ГОТОВА ЛИ СИСТЕМА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ? (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Омельяновский В.В.; Мусина Н.З.; Лемешко В.А.; Горкавенко Ф.В.; Антонов А.А.

Здоровье и общество

Омельяновский В. В.12 3, Мусина Н. 3.12 4 5, Лемешко В. А.1,2 5, Горкавенко Ф. В.1, Антонов А. А.1

ГОТОВА ЛИ СИСТЕМА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ? (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

'ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России», 109028, г. Москва; 2ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ», 127006, г. Москва; 3Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, 119571, г. Москва; 4ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, 197376, г. Санкт-Петербург; 5ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский

Университет), 119991, г. Москва

Генная терапия представляет собой абсолютно новый подход к лечению и обладает значительным терапевтическим потенциалом в отношении большого спектра заболеваний, в том числе вызванных генетическими нарушениями. Одним из видов генной терапии является терапия in vivo, которая подразумевает, что воздействие на генный аппарат соматических клеток происходит непосредственно внутри организма пациента. Значимым преимуществом данной терапии является потенциальная возможность излечения заболеваний, для которых ранее не существовало эффективной терапии или применялась лишь поддерживающая симптоматическая терапия. В настоящей статье описаны международные подходы к классификации препаратов генной терапии, приведен обзор препаратов генной терапии in vivo, зарегистрированных в настоящее время в разных странах, а также проанализированы особенности их разработки, производства и регистрации. В целом, для многих препаратов генной терапии in vivo, в силу ограниченного числа пациентов, характерна недостаточность клинической доказательной базы, особенно в отношении долгосрочности кинического эффекта, что осложняет процесс их регистрации и экономической оценки для последующего включения в систему государственного финансирования. Также необходимо отметить, что генные препараты, зарегистрированные в настоящее время за рубежом, имеют крайне высокую стоимость, что ограничивает их широкое внедрение в клиническую практику. Производство препаратов генной терапии требует ряда дополнительных мер, направленных на обеспечение качества продукции, что также усложняет процесс их производства и регистрации. В силу отсутствия необходимости в крупных производственных мощностях препараты генной терапии производятся централизованно, что усложняет логистику препаратов. В связи с этим актуальным является анализ международного опыта обращения препаратов генной терапии in vivo с целью оптимизации отечественных подходов к регулированию, оценке и финансированию генных технологий. Ключевые слова: генная терапия in vivo; нормативно-правовое регулирование; разработка лекарственных препаратов; производство лекарственных препаратов; регистрация лекарственных препаратов; обзор.

Для цитирования: Омельяновский В. В., Мусина Н. З., Лемешко В. А., Горкавенко Ф. В., Антонов А. А. Готова ли система здравоохранения к применению препаратов генной терапии? (Обзор литературы). Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2020;28(5):883—892. DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2020-28-5-883-892

Для корреспонденции: Лемешко Валерия Александровна, главный специалист отдела методологического обеспечения проведения комплексной оценки технологий в здравоохранении ФГБУ ЦЭККМП, e-mail: lera.lemeschko@ yandex.ru

Omelianovsky V. V.1'2 3, Musina N. Z.1'2 4 5, Lemeshko V. A.1'2 5, Gorkavenko F. V.1, Antonov A. A.1 IS THE HEALTH CARE SYSTEM READY TO APPLY GENE THERAPY PREPARATIONS?

1The Federal State Budget Institution "The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care" of Minzdrav

of Russia, 109028, Moscow, Russia;

2The Federal State Budget Institution "The Research Financial Institute" of the Minfin of Russia, 127006, Moscow,

Russia;

3The Russian Academy of National Economy and Government Service under the President of the Russian Federation,

119571, Moscow, Russia;

4The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "The St. Petersburg State Chemical Pharmaceutical University" of Minzdrav of Russia, 197376, St. Petersburg, Russia;

5The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University" of Minzdrav of Russia, 119991, Moscow, Russia

The gene therapy is totally new approach to treatment of patient. It has significant therapeutic potential for wide range of diseases, including those caused by genetic disorders. The in vivo therapy is one of types of gene therapy meaning that impact on gene apparatus of somatic cells occurs straight within organism of patient. Among significant advantages of of this kind of therapy is potential opportunity of treatment of diseases which previously had no effective therapy or only supportive symptomatic therapy was administered. The article describes international approaches to classification of gene therapy preparations. The review of in vivo gene therapy preparations currently registered in different countries. Also, the features of their development, production and registration are analyzed. For many in vivo gene therapy preparations, due to small number of patients, clinical evidence base is limited, especially in terms of long-term clinical effect that complicates process of registration and economic evaluation for subsequent their inclusion in the system of state funding. It should also be noted that gene preparations currently registered abroad have extremely high cost that limits their widespread implementation into clinical practice. The production of gene therapy preparations requires a number of additional measures targeted to supporting product quality that complicates process of their production and registration. Due to absence of necessity in large production capacities, gene therapy preparations are produced centrally that results in their logistic complexities. It is actual to analyze international experience of distribution of in vivo gene therapy preparations in order to optimize approaches to regulation, assessment and financing of gene technologies in the Russian Federation.

Keywords: in vivo gene therapy; normative legislative regulation; development of medicinal preparations; production of medicinal preparations; registration of medicinal preparations; review.

Health and Society

For citation: Omelianovsky V. V., Musina N. Z., Lemeshko V. A., Gorkavenko F. V., Antonov A. A. Is the health care system ready to apply gene therapy preparations? Problemi socialnoigigieni, zdravookhranenia i istorii meditsini. 2020;28(5):883—892 (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2020-28-5-883-892

For correspondence: Lemeshko V. A., the Chief Specialist of the Department of Methodological Support of Implementation of complex Assessment of Technologies in Health Care of the Federal State Budget Institution "The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care". e-mail: lera.lemeschko@yandex.ru Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests. Acknowledgment. The study had no sponsor support

Received 06.03.2020 Accepted 21.05.2020

Введение

Современная медицина отличается высокими темпами развития и постоянным появлением на рынке инновационных технологий, в том числе лекарственных препаратов (ЛП). Тем не менее до сих пор существует множество заболеваний, для которых отсутствует не только этиотропная, но и патогенетическая терапия.

