CC BY
215
УДК 612.621.3.018-053.2:611.013
ГОРМОНАЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ У ДЕВОЧЕК В ОНТОГЕНЕЗЕ Г.Н. Федоров
Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
В статье представлены и проанализированы данные изменения состояния эндокринной системы девочек в различные периоды онтогенеза в интервале 2-16 лет. Предложен индивидуальный подход для оценки состояния эндокринной системы в зависимости от возраста девочек с учетом биологически значимого коридора ее оптимальной функции.
Ключевыеслова:девочки, гормоны, онтогенез
GIRL HORMONAL ACTIVITY STATUS IN ONTOGENESIS G.N. Fedorov
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
GIRL HORMONAL ACTIVITY STATUS IN ONTOGENESIS G.N. Fedorov
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
The article represents the analysis of the endocrine system function in young girls (2-16 years old) in different periods of ontogenesis. To provide an individual diagnostic approarch to assess the endocrine system condition certain studies to determine the level of hormones in the peripheral blood have been performed.
Keywords:girls, hormones, ontogenesis
В развитии эндокринной системы (ЭС) выделяют 3 основных [2] периода: нейтральный (1-7 лет), препубертат (8-11 лет) и пубертат (12-15 лет). Учитывая безусловную важность гормонов в становлении многих функциональных систем организма, необходимо иметь реальную картину об их концентрациях в сыворотке крови на всех, без исключения, этапах развития ребенка, а не только в «критические» периоды или интервалы времени, охватывающие десятилетия, т.е. когда средние уровни их концентрации указаны для возрастного интервала с 5 до 15 и более лет. Например, от правильной оценки уровней гормонов, участвующих в формировании репродуктивной сферы девочек, зависят не только потенциальные лечебные мероприятия, но и план их дальнейшей реабилитации.
С целью оценки функциональной активности эндокринной системы у девочек в различные периоды онтогенеза (2-16 лет) выполнены исследования по определению содержания гормонов в периферической крови.
Гормональный профиль у девочек в нейтральном периоде онтогенеза (2-7 лет)
При анализе показателей уровней гормонов у детей в возрасте 2-7 лет установлена различная их динамика выработки, прежде всего, для ТТГ, ФСГ, ЛГ и кортизола, которые были достоверно выше у девочек по отношению к средним возрастным показателям (табл. 1, р<0,05).
При изучении изменения содержания гормонов с интервалом в один год установлено, что у девочек в возрасте 2-4 лет уровень кальцитонина был максимальный (табл. 2, группы 1, 2 и 3, 4, 5, р<0,05), а с пяти лет отмечался пик функциональной активности надпочечников, паращитовидных желез поджелудочной железы и соответственно выработки кортизола, паратгормона и инсулина (табл. 2, для всех случаев р<0,05), а также секреторной функции гипофиза, что проявлялось ростом уровней ФСГ и ЛГ с пиком их выработки в возрасте 7 лет (табл. 2, группы 3-4, 4-5, р<0,05). Уровень секреции ТТГ достигал максимума также в возрасте 5 и 7 лет (табл. 2, группы 1, 2 и 3, 4 и 5, р<0,05) при относительно стабильной выработке Т4, эстрогенов, андрогенов, АКТГ и СТГ в возрастной динамике (табл. 2, р>0,05).
Таблица 1 .Гормональный профиль у девочек в нейтральном периоде развития
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Девочки 2-7 лет, (п=42) Дети обоего пола 2-7 лет, (п=98)
АКТГ, пг/мл 12,96±3,56 13,36±0,65
Кортизол, нмоль/л 299,65±27,33* 284,11±15,71
Инсулин, мкМЕ/мл 4,36±0,98 5,28±0,71
Кальцитонин, пг/мл 10,69±0,63 10,97±0,42
Паратгормон, пг/мл 15,85±1,87 15,30±1,06
ФСГ, МЕ/л 2,93±0,36* 1,96±0,20
ЛГ, МЕ/л 2,45±0,19* 1,93±0,16
ПрЛ, мМЕ/л 132,23±30,75 134,72±24,56
Прогестерон, нмоль/л 0,77±0,23 0,60±0,05
Тестостерон, нмоль/л 0,62±0,19 0,63±0,16
Т3 общий, нмоль/л 1,29±0,32 1,31±0,05
Т4 свободный, пг/мл 10,0±0,50 9,88±0,33
ТТГ, мМЕ/л 2,17±0,38* 1,61±0,13
СТГ, нмоль/л 3,28±0,87 3,21±0,63
Примечание: * - различия достоверны при р<0,05.
