CC BY
38
Статья поступила в редакцию 5.01.2011 г.
ГОРМОНАЛЬНО-ЭНДОКРИННЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ СМЕРТИ МОЗГА
HORMONAL ENDOCRINE DISORDERS IN BRAIN DEATH
Елфимов А.В. Elfimov A.V.
Гураль К.А. Gural K.A.
Ярославская государственная медицинская академия, Yaroslavl State Medical Academy,
г. Ярославль, Россия Yaroslavl, Russia
У 24 пациентов со смертью мозга в сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяли концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), общего трийодтиронина (Т3), общего тироксина (Т4) и пролактина (ПРЛ). Также в плазме крови определяли концентрацию Адреналина (А), Норадрена-лина (НА), Дофамина (ДА), 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) при помощи спектрофлюориметрических методов. Выделено пять временных периодов исследования с момента установления факта СМ до биологической смерти: I временной период - 72 часа, II период - 48 часов, III период - 24 часа, IV период - 12 часов и V период - менее 12 часов. Полученные данные свидетельствуют о том, что смерть головного мозга имеет стадийный характер, этот факт подтверждается нестационарными гормонально-эндокринными изменениями. Гормонально-эндокринные изменения наиболее выражены в первый период смерти мозга и непосредственно перед биологической смертью пациентов. Результатом гормонально-эндокринных изменений при смерти головного мозга является рецепторная патология. Ключевые слова: травма мозга; кровоизлияние в мозг; смерть мозга; гормонально-эндокринные расстройства.
The radioimmunoassay technique was used for 24 patients with brain death with the aim of evaluation of thyrotropic hormone (TTH), total triiodothyronine (T3), total thyroxin (T4) and prolactin (P). Also blood plasma was evaluated according to adrenaline (A), noradrenaline (NA), dopamine (DA), 11-oxycorticosteroids (11-OXS) with using of spectrofluorometer techniques. There were 5 time intervals from the moment of brain death fact-finding till natural death: I time interval - 72 hours, II - 48 hours, III - 24 hours, IV - 12 hours, V - less than 12 hours. The obtained data testifies that brain death has phasic character. This fact is supported by unsteady hormonal endocrine disorders. The hormonal endocrine disorders are most expressed in the first period of brain death and immediately before natural death of patient. The result of hormonal endocrine changes in brain death is receptor pathology.
Key words: brain trauma; cerebral haemorrhage; brain death; hormonal endocrine disorders.
Среди острых повреждений мозга, приводящих к высокой смертности, доминируют тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) [1, 2] и кровоизлияние в мозг (КМ) [3, 4]. Острое сдавление и вторичное разрушение мозга является пусковым фактором развития нейровегетативного синдрома с вовлечением в патологический процесс гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и надпочечниковой систем [5-8]. Совершенствование методик нейрореанимации [1, 4] позволяет увеличивать продолжительность жизни этих пациентов, все чаще устанавливаются заключения о смерти мозга (СМ), что является этической и экономической проблемой. Наиболее значимыми причинами танатогенеза при ТЧМТ и КМ являются поражения стволовых, диэнцефальных структур, определяющих состояние гормональной и эндокринной систем [9-11].
Цель исследования — изучить динамику гормонально-эндокринных расстройств у пациентов с кли-
ническими и инструментальными признаками СМ.
КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Группа исследования состояла из 24 пациентов обоих полов, возраст от 15 до 65 лет (49,4 ± 3,8). Условно выделено пять временных периодов исследования концентрации гормонов с момента установления факта СМ до биологической смерти: I временной период
— 72 часа, II период — 48 часов, III период — 24 часа, IV период
— 12 часов и V период — менее 12 часов.
Клинические признаки СМ у обследованных нами 24 пострадавших с ТЧМТ и КМ подтверждались результатами ультразвуковой доппле-рографии (УЗДГ) сосудов мозга и электроэнцефалографией (ЭЭГ). На ЭЭГ зарегистрировано отсутствие электрических импульсов, а на УЗДГ — реверберирующий кровоток в мозговых артериях. Нейро-визуализацию мозга и костей черепа осуществляли на рентгеновском
компьютерном томографе «GE SY-TEC SRI».