В настоящее время одной из наиболее активно развивающихся и перспективных медицинских технологий является генная терапия. Генная терапия представляет собой кардинально новый подход к лечению и включает в себя совокупность технологий, механизм действия которых предполагает воздействие на генетический аппарат соматических клеток с целью восстановления, подавления или модификации синтеза определенных белков, связанных с тем или иным заболеванием. Генная терапия имеет большой потенциал в лечении широкого спектра заболеваний, для которых на данный момент не существует эффективных методов лечения. В настоящее время уже в ряде стран технологии генной терапии активно внедряются в медицинскую практику. В РФ приоритетность развития генной терапии закреплена на законодательном уровне1, однако наблюдается недостаток реального опыта разработки, производства, регистрации и практического применения данных технологий. Основными барьерами для доступа ген-но-терапевтических технологий являются сложность процесса регистрации, ограниченный доступ пациентов к генетическим методам диагностики, несовершенство системы оплаты медицинской помощи и системы лекарственного обеспечения. Появление на рынке первых «вестников» прорывной терапии — орфанных препаратов — повлекло за собой сложности в правоприменении Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ № 61)2, так как данный закон ориентирован в первую очередь на рынок

1 Правительство Российской Федерации. Распоряжение Правительства РФ от 03.12.2012 № 2237-р (ред. от 31.10.2015) «Об утверждении Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013—2020 годы»; Правительство Российской Федерации. Постановление Правительства РФ от 22.04.2019 № 479 «Об утверждении Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019—2027 годы»; Министерство образования и науки Российской Федерации. «Прогноз научно-технологического развития Российской Федерации на период до 2030 года» (утв. Правительством РФ).

2 Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 02.08.2019) «Об обращении лекарственных средств».

массовых препаратов и не учитывает особенностей препаратов для персонифицированной терапии редких заболеваний. Не вызывает сомнений, что дальнейшее развитие медицины будет неразрывно связано с приходом новых персонализированных технологий и потребует переформатирования всей системы здравоохранения, в том числе адаптации и дальнейшего развития нормативно-правового регулирования, совершенствования системы организации и финансирования медицинской помощи. Таким образом, представляется актуальным проведение анализа подходов к классификации, нормативно-правовому регулированию генотерапевтических технологий в РФ и зарубежных странах, а также обзора зарегистрированных в мире препаратов генной терапии in vivo с целью оценки перспектив их внедрения в практическое здравоохранение РФ.

Особенности нормативно-правового регулирования генной терапии

С целью анализа особенностей нормативно-правового регулирования генной терапии был проведен поиск и анализ нормативных документов и научной литературы, посвященной вопросам определения, классификации и регулирования препаратов генной терапии в нормативно-правовых документах зарубежных стран и РФ.

В результате проведенного поиска были выявлены некоторые различия в законодательном позиционировании генной терапии в разных странах. При этом практически во всех рассмотренных странах препараты генной терапии включены в состав более общих понятий, в рамках которых они регулируются в системах здравоохранения. Так, в России, США и Канаде они входят в понятие «биологические препараты» [1], в то время как в Европе они относятся к технологиям «передовой терапии» (англ. advanced therapy medicinal products, ATMP) [2]. В Австралии же продукты генной терапии вместе с вакцинами объединены общим понятием генно-модифицированный препарат (англ. genetically modified organism medicines) [3].

В связи со схожестью принципов лекарственного обеспечения, а также наличием опыта применения препаратов генной терапии был проведен детальный анализ подходов к нормативно-правовому определению технологий генной терапии в странах Европы. Так, согласно регламенту (ЕС) № 1394/2007 Европейского парламента и совета от 13.11.2007 г. ЛП, основанные на генах, клетках и тканях и предназначен-

Здоровье и общество

ные для лечения заболеваний и травм, относятся к специальной категории ЛП ATMP [4]. В отношении ATMP действуют такие же регуляторные требования, как для биологических препаратов, при этом к ним предъявляются дополнительные требования, связанные с природой исходных материалов для их производства. Одним из специфических требований для данных технологий является создание и поддержание производителем системы контроля за продвижением товара с целью гарантии возможности отследить каждый индивидуальный продукт на этапах жизненного цикла: источник сырья, исходное сырье, производство, упаковку, хранение, доставку до места введения пациенту (стационар, институт, больницу частной медицинской практики). Европейское агентство по лекарственным средствам (англ. European medicine agency, EMA) [4] определяет технологии генной терапии (англ. gene therapy products) следующим образом:

— содержат рекомбинантную нуклеиновую кислоту (активное вещество), используемую или вводимую людям с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности;

— терапевтический, профилактический или диагностический эффект напрямую связан с последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой в качестве активного вещества, или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности;

— не включают вакцины против инфекционных заболеваний.

При этом, согласно директиве 2001/83/EC Европейского парламента и совета от 06.11.2001 г., препараты генной терапии делятся на два основных типа: in vivo и ex vivo. Генные препараты in vivo, содержащие рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты или генетически модифицированный микроорганизм, представляют собой [5]:

• готовое лекарственное средство, состоящее из последовательности нуклеиновой кислоты либо генетически модифицированного микроорганизма или вируса, содержащихся в их конечном непосредственном контейнере для предполагаемого медицинского применения;

• активное вещество при этом должно состоять из последовательности нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма либо вируса.

Генные препараты ex vivo, содержащие генетически модифицированные клетки, согласно данной директиве, представляют собой [5]:

• готовое лекарственное средство, состоящее из генетически модифицированных клеток, упакованных в конечный контейнер для предполагаемого медицинского применения;

• активное вещество должно состоять из клеток, генетически модифицированных одним из продуктов, описанных в разделе выше.

Таким образом, различие между генной терапией in vivo и ex vivo заключается в том, что в первом слу-

чае модификация синтеза белка (путем восстановления, встраивания или привнесения гена либо подавления активности генов) происходит непосредственно в организме пациента после введения препарата: во втором случае модификация проводится вне организма пациента — модифицируются клетки, изъятые из его организма, которые впоследствии вновь вводятся пациенту.