Центильное распределение уровней гормонов у девочек в нейтральном периоде онтогенеза. Оценка функциональной активности эндокринной системы
В практическом здравоохранении для оценки физического развития детей часто применяют таблицы стандартов центильного типа. Используя указанные таблицы, определяют положение каждого антропометрического показателя в одной из центильных зон или «коридоров». При этом возможны следующие варианты распределения показателей выборки [3].
«Коридор» №1, (до 3 центиля)
Область «очень низких величин» встречается не чаще 3%. Ребенку с таким уровнем развития показано специальное консультирование и обследование.
«Коридор» №2, (от 3 до 10 центиля)
«Коридор» №3, (от 10 до 25 центиля)
«Коридор» №4, (от 25 до 75 центиля)
«Коридор» №5, (от 75 до 90 центиля)
«Коридор» №6, (от 90 до 97 центиля)
«Коридор» №7, (более 97 центиля)
Область «низких величин», встречается у 7% здоровых детей. Показано консультирование и обследование при наличии других отклонений в состоянии здоровья или развития.
Область величин «ниже среднего», свойственных 15% здоровых детей данного пола и возраста.
Область «средних» величин, свойственных 50% здоровых детей, наиболее характерна для данной возрастно-половой группы.
Область величин «выше среднего» величин, свойственных 15% здоровых детей.
Область «высоких» величин, свойственных 7% здоровых детей. Медицинское решение зависит от существа признака и состояния других органов и систем.
Область «очень высоких» величин, свойственных не более чем 3% здоровых детей. Велика вероятность патологии, поэтому требуется консультирование и обследование.
Каждый измеряемый у ребенка признак (длина тела, масса тела, окружность груди) должен быть сравнен со значением в центильной таблице норм и «помещен» в соответствующий биологический «коридор». Если величина длины тела ребенка находится в зоне 1, следует
рассматривать этот показатель как очень низкий, в зоне 2 - низкий, в зоне 3 - ниже среднего, в зоне 4 - средний, в зоне 5 - выше среднего, в зоне 6 - высокий, в зоне 7 - очень высокий. Аналогично оценивают массу тела и т.п.
Таблица 2. Динамика изменения гормональных показателей у девочек в нейтральном периоде онтогенеза
НОМЕР ГРУППЫ 1 2 3 4 5
ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ 2-3 года, (п=8) 4 года, (п=7) 5 лет, (п=6) 6 лет, (п=7) 7 лет, (п=14)
АКТГ, пг/мл 14,96±3,28 15,43±8,27 12,56±5,31 11,16±1,26 12,86±2,73
Кортизол, нмоль/л 171,94±29,40 243,98±48,15 416,60±89,54* 363,25±48,51 241,88±34,77
Инсулин, мкМЕ/мл 4,17±1,61 4,68±1,43 6,39±1,24* 3,52±0,78 4,88±0,71
Кальцитонин, пг/мл 13,58±0,90* 12,31±0,98* 8,96±0,45 9,16±1,32 9,87±0,28
Паратгормон, пг/мл 10,59±1,23 12,68±1,76 17,56±1,63* 14,91±1,92 15,24±1,74
ФСГ, МЕ/л 0,52±0,14 0,43±0,11 0,97±0,23 2,27±0,41* 3,31±0,35**
ЛГ, МЕ/л 0,25±0,09 0,32±0,07 0,45±0,09 2,31±0,37* 3,08±0,32**
ПрЛ, мМЕ/л 87,38±23,48 89,47±27,12 108,54±36,78 129,97±30,62* 165,5±32,67**
Прогестерон, нмоль/л 0,47±0,15 0,51±0,26 0,62±0,21 0,54±0,16 0,79±0,21
Тестостерон, нмоль/л 0,52±0,22 0,48±0,18 0,68±0,23 0,57±0,18 0,81±0,21
Т3 общ., нмоль/л 1,17±0,16 1,18±0,27 1,31±0,32 1,14±0,21 1,35±0,10*
Т4 своб., пг/мл 8,69±0,92 9,17±0,38 9,51±0,57 10,89±0,24 10,45±0,58
ТТГ, мМЕ/л 1,38±0,25 1,06±0,24 1,13±0,36 1,32±0,27 2,36±0,21**
СТГ, нмоль/л 2,98±0,57 3,27±0,61 3,98±1,01 3,18±0,62 3,57±0,49
Примечание:* - различия достоверны по отношению к предыдущей возрастной группе при р<0,05. ** - различия достоверны между группами 1, 2, 3, 4 и 5 при р<0,05
Учитывая, что гормоны прямо или опосредованно участвуют в процессах адаптации, преодолении последствий действия на организм факторов стресса, прежде всего, в раннем возрасте, важно знать, на каком уровне физиологических возможностей при этом находится ЭС. При анализе центильного распределения уровней гормонов, на наш взгляд, достаточно точно можно оценить функциональное состояние ЭС. Напомним, что анализируемые нами показатели уровней гормонов подчинялись закону нормального распределения величин, т.е. в интервал от М-8 до М+з попадали свыше 68,3% всех результатов, а в интервал от М-2з до М+2з 95,5% всех результатов.