В ходе исследований в сыворотке крови определяли концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), общего трийодтиронина (T3), общего тироксина (T4) и пролактина (ПРЛ). Для этого применяли радиоиммунологические методы с использованием РИА наборов, основанных на выявлении меченных изотопом йода 125I антител или антигенов, связывающихся с комплементарными участками молекулы гормона. Исследования проводились на гамма-счетчике Canberra Packard Cobra II Series. Аналитическая чувствительность набора для иммуно-радиометрического определения ТТГ составляет 0,025 мМЕ/л, а функциональная чувствительность — 0,141 мМЕ/л. Пациентам не проводилось лечение гепарином, стероидами. С целью поддержки гемодинамики внутривенно вводился Дофамин в дозе 7-12 мкг на 1 кг массы тела в минуту.
Также в плазме крови определяли концентрацию Адреналина
(А), Норадреналина (НА), Дофамина (ДА), 11-Оксикортикостеро-идов (11-ОКС) при помощи спек-трофлюориметрических методов. Уровень А, НА, ДА определялся дифференциально-флюориметри-ческим методом В.О. Осинской [12]. Концентрация катехолами-нов в крови выражалась в мкг/мл. Определение 11-оксикортикостеро-идов (мкг/мл) производилось с помощью методики Ю.А. Панкова и И.Я. Усватовой [13].
Группа контроля состояла из 16 здоровых людей обоих полов, аналогичного возрастного диапазона 55,0 ± 3,0 лет (р > 0,05), в которой производились аналогичные исследования. Пациенты данной группы не получали препараты, влияющие на гормонально-эндокринную и свертывающую систему крови.
Все полученные данные обработаны в программе «Statistica 6.0». После проверки данных на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилки с целью определения значимости различий между переменными мы использовали ранговый критерий Манна-Уитни. Количественные признаки, не имеющие нормального распределения, а также малых объемов, описывали медианой и интерквартильным размахом Ме (Хет; Хе...). В случае нормального распределения значения описаны как М ± т. Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В группе контроля концентрация ТТГ была равна 1,28 мМЕ/л [1,06; 2,6], ПРЛ - 4,71 нг/мл [3,8; 5,9], ДА - 0,16 мкг/мл [0,13 0,21], НА - 0,13 мкг/мл [0,11 0,15], А - 0,097 мкг/мл [0,087 0,1], 11-ОКС - 0,62 мкг/мл [0,44 0,8], Т3 - 1,69 нмоль/л [1,85 2,49], а концентрация Т4 составила 88,4 нмоль/л [68,0; 107,5]. Результаты представлены на рисунках 1-8.
У пациентов со смертью мозга в 1-й временной период отмечена низкая концентрация ТТГ (меньше контрольных показателей в 2 раза) и составила 0,64 мМЕ/л [0,4; 0,98] (р = 0,025); концентрация ПЛР была выше контрольных показате-
лей в 3,7 раза - 17,5 нг/мл [11,1; 32,0] (р = 0,004). Зафиксирована высокая концентрация ДА, превышающая в 2,1 раза нормальные значения - 0,34 мкг/мл [0,14; 0,8] (р = 0,014); концентрация НА превышала нормальные значения в
4.6 раза - 0,6 мкг/мл [0,33; 1,22] (р = 0,04); уровень А был также выше нормальных значений в
3.7 раза - 0,36 мкг/мл [0,23; 0,85] (р = 0,04). В то же время, концен-
трация 11-ОКС была меньше контрольных показателей в 1,2 раза и составила 0,52 мкг/мл [0,3; 1,1] (р = 0,01), уровень Т3 был меньше в 2,1 раза и составил 0,8 нмоль/л [0,2; 1,6] (р = 0,0081); уровень Т4 также был меньше контрольных значений в 1,2 раза - 75,4 нмоль/л [60,0; 87,0] (р = 0,014). Результаты представлены на рисунках 1-8.