В РФ основополагающие принципы государственного регулирования генной терапии и разработки препаратов генной терапии закреплены в Федеральном законе от 05.07.1996 № 86-ФЗ (ред. от 03.07.2016) «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» (далее — ФЗ № 86)3, в котором генная терапия определена как «совокупность генно-инженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний». При этом, согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ № 61) 4, к биологическим препаратам относятся так называемые генотерапевти-ческие препараты, которые в п. 7.2 ст. 4 того же закона определены как «ЛП, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности».

Следует отметить, что определение генной терапии, закрепленное в ФЗ № 86, включает в себя как технологии генной терапии in vivo, так и ex vivo (согласно классификации EMA), при этом в ФЗ № 61 введено определение генотерапевтического препарата: «генотерапевтические лекарственные препараты — лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомби-нантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности». Исходя из представленной формулировки , генотерапевтические препараты включают в себя только технологии in vivo, так как, по аналогии с определением EMA, фармацевтической субстанцией препаратов ex vivo являются генетически модифицированные клетки, а не рекомбинантные нуклеиновые кислоты. Также можно отметить, что согласно п. 6.2 ФЗ № 61 генотерапевтические препараты относятся к биологическим препаратам.

В связи с этим в дальнейшем в данном обзоре будут рассмотрены препараты генной терапии, отнесенные, согласно классификации EMA, к группе препаратов генной терапии in vivo.

3 Федеральный закон от 05.07.1996 № 86-ФЗ (ред. от 03.07.2016) «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности».

4 Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 02.08.2019)

«Об обращении лекарственных средств».

Health and Society

Таблица 1

Статус регистрации препаратов генной терапии в США и Европе

Препарат генной терапии Показание Наличие регистрации

торговое наименование МНН

Глибера Алипогена типарвовек (англ. alipogene tiparvovec) Врожденный дефицит липопротеинлипазы, сопровождающийся **

рецидивирующими панкреатитами на фоне диеты с понижен-

ным содержанием жиров

Имлиджик Талимоджена лахерпарепвек (англ. talimogene Неоперабельная поверхностная, подкожная и узловая меланома Европа,

laherparepvec) США

Лукстурна Воритеногена непарвовек (англ. voretigene neparvovec) Дистрофия сетчатки у пациентов с биаллельной мутацией в гене Европа,

RPE65 США

Золгензма Онасемногена абепарвовек-ксиои (англ. onasemnogene Спинальная мышечная атрофия у детей до 2 лет с биаллельной США

abeparvovec-xioi) мутацией в гене ЗЫЫ1

Неоваскулген Дезоксирибонуклеиновая кислота плазмидная (сверх- Реваскуляризация при ишемии нижних конечностей атероскле- РФ, Украина

скрученная кольцевая двуцепочечная) ротического генеза в составе комплексной терапии

Примечания. МНН — международное непатентованное наименование. **Держатель регистрационного удостоверения решил не продлевать регистрацию препарата по экономическим соображениям.

Зарегистрированные препараты генной терапии

В настоящее время в мире зарегистрировано 4 препарата, имеющих статус генной терапии in vivo,— Имлиджик (англ. Imlygic), Лукстурна (англ. Luxturna), Золгензма (англ. Zolgensma) и Неоваскул-ген. При этом следует отметить, что два препарата (Имлиджик и Лукстурна) получили одобрение и в Европе, и в США, а один препарат (Золгензма) — только в США. Кроме того, в РФ и Украине зарегистрирован препарат Неоваскулген [6]. В Государственном реестре лекарственных средств отсутствует информация о статусе Неоваскулгена как геноте-рапевтического препарата (согласно ФЗ № 61), однако в отдельных законодательных актах РФ5 и литературе он рассматривается в качестве препарата генной терапии [6, 7]. Необходимо отметить, что в Европе в 2012 г. был зарегистрирован препарат Глибера (англ. Glybera), однако в 2017 г. по экономическим причинам владелец регистрационного удостоверения принял решение не продлевать его регистрацию [6]. Тем не менее препарат далее рассматривается в настоящем обзоре, так как особенности его жизненного цикла как препарата генной терапии также представляют интерес. В табл. 1 представлена информация о ЛП, зарегистрированных в США и Европе, а также их классификация, согласно подходам EMA.

Препараты генной терапии in vivo на стадии разработки

В настоящее время на разных стадиях разработки находятся не менее 366 препаратов генной терапии, из которых 30 уже проходят клинически испытания III фазы, 219 — II фазы и 117 — I фазы. Большинство препаратов направлены на лечение онкологических заболеваний [7]. По некоторым оценкам, к 2022 г. будет зарегистрировано около 40 препаратов генной терапии, из которых 45% будет предназначаться для

5 Правительство Российской Федерации. Постановление Правительства РФ от 22.04.2019 № 479 «Об утверждении Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019—2027 годы».

лечения онкологических заболеваний и 34% — для терапии орфанных заболеваний [8].

В качестве примеров нозологий, препараты для лечения которых проходят III фазу клинических исследований, можно привести: гемофилию А и В, атрофию зрительного нерва Лебера, хороидеремию, мукополисахаридоз типа III и IIIA, мышечную дистрофию Беккера, стенокардию, глиобластому, глио-саркому, мезотелиому, критическую ишемию конечностей, диабетическую стопу, дистрофический бул-лезный эпидермоз, болезнь Баттена, фенилкетону-рию, болезнь Хантингтона [7, 9].

Виды и особенности действия препаратов генной терапии

В настоящее время выделяют три основных вида технологий генной терапии: генное редактирование (англ. gene editing)6, генную супрессию (англ. gene suppression) и добавление гена (англ. gene augmentation) [8].