Значения, находящиеся в интервале 3-25 перцентиль, т.е. величины, интерпретируемые как очень низкие (3%), низкие (7%) и ниже среднего (15% здоровых детей) соответствовали, на наш взгляд, процессу «истощения» ЭС, а значения величин уровней гормонов выше среднего (15%), высокие (7%) и очень высокие (3% здоровых детей) т.е. находящихся в интервале с 75 до 97 перцентиль отображали «напряжение» ее функции. Значения уровней гормонов между 25 и 75 перцентилями соответствовали оптимальной функциональной активности желез внутренней секреции детей.
В анализе мы отказались от использования коридоров до 3 и свыше 97 перцентиля в оценке функционального состояния ЭС девочек, так как в них входили единичные случаи наблюдений. Кроме того, уровни гормонов, лежащие ниже 3 (очень низкие показатели) или выше 97 перцентиля (очень высокие показатели) уже сами по себе указывали на наличие нарушений в
функции ЭС, требующих повышенного внимания эндокринолога. Тем не менее, не исключена возможность, что показатели до 25 и выше 75 перцентиля имели место у детей соответственно, с затянувшимися или бурно стартовавшими процессами становления отдельных звеньев ЭС в различные периоды онтогенеза.
Девочки имели для большинства гормональных показателей оптимальную функцию в 53,11±2,21% случаев, «напряжение» в 22,9±1,33% и «истощение» функции ЭС в 23,9±1,21% случаев. Однако для ТТГ, АКТГ и кортизола к зоне напряжения функции ЭС относилось значительно большее количество девочек (27,8±1,23%; 37,9±1,31% и 25,9±0,98% соответственно, р<0,05). Формирование отрицательной обратной связи в гипофизарно-тироидной системе девочек, на наш взгляд, наступало к 7 годам, когда на двукратное повышение уровня ТТГ щитовидная железа отвечала выбросом достоверно большего количества тироидных гормонов (табл.2, группа 5, р<0,05), а не к 8-9 годам, как считают некоторые авторы [2].
Для гонадотропной функции ЭС в нейтральном периоде отмечалась иная направленность процессов: 30,4±1,47% детей относились к зоне «истощения» функции гипофизарно - гонадальной системы (табл. 3, р<0,05). Наиболее вероятно, что это было вызвано тем фактом, что у девочек в возрасте 2-4 лет процессы синтеза и секреции гонадотропинов носили спонтанно низкий характер, что отмечают и другие исследователи [2]. Однако для всего нейтрального периода, как мы показали выше, уровни гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ у девочек имели относительно высокие значения (табл. 1, р<0,05). Возможно, уже в периоде раннего и первого детства гонадолиберины у девочек и, соответственно, гонадотропины секретируются в импульсном режиме. Подобного мнения придерживаются многие исследователи, получившие подтверждение этому тезису для ЛГ в эксперименте и более чем у 50% детей старшей возрастной группы препубертата [7]. Однако относительно высокое соотношение ФСГ/ЛГ и низкое содержание прогестерона свидетельствовали о малой функциональной активности гонад, отсутствии их регуляторного влияния на гипофиз, что и соответствовало нейтральному периоду детства [1, 2].