Во 11-м временном периоде уровень ТТГ достоверно не изменился,
Рисунок 1
Динамика концентрации ТТГ у пациентов со смертью мозга
Рисунок 2
Динамика концентрации ПРЛ у пациентов со смертью мозга
Рисунок 3
Динамика концентрации ДА у пациентов со смертью мозга
12
| 1.0
£ 0.8 &
а о-в =
I 0.4
^ 0.2
0.0
Контроль
4« часов
12 часов
72 часа 24 часа
Время до бпсяопмеекой смерти
менее 12 члоов
1 1 1 ■ —-—1
—1— —1—
л
н
□
54
ПОЛИТРАВМА
был меньше контрольных показателей в 2,2 раза — 0,56 мМЕ/л [0,36; 1,2] (р = 0,007); концентрация ПРЛ не изменилась, превышала нормальные показатели всего в 1,2 раза и составила 5,7 нг/мл [2,64; 20,4] (р = 0,01). Концентрация ДА несколько снизилась и была меньше контрольных показателей, составляя 0,15 мкг/мл [0,14; 0,17] (р = 0,032). Уровень НА не претерпел существенных колебаний, превышал нормальные значения в 3,6 раза - 0,47 мкг/мл [0,25; 1,03] (р = 0,043); концентрация А не изменилась, превышала нормальные значения в 2,9 раза — 0,29 мкг/мл [0,19; 0,46] (р = 0,014). Уровень 11-ОКС также не изменился, был ниже контрольных значений в 1,5 раза и составил 0,41 мкг/мл [0,33; 0,7] (р =0,01). Уровень Т3 снизился (р =0,025), был меньше контрольных значений в 3,6 раза — 0,46 нмоль/л [0,27; 0,83] (р = 0,0004). Также не зафиксировано достоверного изменения уровня Т4, он был меньше контрольных значений в 1,4 раза, составляя 63,9 нмоль/л [57,0; 72,0] (р = 0,022). Результаты представлены на рисунках 1-8.
В III-м временном периоде концентрация ТТГ достоверно не изменилась, была ниже контрольных значений в 3,8 раза — 0,33 мМЕ/л [0,2; 1,0] (р = 0,0061). Достоверно снизилась концентрация ПРЛ (р = 0,036), она была меньше контрольных показателей в 1,4 раза и составила 3,49 нг/мл [2,0; 5,7] (р = 0,005). Несколько увеличилась концентрация ДА, но не отличалась от контрольных показателей и составила 0,22 мкг/мл [0,14; 0,25] (р = 0,037). Концентрация НА не изменилась, по-прежнему превышала контрольные показатели в 3,2 раза, составляя 0,42 мкг/мл [0,27; 0,56] (р = 0,0001); уровень А в этот временной интервал не изменился, превышал нормальные значения в 2,3 раза — 0,23 мкг/мл [0,22; 0,29] (р = 0,0001). Концентрация 11-ОКС в данный интервал времени возросла, но достоверно не отличалась от контрольных показателей — 0,7 мкг/мл [0,42; 1,04] (р = 0,012). Концентрация Т3 не изменилась, была меньше контрольных показателей в
Рисунок 4
Динамика концентрации НА у пациентов со смертью мозга
Рисунок 5
Динамика концентрации А у пациентов со смертью мозга
Рисунок 6
Динамика концентрации 11-ОКС у пациентов со смертью мозга
Рисунок 7
Динамика концентрации Т3 у пациентов со смертью мозга
2,9 раза — 0,57 нмоль/л [0,2; 1,4] (р = 0,0003). Достоверных изменений Т4 в этом временном интервале нет, он был равен 71,0 нмоль/л [55,0; 101,0]. Результаты представлены на рисунках 1-8.
В IV временном интервале уровень ТТГ не изменился, был ниже контрольных значений в 2,2 раза и составил 0,56 мМЕ/л [0,41; 1,27] (р = 0,032). Содержание ПРЛ достоверно не изменилось, оно были выше контрольных показателей в 1,3 раза и составило 6,11 нг/мл [4,0; 9,7] (р = 0,021). Концентрация ДА существенно не изменилась, превышала контрольные показатели всего в 1,1 раза, составив 0,18 мкг/мл [0,16; 0,24] (р = 0,037). Уровень НА также не изменился, превышал контрольные значения в 4,3 раза, был равен 0,56 мкг/мл [0,26; 0,74] (р = 0,0056). Концентрация А не изменилась, оставалась высокой, превышая нормальные значения в 3,8 раза, составляя 0,37 мкг/мл [0,3; 0,42] (р = 0,0005). Содержание 11-ОКС достоверно уменьшилось (р = 0,016), было ниже контрольных значений в 1,3 раза и составило 0,47 мкг/мл [0,36; 0,53] (р = 0,0046). Концентрация Т3 не изменилась, была ниже контрольных показателей в 7,6 раза
- 0,22 нмоль/л [0,12; 0,49] (р = 0,0046). Уровень Т4 в этот период снизился (р = 0,0061) и был меньше контрольных показателей в 2,5 раза, составив 34,7 нмоль/л [29,5; 49,5] (р = 0,023). Результаты представлены на рисунках 1-8.