Генное редактирование подразумевает замену дефектного гена на функционирующий или его частичную перестройку, направленную на восстановление нормальной функции гена или подавление его избыточной активности. C учетом больших размеров человеческого генома, точность редактирования обеспечивается за счет использования специфических биомолекул, которые позволяют взаимодействовать с определенными последовательностями нуклеотидов, вызывая разрыв нити ДНК с последующим «вырезанием» располагающегося рядом гена. В качестве таких молекул используются ферменты: «цинк-пальцевые» нуклеазы (англ. zinc-finger nucleases), эффекторная нуклеаза, подобная активаторам транскрипции (англ. transcription activator-like effector nucleases, TALENs), и комплекс коротких палин-дромных повторов, регулярно расположенных груп-

6 Необходимо отметить, что термин «генное редактирование» может иметь разное значение. В одном, более общем, этот термин обозначает совокупность различных манипуляций, проводимых непосредственно с геном и/или хромосомой. В частном случае под «генным редактированием» можно понимать конкретные методы взаимодействия с геном и/или хромосомой.

Здоровье и общество

пами, белка Cas (англ. clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas, CRISPR/Cas). Выделяют три основные методики генного редактирования:

• гомологичное восстановление «вырезанного» гена (англ. homology directed repair) — воссоздание утраченного участка на основе его копии, содержащейся в парной хромосоме, при этом результатом является восстановление нормального гена с соответствующей функцией;

• вставка последовательности ДНК — если встраиваемый фрагмент ДНК является смысловым (кодирует структуру белка), то происходит гомологичное восстановление участка ДНК на основе введенной последовательности ДНК, при этом результатом является восстановление нормальной функции гена; если встраиваемый фрагмент ДНК является несмысловым (не кодирует структуру белка), то в этом случае происходит формирование мутации, вызывающей сдвиг рамки считывания (англ. frameshift mutation), что приводит к нарушению работы гена — нокдауну (англ. knockdown);

• нокаут гена (встраиваемый) — «вырезание» гена из хромосомы без его последующего восстановления.

На сегодняшний день на рынке отсутствуют зарегистрированные препараты на основе технологии генного редактирования, однако имеются данные о доклинических и клинических исследованиях (КИ) ряда таких препаратов [9, 10].

Другим видом генной терапии является генная супрессия, которая осуществляется путем введения в ядро специфических ингибиторов конкретных генов, приводящих к нокдауну этих генов. В отличие от описанной ранее технологии генного редактирования, ингибирующие агенты не встраиваются в саму нить ДНК. В качестве ингибиторов при этом могут быть использованы микроРНК и малые РНК . Медицинские технологии на основе генной супрессии также находятся на стадии разработки и в настоящее время не представлены на рынке [8, 11].

Последним видом технологий генной терапии является технология добавления гена, которая, в отличие от генного редактирования, подразумевает внесение в клетку дополнительного генетического материала без изменения ее исходной генетической последовательности. В случае отсутствия определенного гена или при наличии в нем мутации, приводящей к снижению или подавлению его функции, данный подход подразумевает введение в клетку функциональной копии данного гена [8].

Еще одной характеристикой препаратов генной терапии in vivo является способ доставки препарата в целевую ткань или клетку. Для того чтобы действующее вещество препарата проявило свой терапевтический эффект, он должен находиться внутри целевой клетки. Выбор способа доставки генетического материала в клетку является очень важным этапом разработки препарата генной терапии in vivo, так как

Таблица 2

Типы доставки препаратов генной терапии до места их действия

Тип доставки

векторный

невекторный (пример — Неоваскулген) невирусный вектор вирусный вектор (пример — Глибера, Имлиджик, Лук-стурна, Золгензма)

ЛП представляет собой непосредственно терапевтическую последовательность нуклеиновых кислот или ферментов; доставка в ядро или цитоплазму осуществляется напрямую (микроинъекция, генная пушка, электропорация,соно-порация и т. д.)

Низкая иммуноген-ность;

относительная простота производства; возможность введения молекул и их комплексов большого размера

Особенности

ЛП представляет собой невирусный носитель (микрочастицы, например, фосфата кальция, липосомы, полимеры и т. д.) с закрепленной на нем терапевтической последовательностью нуклеиновых кислот или ферментов; возможно системное применение препарата; применение вектора было обусловлено необходимостью решения проблем, сопутствующих невекторному типу доставки

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Преимущества

Устранение недостатков, присущих невекторному типу доставки; улучшение селективности к тканям и органам по сравнению с невекторным типом доставки

ЛП представляет собой модифицированный вирус с добавленной терапевтической последовательностью нуклеиновых кислот или ферментов; возможно системное применение препарата

Невысокая устойчивость (быстрая деградация под действием эндо-нуклеаз);

низкая эффективность проникновения в клетку;

низкий уровень экспрессии (низкая клиническая эффективность); трудность или невозможность доставки ЛП во внутренние или глубоко расположенные органы

Недостатки

На современном этапе: невысокая клиническая эффективность

Достижение высокого и продолжительного уровня экспрессии (значимая клиническая эффективность); возможность адресной доставки терапевтических последовательностей; непродолжительный или однократный курс введения

Для некоторых ЛП — высокая им-муногенность; риски безопасности (мутагенез, канцерогенез, фенотоксич-ность);

сложность производства и сохранения стандартизации выпускаемых партий;

крайне высокая стоимость курса лечения

от способа доставки зависит конструкция препарата, его эффективность и безопасность. В табл. 2 приведено описание всех существующих на данный момент типов доставки, а также их преимуществ и недостатков. В целом существует два основных типа доставки: невекторный и векторный. Последний делится на невирусный и вирусный. Препарат Неова-скулген основан на невекторном типе доставки: действующее вещество препарата (плазмидная ДНК) непосредственно вводится в организм пациента, где оно всасывается в клетки, окружающие место введения, и служит в качестве матрицы для синтеза эндо-телиального фактора роста сосудов 7. Остальные за-

Health and Society

Фрагмент вирусной РНК/ДНК

Необходим для прикрепления к нему терапевтического фрагмента. Некоторые вирусы обладают природной способностью к встраиванию в хромосом ы (интеграция). Интеграция позволяет достичь максимально возможной продолжительности нахождения и действия препарата в клетке (экспрессии введенного генетического материала). Однако это создает потенциал для мутагенеза в нецелевых клетках или областях хромосом. При интеграции в хромосомы делящихся клеток (в том числе половых, что является нежелательным и неэтичным) интегрированный фрагмент вируса и терапевтический фрагмент получают возможность наследования в дочерних клетках. При создании препаратов генной терапии in vivo использования интегрирующихся вирусов стараются избежать . Если вирус не интегрируется, то он присутствует в виде внехромосомного генетического материала — эписомы. Эписомы имеют ограниченный период нахождения в клетке и, соответственно, ограниченный период проявления терапевтического эффекта. Повышает иммуногенность вводимого препарата: чем больше исходного генетического материала вируса остается в препарате, тем выше иммуногенность препарата

Факторы патогенности Повышают иммуногенность препарата

Суперкапсид или капсид

Определяет тканевую и органную селективность препарата (модификация капсида позволяет модифицировать селективность препарата).