Таблица 3. Центильное распределение значений уровней гормонов у девочек (п=42) в нейтральном периоде онтогенеза
Цен-тили АКТГ Кор-ти- зол Ин-су-лин Т3 Т4 ТТГ ФСГ ЛГ ПрЛ Тестосте-рон Про-гес-терон Парат-гормон Каль-цито-нин СТГ
5 8,1 142,5 0,3 0,9 7,1 0,8 0,8 0,02 47,2 0,2 0,2 7,0 6,9 0,1
10 8,2 147,0 0,5 0,9 7,2 1,1 0,8 0,06 49,8 0,3 0,4 8,2 8,0 1,9
25 11,2 198,6 2,1 1,0 8,1 1,1 1,8 1,7 96,1 0,6 0,5 10,5 8,9 2,5
50 12,6 259,6 3,2 1,3 9,2 1,7 2,6 2,4 138,4 0,7 0,5 14,4 10,0 3,2
75 13,8 398,2 7,3 1,5 11,3 3,0 3,9 4,5 182,7 0,8 0,5 19,4 13,5 3,8
90 17,1 492,6 9,4 1,7 14,3 3,9 4,8 5,3 344,8 0,8 2,2 25,6 15,7 4,1
95 24,4 612,4 9,6 1,8 14,6 4,1 6,0 5,3 652,8 0,8 2,5 42,3 16,0 5,0
Примечание: значения уровней гормонов округлены с точностью до 0,1
Высокую активность коры надпочечников у девочек в данный возрастной период можно объяснить, вероятно, «внутринадпочечниковым» действием кортизола, вызывающим повышение активности 17-20-десмолазы и сульфатазы с одновременным уменьшением 3р-гидроксистероид-дегидрогеназы. Считают, что это происходит благодаря особенностям кровоснабжения надпочечников (ток крови осуществляется от коры к мозговому слою и слабый кровоток в сетчатой зоне), в которых после каждого импульсного выброса АКТГ клетки подвергаются действию кортизола в высокой концентрации и в течение длительного периода времени, что может индуцировать морфологические и функциональные эффекты, ведущие в конечном итоге к увеличению содержания ДЭА и ДЭА-с. Клинически эти процессы проявляются адренархе [2].
Таким образом, предложенные возрастные (с интервалом в год) показатели уровней гормонов для девочек в нейтральном периоде их развития (2-7 лет), обеспечивают более точную индивидуальную оценку состояния ЭС по сравнению с разработанными и внедренными в РФ гормональными нормами, охватывающими большие возрастные интервалы (2-15 лет, 5-15 лет и т.д.). Кроме того, использование центильных таблиц распределения уровней гормонов для оценки состояния ЭС позволяет своевременно, на донозологическом уровне определить возможные нарушения ее функционального состояния, особенно режима «истощения» ЭС, когда промедление со стороны педиатра и эндокринолога могут привести к непоправимым нарушениям в системе регуляции гомеостазом.
Гормональный профиль у девочек в препубертатном периоде онтогенеза (8-11 лет). Оценка функциональной активности эндокринной системы
У девочек в препубертате отмечался достоверно высокий уровень ФСГ и нарастала выработка прогестерона по отношению к средним показателям у детей (табл. 4, р<0,05).
Таблица 4. Гормональный профиль у девочек в препубертате
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Девочки, (n=42) Дети обоего пола, (n=99)
АКТГ, пг/мл 14,79±0,78 15,9 ±0,75
Кортизол, нмоль/л 245,35±15,58 254,0 ±15,4
Инсулин, мкМЕ/мл 7,16±1,65 7,03 ±1,40
Кальцитонин, пг/мл 9,27±0,74 10,40 ±1,0
Паратгормон, пг/мл 10,51±2,84 11,7 ±2,30
ФСГ, МЕ/л 1,88±0,21* 1,40 ±0,15
ЛГ, МЕ/л 0,95±0,16 0,75±0,12
ПрЛ, мМЕ/л 134, 59±23,74 144,60 ±22,0
Прогестерон, нмоль/л 0,77±0,15* 0,59 ±0,12
Тестостерон, нмоль/л 0,23±0,05* 0,60±0,05
Т3общ., нмоль/л 1,56±0,35 1,50 ±0,20
Т4 своб.,пг/мл 11,77±2,79 12,34 ±1,60
ТТГ, мМЕ/л 2,17±0,88 1,96±0,50
СТГ, нмоль/л 1,93±0,49 1,91 ±0,43
Примечание: * - различия в группах достоверны при р<0,05
Эти факты подтверждают предназначение возрастного периода - препубертата, как завершающего в формировании гипофизарно-гонадальных связей и играющего роль пускового механизма для секреции эстрогенов у девочек, в результате чего активируются процессы остеогенеза по соответствующему половому типу. Кроме того, у девочек отмечался низкий уровень тестостерона и отсутствие различий в содержании ТТГ, ЛГ и кортизола, выявлявшиеся в нейтральном периоде.
Более «тонкую» оценку секреторной активности ЭС у девочек препубертатного периода можно получить, рассматривая динамику изменения уровней гормонов через интервал, равный одному году (табл. 5).