В V временном интервале (< 12 часов до биологической смерти) концентрация ТТГ не изменилась, достоверно не отличалась от контрольных показателей и равнялась 2,0 мМЕ/л [0,9; 6,5]. Концентрация ПРЛ не изменилась, оставалась высокой, превышая контрольные показатели в 3,0 раза
- 14,1 нг/мл [6,1; 38,6] (р = 0,021). Уровень ДА достоверно не изменился, приблизился к контрольным показателям, составив 0,23 мкг/ мл [0,13; 36,0] (р = 0,16). Концентрация НА в этом временном интервале не изменилась, превышала нормальные значения в 7,0 раз - 0,91 мкг/мл [0,51; 1,6] (р = 0,0001). Концентрация А также не изменилась, превышая кон-
Рисунок 8
Динамика концентрации Т4 у пациентов со смертью мозга
трольные показатели в 4,6 раза, составляя 0,45 мкг/мл [0,22; 1,3] (р = 0,0001). Концентрация 11-ОКС не претерпевала изменений, не отличалась от нормальных показателей, была равна 0,55 мкг/мл [0,4; 0,86]. Значения Т3 в этот временной интервал достоверно не отличались от предыдущего, были ниже контрольных показателей в 8,8 раза, составляя 0,19 нмоль/л [0,1; 4,0] (р = 0). Уровень Т4 в этот временной интервал несколько увеличился (р = 0,028), но был ниже контрольных значений в 2,4 раза и равнялся 36,5 нмоль/л [25,0; 60,0] (р = 0,0002). Результаты представлены на рисунках 1-8.
ОБСУЖДЕНИЕ
С момента верификации СМ наблюдаются гормонально-эндокринные изменения, носящие фазовый характер. Они наиболее выражены в первые 72 часа с момента верификации СМ и в последние 12 часов жизни пациентов.
Непосредственно перед биологической смертью (< 12 часов) наблюдается увеличение концентрации гормонов передней доли гипофиза — ПРЛ и ТТГ, что может быть объяснено снижением аффинитета периферических рецепторов к гормонам и медиаторам или анатомической особенностью кровоснабжения гипофиза [1, 9, 11]. Но в ответ на повышение уровня ТТГ адекватной реакции синтеза тиреоидных гормонов нет. На протяжении исследования уровень Т4 и Т3 прогрессивно снижаются, их концентрация перед биологической смертью минимальна. Прогрессирующее снижение Т3 можно
объяснить тем, что возрастающая гипоксия (циркуляторная и дыхательная) приводит к уменьшению активности ферментов, мета-болизирующих Т4 в Т3 [7, 9, 10]. Также необходимо отметить, что Т3 непосредственно сам влияет на скорость обновления рецепторов к биологически активным веществам [5, 11].
Гиперпролактинемия, зафиксированная в 72 часа и в последние часы жизни пациента на фоне высоких концентраций ДА, может быть объяснена разобщением ги-поталамо-гипофизарных связей и нарушением антагонистических отношений между этими гормонами, что вполне объяснимо при смерти мозга [8, 10, 11, 14].
Гиперкатехоламинемия наблюдается на протяжении всего периода исследования. Выраженная гипоксия приводит к усилению перекис-ного окисления липидов, что вызывает изменения структуры и функции цитоплазматических мембран. В свою очередь, изменение фос-фолипидного окружения мембранных рецепторов является пусковым фактором нарушения сродства рецептора к лиганду (снижение аффинитета) [9, 11]. В ответ на это компенсаторно увеличивается синтез лиганда, в данном случае кате-холаминов. Гиперкатехоламинемию также можно объяснить снижением аффинитета рецепторов к этим гормонам и их накоплением в организме, что наиболее выражено перед смертью. Гиперкатехоламинемия в последние часы жизни также может быть рассмотрена как мобилизация последних резервов мозгового слоя надпочечников [5, 11].
^ 56
ПОЛИТРАВМА
На протяжении исследования наблюдаются колебания уровня 11-ОКС относительно нормальных значений, с отчетливой тенденцией к снижению концентрации, что более выражено в период 48 и 12 часов до гибели пациентов. За 24 часа до биологической смерти пациентов концентрация 11-ОКС несколько возрастает, что можно объяснить мобилизацией защитных сил организма в ответ на
максимально низкие значения НА и А: глюкокортикоиды сенсибилизируют адренорецепторы к катехо-ламинам [9, 11]. В последующие 12 часов отмечается картина истощения синтетических возможностей коркового слоя надпочечников — уровень 11-ОКС снижается.
