа, вызванного вирусом А (H5N1), на 3 куриных фермах с гибелью 75% поголовья. Ситуация была необычной. Во-первых, впервые была констатирована передача вируса гриппа непосредственно от птиц человеку. Во-вторых, высокая смертность среди людей и гибель птиц свидетельствовали о возросшей патогенности вируса гриппа H5N1 и изменении его биологических свойств и, в-третьих, возникла тревога по поводу возможной пандемии гриппа.
В последние годы продолжают отмечаться крупные эпизоотии среди кур, преимущественно в странах Юго-Восточной Азии. От больных птиц выделяются штаммы вируса гриппа А (H5N1), А (H5N2), А (H7N2), А (H7N7), А (H9N2) и другие.
В течение 2004 г. и за первые 4 месяца 2005 г., по данным ВОЗ, в Таиланде, Вьетнаме и Камбодже заболело птичьим гриппом H5N1 83 человека, из них 51 умер (летальность 61,4%).
До настоящего времени достоверно подтвержденных случаев передачи инфекции, вызванной птичьим вирусом гриппа, от человека к человеку не установлено. Возникновение новой пандемии гриппа станет возможным, если новый подтип вируса гриппа А: 1) будет способен инфицировать человека, 2) обладать способностью к репродукции в организме человека и достаточной вирулентностью и 3) обладать способностью к эффективной передаче от человека к человеку.
Таблица 5. ЛС для проведения экстренной профилактики гриппа в семейных очагах
ЛС выбора Способ применения
Ремантадин (при гриппе типа А) Внутрь, после еды, детям 7 —14 лет — по 50 мг/сут., в течение 5—7 дней.
Альгирем (при гриппе типа А) Внутрь. Детям от 1 года до З-х лет по 2 чайные ложки сиропа (10 мл) 1 раз в день; от З-х до 7 лет — по З чайные ложки (15 мл) 1 раз в день — в течение 5—7 дней
Арбидол Внутрь до еды. Детям старше 12 лет по 0,2 г в день; детям от 6 до 12 лет — по 0,1 г в день; детям от 2 до 6-ти лет — по 0,05 г в день. Длительность применения — 5—7 дней.
Озельтамивир (тамифлю) Внутрь, по 75 мг 2 раза в день в течение 5—7 дней детям с 12 лет
Гриппферон Интраназально. Детям от 1 года до 14 лет — по 2 капли в каждый носовой ход 2 раза в день. Профилактический курс 5—7 дней.
Угроза возникновения пандемии гриппа становится настолько реальной, что ВОЗ уделяет постоянное внимание этой проблеме, разрабатывает возможные меры по предупреждению пандемии, ограничению ее масштабов и возможных последствий. Странам предложено разработать Национальные планы борьбы с пандемией.
Разрабатываются мероприятия по борьбе с возможной пандемией гриппа и в нашей стране. Главным санитарным врачом Рф было издано специальное постановление № 11 от 27.12.2004 г. «О подготовке к возможной пандемии гриппа». Уже разработаны отечественные диагностикумы из вируса гриппа A (H5N1) для определения антител в сыворотках людей в РТГА, подготовлены серии флуоресцирующих иммуноглобулинов для обнаружения антигена вируса гриппа H5N1 в клинических материалах, создана тест-система для выявления РНК вируса H5N1 в клинических материалах, создана тест-система для выявления РНК вируса H5N1 в поли-меразной цепной реакции.
Литература:
1. Жданов В. М. Эволюция вирусов. — М., 1990. — С. 153—167.
2. Особенности вирусов гриппа, обусловивших эпидемический подъем заболеваемости в России в 2002 —2003 гг. Возврат циркуляции вирусов гриппа, подобных В/Виктория/2/87 // В. Т. Иванова // Вопр. вирус. — 2004. — № 3. — С. 12—17.
3. Characterisation of influenzae A virus of human neutrophil / K. L. Hartshorn et al. // Blood. — 1990. — V. 75. — № 1. — P. 218—226.
4. Патогенез тяжелых форм гриппа // О. И. Киселев, В. А. Исаков, Б. П. Шаронов, В. П. Сухинин // Вест. РАМН. — 1994. — № 9. — С. 32—36.
5. Oxygenradicals m influenza — induced pathogenesis and treatment with pyran polymerconjugated SOD / T. Оdа et d. // Science. — 1989. — V. 244. — № 4907. — P. 974—976.
6. Hannoun C. Virus de la gri ppe et bacteries. Coexistence ou symbiose // Concours Med. — 1993. — 115. — P. 3160—3164.
7. Ершов ф. И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. — 187 с.
8. Rezza J. Avian influenza: A human pandemic threat? // Epidemiol. and Community Health. — 2004. — 58. — № 10. — P. 807—808.
9. Профилактика и лечение острых респираторных заболеваний у детей: Пособие для врачей. — М., МЗ Рф, 2004. — 43 с.