Таблица 5. Динамика изменения гормональных показателей у девочек в препубертате
НОМЕР ГРУППЫ 1 2 3 4
ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ 8 лет (n=6) 9 лет (n=10) 10 лет (n=14) 11 лет (n=12)
АКТГ, пг/мл 11,02±1,17* 13,34±1,67 15,87±1,86 16,97±1,46
Кортизол, нмоль/л 349,63±53,43* 296,62±32,43 225,92±17,55 232,55±21,86
Инсулин, мкМЕ/мл 5,89±1,38 7,02±1,41 12,29±3,45** 4,76±0,71
Кальцитонин, пг/мл 9,43±1,58 8,89±1,76 9,87±1,09 10,32±1,68
Паратгормон, пг/мл 10,51±1,16 11,89±1,21 10,45±1,56 12,02±2,01
ФСГ, МЕ/л 3,63±0,47* 1,47±0,33 1,20±0,20 1,97±0,31
ЛГ, МЕ/л 2,11±0,15* 0,52±0,19 0,66±0,23 0,85±0,22
ПрЛ, мМЕ/л 137,87±28,86 131,56±25,83 137,98±20,97 118,56±10,34
Прогестерон, нмоль/л 1,74±0,63* 0,51±0,07 0,39±0,09 0,33±0,04
Тестостерон, нмоль/л 0,59±0,09* 0,34±0,04 0,15±0,03 0,21±0,04
Т3 общ., нмоль/л 1,79±0,09 1,15±0,06 1,72±0,07 1,38±0,11
Т4свободн., пг/мл 11,34±1,21 8,08±0,35 12,99±0,71** 11,61±0,75
ТТГ, мМЕ/л 1,73±0,18 0,85±0,12 2,78±0,31** 1,38±0,18
СТГ, нмоль/л 2,52±0,61 1,69±0,52 1,73±0,89 2,17±0,48
Примечание: * - различия в группе детей достоверны при р<0,05. ** - различия в группе детей достоверны при р<0,05
Оказалось, что у 8-летних девочек пик содержания кортизола соответствовал самому низкому уровню содержания АКТГ в данной возрастном интервале (табл. 5, группы 1 и 2, 1 и 3, 1 и 4, р<0,05), что подтверждает становление гипофизарно-адреналовой оси с прямым и обратным механизмом регуляции синтеза и секреции гормонов. В этом же возрасте наблюдался пик выработки гонадотропинов - ФСГ и ЛГ, а также прогестерона и тестостерона (табл. 5, группы 1 и 2, 1 и 3, 1 и 4, р<0,05), что указывает, с одной стороны, на факт формирования взаимоотношений в системе гипофиз - гонады, а с другой - присоединение андрогенов для участия в метаболических процессах растущего организма девочек. Оказалось, что восьмилетний возраст у девочек являлся как бы предстартовым, гормонально активным, что, возможно, важно с точки зрения пермиссивного и синергического эффектов гормонов на клетки-мишени, подготавливающих почву для генерального процесса - ростовому взрыву и формированию репродуктивной сферы. Необходимо подчеркнуть, что, если у восьмилетних девочек уровень СТГ еще достаточно высок (почти в 1,5 раза выше, чем у девочек в 10 лет, табл. 5, группы 1 и 3, р<0,05), то в 10 лет наблюдался пик тироидных гормонов (Т4 и ТТГ, табл. 5, группа 3, р<0,05), которые, по-видимому, обеспечивают активную в данный период дифференцировку большинства органов и тканей и на длительное время становятся основными гормонами - регуляторами анаболических и метаболических процессов в растущем организме детей. Это предположение подкрепляются и высоким уровенем инсулина у девочек в возрасте 10 лет, который вырос более чем в два раза по отношению к детям 8 лет (табл. 5, р<0,05). Все это происходило на фоне достаточно стабильных уровней паратгормона в возрастной динамике наблюдения.
Нами выявлена еще одна закономерность выработки гормонов у девочек, а именно: с 9-летнего возраста отмечался спад секреции ЛГ (при сохраняющемся уровне ФСГ), а затем постепенное, медленное нарастание его концентрации к 11 годам, что, вероятно, и является истинным адренархе и согласуется с данными литературы [8]. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокортикоидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобразной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем, с точки зрения физических параметров, детском организме. Снятие этой блокады, «как поворот ключа» запускает в действие готовую во всех звеньях к этому моменту репродуктивную систему [2]. Данные процессы протекают при достаточно низких концентрациях СТГ в 9 и 10 лет, восстанавливающихся к 11 годам.
Таким образом, ростовые процессы с 8 до 11 лет у девочек обусловлены, прежде всего, функциональной активностью ЩЖ и уровнем тироидных гормонов.
При анализе центильного распределения гормональных показателей в препубертатном периоде развития у девочек примерно одинаковое количество детей (52,6±3,86%) относились к категории оптимальной функции ЭС (25-75 перцентили), 22,6±3,21% - к зоне «напряжения» (75-95 перцентили) и 24,8±3,45% - к зоне «истощения» функции (5-25 перцентили) (табл. 6).