ВЫВОДЫ: 1. Смерть головного мозга имеет
стадийный характер, что под-
тверждается нестационарными гормонально-эндокринными изменениями.
2. Гормонально-эндокринные изменения наиболее выражены в первую стадию смерти мозга и непосредственно перед биологической смертью пациентов.
3. Результатом гормонально-эндокринных изменений при смерти головного мозга является рецеп-торная патология.
Литература:
1
2
4,
Диагностика смерти мозга /И.Д. Стулин, М.В. Синкин, Д.С. Со-лонский [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 8-40. Практическая нейрохирургия: руководство для врачей /под ред. Б.В. Гайдара. - СПб.: Гиппократ, 2002. - С. 66-67.
3. Скворцова, В.И. Геморрагический инсульт: практическое руководство /В.И. Скворцова, В.В. Крылов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 7-14.
Ючино, К. Острый инсульт /К. Ючино, Дж. Пари, Дж. Гротта; пер. с англ. под ред. В.И. Скворцовой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 114-120.
5. Glucocorticoids decrease thyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid expression in the paraventricular nucleus of the human hypothalamus /A. Alkemade, U.A. Unmehopa, W.M. Wiersinga [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, N 1. - P. 323-327. Brealey, D. Multi-organ disfunction in the critically ill: Epidemiology, pathophysiology and management /D. Brealey, M. Singer //J. Roy. Coll. Phys. Lond. - 2000. - Vol. 34, N 5. - P. 424-427. Влияние гормонов стрессреализующей системы на течение острого периода ишемического инсульта /В.И. Скворцова, И.А. Платонова, И.В. Островцев [и др.] //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - № 4. - С. 22-27.
6
7
8. Relation between the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis during repeated stress /D. Helmreich, D. Parfitt, X. Lu [et al.] //Neuroendocrinology. - 2005. - Vol. 81, N 3. - P. 183-192.
9. Смирнов, А.Н. Эндокринная регуляция. Биохимические и физиологические аспекты /А.Н. Смирнов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
- С. 155-174.
10. Провоторов, В.М. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология /В.М. Провоторов, Т.И. Грекова, А.В. Будневский //Российский медицинский журнал. - 2002. - № 5. - С. 30-33.
11. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. - М.: Медицина, 1987. - С. 105-357.
12. Осинская, В.О. Исследования обмена адреналина и норадрена-лина в тканях животного организма /В.О. Осинская //Биохимия.
- 1977. - № 3. - С. 537-539.
13. Панков, Ю.А. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов /Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, В.В. Меньшиков. - М.: Медицина, 1973. - С. 66-70.
14. Guillemin, R. Hypothalamic hormones a.k.a. hypothalamic releasing factors /R. Guillemin //J. Endocrinology. - 2005. - Vol. 184, N 1.
- P. 11-28.
Сведения об авторах:
Елфимов А.В., к.м.н., доцент кафедры нервных болезней с нейрохирургией и медицинской генетикой, Ярославская государственная медицинская академия; главный нейрохирург Ярославской области; заведующий отделением нейрохирургии, Ярославская областная клиническая больница, г. Ярославль, Россия.
Гураль К.А., д.м.н., заведующий отделением, МУЗ КБ СМП им. Н.В. Соловьева, г. Ярославль, Россия.
Адрес для переписки:
Елфимов А.В., ул. Яковлевская, 5, г. Ярославль, Россия, 150015
ГУЗ Областная Клиническая Больница, отделение нейрохирургии 2
Тел. раб: 8 (4852) 24-84-91, 903-826-5011
E-mail:emf@bk.ru
Information about authors:
Elfimov A.V., MD, docent of chair of nervous diseases with neurosurgery and medical genetics, Yaroslavl State Medical Academy; chief neurosurgeon of the Yaroslav Region; head of neurosurgery department, Yaroslavl regional clinical hospital, Yaroslavl, Russia.
Gural K.A., PhD, head of Clinical hospital of emergency aid by the name of N.V. Solovyev, Yaroslavl, Russia.
Address for correspondence:
Elfimov A.V., Yakovlevskaya, 5, Yaroslavl, Russia, 150015, Regional clinical hospital, neurosurgery department 2
Office phone: 8 (4852) 24-84-91, 903-826-5011
E-mail:emf@bk.ru
■