От размера капсида зависит максимальный размер терапевтической последовательности , которую можно транспортировать при помощи вектора (влияет на максимальный объем переносимой генетической информации). Влияет на иммуногенность препарата (модификация капсида позволяет модифицировать и иммуногенность). Иммуногенность повышает риск возникновения иммунных реакций со стороны организма, что может привести к непереносимости препарата, ухудшению течения заболевания и снижению эффективности из-за повышенной вероятности элиминации вируса на этапе внедрения в целевую клетку или уже после распаковки вируса и достижения целевой области (цитоплазмы, ядра клетки)

Терапевтический фрагмент

Представляет собой фрагмент, непосредственно отвечающий за терапевтический эффект препарата.

В качестве терапевтического фрагмента могут выступать: смысловая/несмысловая ДНК, су-прессорная РНК (микроРНК и малые РНК), фермент для удаления фрагмента ДНК и ряд других биомолекул

Принципиальная схема генного препарата на основе вирусного вектора [8, 13, 14].

регистрированные в настоящее время препараты генной терапии in vivo основаны на вирусных векторах. Такие препараты представляют собой модифицированные вирусы, к генетической последовательности которых присоединена терапевтическая последовательность (см. рисунок). К основным преимуществам препаратов на основе вирусов перед невирусными является возможность их системного введения, сочетающегося с селективностью к целевым клеткам, а также потенциально более продолжительный период действия. В качестве вирусного вектора могут использоваться разные вирусы, отличающиеся рядом характеристик, от которых отталкиваются при выборе вируса на этапе разработки препарата(табл. 3)[12].

Другой важной характеристикой препаратов генной терапии in vivo является профиль безопасности, на который влияет ряд факторов, перечисленных на рисунке: природная иммуногенность вируса, остаточная иммуногенность и иммуногенность, обусловленная капсидом/суперкапсидом вируса, факторами патогенности вируса и его остаточным генетическим материалом, а также потенциал вируса проникать и интегрироваться в хромосомы нецелевых клеток [8]. Снижение рисков, связанных с безопасностью, проводится на этапе разработки препарата (табл. 4), а также на этапе подготовки пациента к введению препарата; перед введением некоторых препаратов (Лукстурна, Золгензма, а также, до этого, Глибера) требуется проведение иммуносупрессивной терапии иммунодепрессантами или глюкокортикостерои-дами.

7 ООО «НекстГен». Неоваскулген. Инструкция. ЛП-000671, редакция от 27.03.2019.

Особенности проведения клинических исследований препаратов генной терапии in vivo

Оценка эффективности и безопасности препаратов генной терапии in vivo в рамках КИ принципиально не отличается от таковых для препаратов, получаемых путем химического синтеза, или биологических препаратов (далее по тексту — обычных ЛП), однако имеет некоторые особенности, обусловленные заболеваниями, для лечения которых они показаны: тяжестью течения, малой распространенностью или узкой целевой популяцией (наличие специфической мутации), недостаточной изученностью,

Таблица 3

Основные типы вирусных векторов и их характеристики [8, 12,

13]

Характеристика Семейство вирусов

аденовирус аденоассоци-ированный вирус вирус простого герпеса ретровирусы (лентивирус, гаммаретро-вирус)

Интегрирующий- -* - - +

ся/неинтегрирую-

щийся

Максимальный 8—30 ки- 5 килобайт 8 килобайт 8 килобайт

переносимый лобайт

объем генетиче-

ской информации

Иммуногенность Высокая Низкая Высокая Низкая

Длительность Времен- Потенциаль- Потенциаль- Очень про-

экспрессии ная но продол- но продол- должитель-

жительная жительная ная

Примечание. «-» — отсутствие способности к интеграции в генный аппарат человека, «+» — наличие способности к интеграции. *Потенциальной способностью к интеграции обладают все перечисленные вирусы, однако выраженность способности у всех векторов, кроме ретровирусных, настолько мала, что их принято относить к неинтегрирующимся.

Здоровье и общество

Таблица 4

Специфические риски, ассоциированные с генной терапией, и меры по их контролю [8]

Потенциальный риск

Метод предупреждения

Подавление экспрессии других генов Генотоксичность (мутагенез)

Фенотоксичность — гиперэкспрессия введенного гена или эктопическая экспрессия (экспрессия гена в неспецифической для него ткани) Иммунотоксичность (чрезмерный ответ организма на вводимую генетическую информацию или вектор)

Добавление к вводимому генетическому материалу человеческих клеточных промоторов, отказ от использования вирусных регуляторных последовательностей

Использование неинтегрирующихся вирусов. В случае необходимости интеграции — использование нуклеаз для более точного встраивания гена

Добавление к вводимому генетическому материалу тканеспецифических промоторов и регуля-торных последовательностей, приспособленных для подавления активности гена

Проведение пациенту незадолго до введения препарата анализа крови на наличие специфических Т-лимфоцитов против генетической последовательности или вектора; проведение имму-носупрессии при необходимости.