Таблица 6. Центильное распределение гормональных показателей девочек в препубертате
Цен-тили АКТГ Кор-ти- зол Ин-су-лин Т3 Т4 ТТГ ФСГ ЛГ ПрЛ Тестосте-рон Про-гес-терон Парат-гормон Каль-цито-нин СТГ
5 8,4 131,2 2,7 0,9 7,6 0,8 0,6 0,02 49,9 0,01 0,2 6,8 6,7 0,1
10 9,3 146,2 2,8 1,0 7,8 0,9 0,6 0,3 71,8 0,1 0,2 8,0 8,0 1,5
25 10,4 178,0 4,6 1,3 8,8 1,0 0,9 0,3 99,3 0,1 0,3 10,0 9,1 2,0
50 16,1 221,1 5,5 1,7 12,7 1,8 1,5 0,5 145,1 0,2 0,3 13,5 10,9 2,3
75 17,6 322,7 7,8 1,8 13,8 2,3 2,4 1,6 193,2 0,3 0,4 16,2 14,2 2,8
90 18,4 370,0 12,2 1,9 14,5 3,5 3,9 2,4 225,2 0,5 1,8 19,0 16,0 3,1
95 18,8 426,4 21,8 2,0 15,2 4,1 4,7 2,7 229,3 0,7 2,4 22,5 17,0 3,7
Примечание: значения уровней гормонов округлены с точностью до 0,1
Для гормона Т3 количество девочек, относившихся к зоне «напряжения» функции ЩЖ составляло до 29,2%, для Т4 до 31,8%. Это, по-видимому, служит отражением специфики становления и стабилизации функции системы «гипофиз-щитовидная железа» в препубертатном периоде, что, в конечном счете, и определяет характер регуляции прироста массо-ростовых показателей.
Следует подчеркнуть, что у девочек имели место существенные отличия в показателях гипофизарных гормонов. Для ПрЛ в зоне «напряжения» функции гипофиза находились 27,7% детей, тогда как для АКТГ 31,3% детей относились к зоне «истощения» функции гипофиза (табл. 9, р<0,05), что, возможно, связано с активацией стероидогенеза в надпочечниках и, прежде всего,
глюкокортикоидов, действующих по типу отрицательной обратной связи и снижающих общую секреторную активность гипофиза.
Таким образом, для препубертатного периода у девочек характерно повышение уровней гонадотропинов, ТТГ и прогестерона, причем содержание ФСГ превышало уровень ЛГ почти на всех сроках исследования в 2 раза и более, что служит лабораторным критерием, подтверждающим нормальное течение процессов созревания репродуктивной системы [2, 5].
Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что непосредственно перед возрастанием концентрации в сыворотке крови гонадотропных и половых гормонов происходят эпизодические их выбросы в кровяное русло и скачкообразное повышение концентрации. Это, по-видимому, и обуславливает значительный разброс в индивидуальных погодовых показателях уровней гормонов, на фоне мало измененных средних значений их концентраций. Данный факт необходимо учитывать в клинической практике при комплексной оценке состояния здоровья ребенка, так как период функциональной перестройки желез внутренней секреции и накопление гормона в сыворотке крови начинается в разные сроки и имеет различную протяженность. Активация гонадотропной функции гипофиза начинается с фолликулостимулирующего эффекта и лишь затем - с лютеинизирующего. Кроме того, в развитии секреторной активности гонад существует такой период, когда энергичная стимуляция гонадотропинами (8 лет) не дает эффективного стероидогенеза. Подобные результаты говорят о неустойчивом характере секреции половых гормонов и подтверждают отсутствие обратной связи в регуляции функции гипофиза [8].
В итоге, регуляцию пластических и энергетических процессов ростово-массового скачка в препубертате осуществляют СТГ (через соматомедин С), инсулин, тироидные и половые гормоны путем формирования синергических эффекторных механизмов.
Гормональный профиль у девочек в пубертатном периоде развития (12-15 лет). Оценка функциональной активности эндокринной системы
За предшествующие периоды организм девочки подготовился к наступлению менархе, возраст которого в различных регионах мира колеблется от 12,5 до 13,5 лет [4]. Если рассматривать гормональное обеспечение пубертата у девочек исходя из сравнения их со средними возрастными значениями, то окажется, что у девочек имеют место низкие уровни концентрации АКТГ, инсулина. кальцитонина, тестостерона, свободного Т4 (табл. 7, р<0,05), на фоне высоких уровней ЛГ и Т3 (таб. 7, р<0,05).