Отсев вирусов, способных к горизонтальной передаче, еще на доклинической стадии

Риск горизонтальной передачи (заражение окружающей среды и/или других людей)

Риск вертикальной передачи (через половые клетки) Отсев вирусов, способных к вертикальной передаче, еще на доклинической стадии

отсутствием эффективной терапии [15]. К упомянутым особенностям оценки эффективности и безопасности препаратов генной терапии in vivo относятся:

• в случае ограниченности целевой популяции — недостаточная статистическая мощность исследования;

• сложность формирования группы сравнения;

• отсутствие валидированных критериев оценки эффективности и использование суррогатных исходов;

• ограниченная длительность исследований, недостаточная для оценки всех рисков, сопутствующих данному типу терапии;

• в некоторых случаях эффективность препарата очень сильно зависит от квалификации и опыта медицинского персонала, осуществляющего его введение.

Все упомянутые выше особенности приводят к высокой неопределенности и неоднозначности получаемых в ходе КИ результатов [15, 16]. Подобная неопределенность в случае обычных препаратов является потенциальным препятствием для их регистрации, однако в случае препаратов генной терапии in vivo регистрирующие органы часто идут навстречу и адаптируют некоторые свои требования (подробнее в следующих разделах).

Таким образом, на практике основной объем информации о препаратах генной терапии in vivo к моменту их регистрации получается в ходе КИ I— II фазы, которые часто являются одноцентровыми, несравнительными, открытыми по дизайну, и/или в них используются суррогатные критерии эффективности, и/или используются данные исторического контроля либо post-hoc анализа. При этом уровень достоверности таких исследований может быть недостаточным для процедуры регистрации обычных ЛП, в то время как для препаратов генной терапии in vivo они являются основными источниками данных [15].

Особенности производства препаратов генной терапии in vivo

Отличием производства препаратов генной терапии in vivo от обычных препаратов является отсутствие необходимости в крупных производственных

мощностях. Благодаря относительно небольшой численности потенциальных пациентов и непродолжительному курсу лечения (в некоторых случаях достаточно однократного введения) препараты генной терапии in vivo производятся под заказ для конкретных пациентов, а не крупными партиями (оптом), что характерно для химических и других биологических препаратов, вследствие чего отсутствует необходимость в крупнотоннажных производствах и сопутствующей индустриальной инфраструктуре, характерной для препаратов, получаемых, например, путем химического синтеза. Как правило, для производства препарата генной терапии in vivo достаточно одной лаборатории, что является более выгодным для производителей с экономической точки зрения, а также упрощает процесс стандартизации продукции в сравнении с производством на нескольких площадках. В то же время это делает более сложной и продолжительной доставку препарата до пациента (в некоторых случаях требуется транспортировка с одного континента на другой) [10—13].

Производство является одним из критически важных элементов жизненного цикла препарата генной терапии in vivo, так как характеристики этого процесса связаны со значительным набором свойств препарата: ошибки при производстве чреваты потерей эффективности, селективности, увеличением рисков инфицирования, мутагенеза. Характеристики процесса производства препаратов генной терапии in vivo играют важную роль и в процессе регистрации. Как и для всех остальных препаратов, при регистрации препаратов генной терапии in vivo необходимо, чтобы условия их производства соответствовали требованиям надлежащей производственной практики (GMP). Однако необходимо учитывать, что данные требования разрабатывались без учета особенностей производственного процесса конкретно генных препаратов, поэтому при попытке им соответствовать у производителей могут возникнуть сложности. Также важно учесть, что часть препаратов генной терапии in vivo разрабатывается и производится на базе медицинских и/или научных учреждений, а не специализированных производственных площадок, что ведет к возникновению дополнительных сложностей с соответствием требованиям GMP. Тем не менее можно отметить, что регу-

Health and Society

ляторные органы некоторых стран учли эти особенности и утвердили расширенные требования GMP к производству препаратов генной терапии in vivo [17, 18].

В качестве дополнительных особенностей можно указать на сложности, возникающие при разработке спецификаций выпуска, которые должны содержать требования к качеству исходных материалов и вали-дированные методы оценки качества исходных и финальных продуктов [1]. Из-за природного происхождения одни и те же исходные материалы (вирусные векторы, ДНК и сопутствующие молекулы) могут иметь разные исходные характеристики (например, иммуногенность, способность достигать клетки-мишени, способность проникать внутрь клеток и т. д.), что, по сравнению с исходными материалами для синтеза химических препаратов, требует более сложных и дорогостоящих аналитических методов. Соблюдение требований по предотвращению возможных нежелательных взаимодействий между компонентами самого препарата в случае препаратов генной терапии in vivo также сложнее и дороже, чем в случае синтетических препаратов.

Особенности регистрации препаратов генной терапии in vivo

Процесс регистрации и требования, предъявляемые к препаратам генной терапии in vivo при регистрации, почти не отличаются от таковых для биологических препаратов. Однако практика показывает, что в некоторых аспектах органы, ответственные за регистрацию, допускают некоторые послабления в случае препаратов генной терапии in vivo, что, как упомянуто ранее, связано с особенностями КИ данных препаратов. Ниже представлены основные аспекты досье препаратов, вызвавшие затруднения при регистрации рассматриваемых препаратов.

Этап подтверждения соответствия требованиям GMP. При регистрации препарата Глибера у EMA возник ряд вопросов, связанных с процессом производства, методами оценки подлинности, наличием валидированных методов контроля качества расходных материалов, а также сопоставимостью характеристик партий препарата после изменения технологических процессов. В итоге все вопросы были успешно разрешены [19].

Этап оценки рисков, связанных с безопасностью. При регистрации препарата Глибера потребовались дополнительные доказательства отсутствия репродуктивной токсичности, генотоксичности, канцеро-генности и отсутствия влияния препарата на половые клетки. Как признал и сам заявитель, препарат обладает канцерогенным потенциалом, так как теоретически ему свойственен инсерционный мутагенез 8. Кроме того, он содержит посттранскрипционные элементы вируса гепатита сурка, которые увеличивают скорость синтеза белка на основе генов вектора, однако, по мнению заявителя, имеющиеся кос-

8 Способность к встраиванию в гены нецелевых клеток и сопутствующим формированием мутаций.

венные данные и отсутствие валидированных методов оценки генотоксичности и канцерогенности свидетельствуют о наличии низкого риска. EMA согласилось с заявителем и не стало настаивать на дополнительных исследованиях. Неоднозначность результатов КИ рассматриваемых препаратов приводит к тому, что органы регистрации разных стран по-разному оценивают предоставляемые материалы. Так, безопасность препарата Имлиджик была оценена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration, FDA) США как приемлемая, в то время как EMA оценила ее как относительно легко переносимую, в результате чего от заявителя потребовалась разработка плана по управлению рисками применения препарата. Профиль безопасности препарата Глибера был признан ЕМА допустимым лишь после разработки плана управления рисками, связанными с иммуногенностью препарата, применение которого подразумевало 3-месячную иммуносупрес-сивную терапию [19].

Этап оценки клинической эффективности. Как отмечалось ранее, органы, ответственные за регистрацию ЛП, вынуждены принимать решения в условиях высокой неопределенности: при отсутствии достаточного количества достоверных данных или при наличии ограниченных либо противоречивых результатов. В некоторых случаях неопределенность решалась в пользу регистрации лишь из-за отсутствия специального лечения [15]. Одним из источников неопределенности при рассмотрении заявок на регистрацию является низкое качество КИ. Так, при регистрации препаратов Имлиджик и Глибера у регистрирующих учреждений возникли вопросы, связанные с дизайном представленных исследований, однако в итоге они были успешно разрешены [19]. Из-за недостатков дизайна исследований Гли-беры полученные результаты были расценены как неопределенные или смещенные (не позволяющие получить оценки истинной эффективности препаратов). В отношении препарата Имлиджик FDA и EMA вынесли разные заключения на основании одних и тех же данных. Так, FDA заключило, что результаты имеют ограниченную интерпретацию, а EMA, как и в предыдущем случае, расценило результаты как неопределенные или смещенные. В состав клинических данных Имлиджика были включены в том числе результаты ретроспективного исследования и анализа подгрупп, что не допускается для обычных препаратов. Интерпретация результатов исследований Имлиджика в Европе и США была различной, в итоге в первом случае было вынесено заключение о добавленной терапевтической ценности в определенной подгруппе пациентов, а во втором было решено отказать в регистрации из-за использования невалидированного первичного критерия эффективности и неопределенности полученного результата. Однако благодаря положительным отзывам участников испытаний, которые сообщили о наличии у препарата положительного физиологического и косметического эффекта, было решено одобрить

Здоровье и общество

его регистрацию, однако ограничить показания лечением лишь поверхностных и неглубоких образований меланомы. В итоге в Европе препарат был одобрен для более узкой группы пациентов, а в США было изменено показание. Весомым аргументом при принятии решения в FDA также было наличие неудовлетворенной потребности в новой терапии мела-номы, в EMA этот факт также был учтен, но не имел той же значимости при принятии решения. Из-за наличия неопределенностей, сопутствующих одобрению препарата, в США от разработчика потребовалось проведение дополнительных постмаркетинговых КИ безопасности, а в Европе — КИ безопасности и эффективности, а также ведения регистра наблюдаемых нежелательных явлений (НЯ). При оценке препарата Имлиджик у EMA также возникли вопросы, касающиеся фармакокинетики. Результаты КИ препарата Глибера были расценены EMA как ограниченные, но из-за отсутствия в тот момент терапии для рассматриваемого показания препарат получил условную регистрацию в более узкой популяции пациентов с условием проведения постмаркетинговых КИ эффективности и безопасности, а также ведения регистра НЯ. Дополнительно от заявителя потребовали изменения первичного критерия эффективности. Учитывая редкость заболевания, ЕМА допустило изменение критерия эффективности, даже учитывая тот факт, что новый критерий не относится к ва-лидированным. Дополнительные разъяснения потребовались при обосновании дозировки и схемы приема препарата. Успешно были решены и вопросы, касающиеся фармакокинетики препарата. При попытке зарегистрировать препарат Глибера в США FDA было выдвинуто требование о проведении дополнительных исследований, в связи с чем компания-заявитель отказалась от регистрации в США [15, 19].

В качестве примера негативного опыта регистрации препаратов генной терапии можно рассмотреть две попытки (2007 и 2010 гг.), предпринятые компанией — производителем препарата Cerepro9, предназначенного для лечения злокачественной глиомы. Первоначально в число причин отказа в регистрации вошли критические недостатки в спецификации к производству препарата, неспособность заявителя подтвердить стабильность препарата, несоответствие требованиям GMP, пробелы в данных по фар-макодинамике и фармакокинетике препарата, а также вопросы к клинической эффективности (использование невалидированного исхода эффективности, отсутствие преимущества в сравнении со стандартной терапией, использование данных ретроспективных исследований), безопасности препарата и недостатки в разработанной системе фармаконадзора и схеме управления рисками. При повторной подаче через 3 года заявитель смог решить лишь часть пер-

9 Препарат генной терапии, разрабатываемый фирмой Ark Therapeutics и предназначенный для лечения глиомы. Данный препарат ошибочно можно спутать с препаратом, зарегистрированным в РФ под названием Церепро (МНН — холина альфосцерат).

воначальных проблем, поэтому ему вновь было отказано в регистрации. На данный момент препарат до сих пор не зарегистрирован [19].