Таблица 7. Гормональный профиль у девочек в возрасте 12-15 лет
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Девочки, (п=47) Дети обоего пола, (п=80)
АКТГ, пг/мл 18,46±1,02* 19,65±1,48
Кортизол, нмоль/л 236,67±24,11 247,43±29,33
Инсулин, мкМЕ/мл 9,66±1,51* 12,04±1,87
Кальцитонин, пг/мл 18,81±0,77* 22,71±0,87
Паратгормон, пг/мл 10,39±5,37 11,47±4,38
ФСГ, МЕ/л 3,13±0,34 2,99±0,40
ЛГ, МЕ/л 2,76±0,48* 2,11±0,38
ПрЛ, мМЕ/л 231,81±44,72 214,64±45,21
Прогестерон, нмоль/л 2,84±0,96* 0,53±0,37
Тестостерон, нмоль/л 0,49±0,09* 7.24±0,65
Т3 общ., нмоль/л 1,35±0,49* 1,01±0,36
Т 4своб., пг/мл 9,53±2,52* 12,07±0,49
ТТГ, мМЕ/л 1,15±0,61 1,18±0,40
СТГ, нмоль/л 3,82±0,51 3,92±0,60
Примечание: * - различия в группах достоверны при р<0,05
Так ли это на самом деле и что же все-таки происходит к моменту менархе в ЭС девочек? Это удалось проследить только при анализе годовых изменений содержания гормонов в сыворотке крови девочек пубертатного периода развития (12-15 лет) и начального периода подросткового возраста (16 лет). Прежде всего к 13 годам отмечалось резкое нарастание уровней содержания в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, ПрЛ и прогестерона (табл. 8, р<0,05), которые непрерывно
повышались от года к году до конца пубертата. Мы специально исследовали содержание гормонов у девочек в возрасте 16 лет, чтобы установить характер начала изменения их содержания у подростков. Оказалось, что уровни гонадотропинов и прогестерона продолжали достоверно нарастать (табл. 8, р<0,05) и в 16 лет достигали концентраций, характерных для нижней границы базального уровня зрелой женщины [2, 4]. Аналогично поднимался уровень содержания кальцитонина, тогда как уровень паратгормона непрерывно снижался до 15-летнего возраста и достигал своего минимума к 16 годам (табл. 8, р<0,05). Уровень содержания инсулина был стабильным на всем протяжении пубертата, но резко падал у подростков. Начиная с 14 лет уровень тестостерона резко поднимался и держался примерно на одном уровне к концу пубертата и началу подросткового возраста (табл. 8, р<0,05). Уровень тироидных гормонов к менархе достоверно повышался и стабильно держался весь период пубертата и начала подросткового возраста, тогда как содержание СТГ было стабильным до 14 лет, но его уровень поднимался в 15 лет и оставался высоким в подростковом возрасте (табл. 8, р<0,05).
Таблица 8. Возрастная динамика изменения гормональных показателей у девочек в пубертате
НОМЕР ГРУППЫ 1 2 3 4 5
ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ 12 лет, (п=9) 13 лет, (п=8) 14 лет, (п=12) 15 лет, (п=9) 16 лет, (п=9)
АКТГ пг/мл 16,89±1,73 17,42±2,15 17,83±2,26 18,46±0,45 19,03±3,89
Кортизол, нмоль/л 252,68±53,47 246,32±45,72 262,41±41,20 271,04±47,05 317,87±41,28
Инсулин, мкМЕ/мл 8,83±1,86 10,42±1,82 10,89±1,31 10,46±2,17 7,57±1,34**
Кальцитонин, пг/мл 12,31±1,42 15,21±1,46* 18,72±1,73* 19,31±2,37* 25,31±2,36**
Паратгормон, пг/мл 11,75±1,63 11,12±1,27 10,63±1,46 9,62±1,76 8,81±0,77**
ФСГ, МЕ/л 1,37±0,22 2,38±0,77* 3,99±0,25* 3,52±0,51* 4,58±0,42**
ЛГ, МЕ/л 0,72±0,21 1,41±0,26* 2,84±0,18* 3,35±0,45* 3,97±0,54*
ПрЛ, мМЕ/л 139,81±38,59 189,52±47,83* 252,67±41,32* 242,26±46,37* 271,74±37,98*
Прогестерон, нмоль/л 0,54±0,12 1,42±0,21* 2,89±0,39* 3,41 ±0,48* 3,92±0,31**
Тестостерон, нмоль/л 0,29±0,08 0,35±0,06 0,54±0,04* 0,62±0,03* 0,65±0,04*
Т3 общ., нмоль/л 0,86±0,16 1,25±0,31* 1,66±0,26* 1,45±0,14* 1,28±0,18*
Т4 своб., пг/мл 8,12±1,07 10,32±0,72* 9,22±1,0* 10,94±2,16* 10,91±1,23*
ТТГ, мМЕ/л 0,99±0,23 1,18±0,31 1,14±0,29 1,39±0,25 0,97±0,16
СТГ, нмоль/л 2,89±0,63 3,69±0,61 3,73±0,71 4,51±0,41* 4,29±0,54*
Примечание: * - различия по отношению к группе детей 12 лет достоверны при р<0,05. ** - различия по отношению к группе детей 16 лет достоверны при р<0,05
Таким образом, увеличение содержания гонадотропинов и прогестинов, совпадало по времени с менархе, что соответствует данным Е.М. Вихляевой и соавт. (2002). Участие тироидных гормонов и кальцитонина в ростовых процессах и их достаточно высокая концентрация в период пубертата общеизвестна, не понятно только, почему так запоздал старт нарастания выработки СТГ.