Заключение

В настоящее время в зарубежных странах уже накоплен достаточно обширный опыт обращения препаратов генной терапии in vivo, в то время как для РФ он пока остается ограниченным. Зарегистрированный на территории РФ отечественный генотера-певтический препарат Неоваскулген с технической точки зрения является более простым препаратом генной терапии in vivo, так как его производство, обращение, назначение и введение пациентам не требуют соблюдения особых сложных условий и его клиническое применение сопряжено с меньшими рисками, связанными с безопасностью. Кроме того, показание к применению препарата встречается у достаточно большего числа пациентов. Внедрение на российский рынок препаратов генной терапии in vivo, обращающихся в настоящее время на рынках зарубежных стран, может столкнуться со сложностями при проведении регистрационной экспертизы, связанными, например, с недостаточностью клинических данных, невозможностью локализации производства и необходимостью ввоза препарата, изготовленного для конкретного пациента. С учетом сложности введения некоторых препаратов генной терапии in vivo актуальным является вопрос подготовки соответствующей инфраструктуры, т. е. сертификации медицинских центров и обучения персонала. Кроме того, немаловажным остается вопрос подходов к финансированию генной терапии in vivo и процессу принятия решения об оплате конкретных генных препаратов. Так, они характеризуются очень низкой ценовой доступностью для пациентов и существенным влиянием на бюджет системы здравоохранения. Это в значительной степени повышает необходимость разработки процесса научно обоснованного принятия решений об их финансировании с учетом всех рисков и неопределенности, связанных с данной терапией. Ряд особенностей генной терапии имеет сходства с ЛП для лечения орфанных заболеваний (недостаточность клинических данных, высокая стоимость), что диктует необходимость разработки новых подходов к нормативно-правовому регулированию, к организации оценки и финансированию медицинской помощи при использовании данных технологий. Существующая сегодня практика лекарственного обеспечения орфанными ЛП, к сожалению, не позволяет масштабировать ее для генных ЛП, так как она не учитывает вышеназванных особенностей и не позволяет обеспечить их доступность для пациентов. Дальнейшее развитие медицины и приход персонализированных дорогостоящих технологий в практическое здравоохранение возможны лишь при условии внедрения новых системных подходов, в том числе инновационных моделей лекарственного обеспечения.

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Halioua-Haubold C. L., Peyer J. G., Smith J. A., Arshad Z., Scholz M., Brindley D. A., MacLaren R. E. Regulatory considerations for gene therapy products in the US, EU, and Japan. Yale J. Biol. Med. 2017;90(4):683—93.

2. European Medicines Agency. Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. 2015. Режим доступа: https:/ /www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflec-tion-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-prod-ucts_en-0.pdf

3. Therapeutic Goods Administration, Guidance 21: Medicines produced by genetic manipulation. V1.0; 2013.

4. Official Journal of the European Union. REGULATION (EC) No 1394/2007. On advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. 2007.

5. European Parliament. Directive 2001/83/EC of The European parliament and of the council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001;188.

6. Shukla V., Seoane-Vazquez E., Fawaz S., Brown L. M., Rodriguez-Monguio R. The landscape of cellular and gene therapy products : cost, approvals, and discontinuations. Hum. Gene. Ther. Clin. Dev. 2019;30(3):102—13. doi: 10.1089/humc.2018.201

7. Sinclair A., Islam S., Jones S. Gene Therapy: An Overview of Approved and Pipeline Technologies. CADTH Issues in Emerging Health Technologies. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2018.

8. Anguela X. M., High K. A. Entering the modern era of gene therapy. Ann. Rev. Med. 2019;70:273—88.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Maeder M. L., Stefanidakis M., Wilson C. J., Baral R., Barrera L. A., Bounoutas G. S. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10. Nat. Med. 2019;25(2):229—33.

10. Philippidis A. Top 10 Companies Leveraging Gene Editing in 2018. Available at: https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-compa-nies-leveraging-gene-editing/

11. Miniarikova J., Zimmer V., Martier R., Brouwers C. C., Pythoud C., Richetin K. AAV5-miHTT gene therapy demonstrates suppression of mutant huntingtin aggregation and neuronal dysfunction in a rat model of Huntington's disease. Gene Ther. 2017;24(10):630—9.

12. Carvalho M., Sepodes B., Martins A. P. Regulatory and scientific advancements in gene therapy: state-of-the-art of clinical applications and of the supporting European regulatory framework. Front. Med. 2017;4:182.

13. Athanasopoulos T., Munye M. M., Yanez-Munoz R. J. Nonintegrat-ing gene therapy vectors. Hematol. Clin. 2017;31(5):753—70.

14. Li W., Asokan A., Wu Z., Van Dyke T., DiPrimio N., Johnson J. S. Engineering and selection of shuffled AAV genomes: a new strategy for producing targeted biological nanoparticles. Mol. Ther. 2008;16(7):1252—60.

15. Coppens D. G. M., de Wilde S., Guchelaar H. J., De Bruin M. L. , Leufkens H. G. M., Meij P., Hoekman J. A decade of marketing approval of gene and cell-based therapies in the United States, European Union and Japan: An evaluation of regulatory decision-making . Cytotherapy. 2018;20(6):769—78.

16. Hampson G., Towse A., Pearson S. D., Dreitlein W. B., Henshall C. Gene therapy: evidence, value and affordability in the US health care system. J. Comparat. Effect. Res. 2018;7(1):15—28.

17. Azuma K. Regulatory landscape of regenerative medicine in Japan. Curr. Stem. Cell Rep. 2015;1(2):118—28.

18. European Commission. Assessment of the function of the Clinical Trials directive 2001-20-EC 2009_10_09 Public-consultation-paper. Eur. Commis. J. 2009;4:1—32.

Поступила 06.03.2020 Принята в печать 21.05.2020

Health and Society

REFERENCES

1. Halioua-Haubold C. L., Peyer J. G., Smith J. A., Arshad Z., Scholz M., Brindley D. A., MacLaren R. E. Regulatory considerations for gene therapy products in the US, EU, and Japan. Yale J. Biol. Med. 2017;90(4):683—93.

2. European Medicines Agency. Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. 2015. Available at: https:// www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-classification-advanced-therapy-medicinal-products_en-0.pdf

3. Therapeutic Goods Administration, Guidance 21: Medicines produced by genetic manipulation. V1.0; 2013.

4. Official Journal of the European Union. REGULATION (EC) No 1394/2007. On advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. 2007.

5. European Parliament. Directive 2001/83/EC of The European parliament and of the council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001;188.

6. Shukla V., Seoane-Vazquez E., Fawaz S., Brown L. M., Rodriguez-Monguio R. The landscape of cellular and gene therapy products: cost, approvals, and discontinuations. Hum. Gene. Ther. Clin. Dev. 2019;30(3):102—13. doi: 10.1089/humc.2018.201