Рост концентрации ПрЛ у девочек в пубертате, фактически с 12 лет, отражал наступление менархе, которое, как известно, сопровождается повышением его содержания в сыворотке крови. Кроме того, ПрЛ, как известно, регулирует сроки и характер менструального цикла [8]. Рост концентрации прогестерона с 13-летнего возраста у девочек и достаточно высокие значения его содержания в сыворотке крови в раннюю постменструальную фазу говорил в пользу
сформировавшихся регуляторных отношению между гонадами и гипофизом и усилении роли первых в овуляторном цикле.
Относительное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови в нашем случае у девочек в возрасте 14 лет (табл. 8, р<0,05) и достижение его концентрации к 15-16 годам базального уровня, характерного для женщин репродуктивного возраста [2], подтверждает важное значение стероидогенеза в регуляции овуляторного цикла.
Функциональное состояние оси гипофиз - кора надпочечников в пубертатный период было достаточно стабильное, что подтверждалось содержанием кортизола в сыворотке крови, концентрация которого практически не изменялась.
Следует отметить, что не смотря на снижением у девочек концентрации тироидных гормонов в возрасте 12 лет, функциональная активность системы гипофиз - щитовидная железа оставалась достаточно высокой, о чем свидетельствовал рост концентрации Т3 и Т4на всем протяжении пубертата.
Таким образом, переломный момент в созревании репродуктивной системы девочек - переход к овуляторным циклам - сопровождался не только активацией секреции гонадотропинов, но и прогестерона, тестостерона, тироидных гормонов и кальцитонина, что соответствовало, в основном, возрасту 13-15 лет и комплексной перестройке внутрисистемных взаимосвязей ЭС.
Выше установленные факты подтвердились анализом центильных показателей (табл. 9, р<0,05), который показал, что оптимальную функцию ЭС (25-75 перцентили) имели более половины девочек, к зоне «напряжения» и «истощения» соответственно 23,6±3,42% и 23,02±3,31% детей (7595 и 5-25 перцентили соответственно).
Таблица 9. Центильное распределение гормональных показателей девочек в пубертате
Цен-тили АКТГ Кор-ти- зол Ин-су-лин Т3 Т4 ТТГ ФСГ ЛГ ПрЛ Тестосте -рон Протесте -рон Парат-гормон Каль-цито-нин СТГ
5 17,3 161,1 2,2 0,6 6,8 0,5 0,9 0,3 153,7 0,1 0,4 13,5 6,0 0,1
10 17,4 167,2 2,2 0,6 7,5 0,5 0,9 0,8 158,5 0,1 1,3 13,7 6,9 1,4
25 17,9 210,9 3,4 1,0 8,3 0,7 2,0 1,4 166,8 0,2 2,5 15,6 8,4 2,0
50 18,27 237,2 4,8 1,2 10,6 0,9 3,6 1,7 184,8 0,2 3,9 23,7 9,5 3,3
75 18,95 302,2 15,1 1,7 13,2 1,7 4,5 3,8 324,5 0,6 4,7 30,8 10,0 4,9
90 19,92 423,7 20,26 2,26 13,94 2,07 4,7 4,95 381,6 0,67 5,02 42,5 10,2 5,23
95 19,96 592,6 20,5 2,29 14,02 2,13 5,03 6,97 96,81 1,9 5,3 42,9 11,6 6,1
Следует подчеркнуть, что в особенно важный период жизни ребенка - пубертат - происходил максимальный ростовой скачок (рост тела в длину) и дальнейшее формирование скелета соответственно полу. Этот процесс осуществлялся благодаря синергическому эффекту между гормонами. Например, тироидные гормоны, влияют на рост, обеспечивая синтез СТГ и ускорение обменных процессов. Они обуславливают равновесие между анаболическими и катаболическими процессами, являющимися необходимым условием для нормального роста, а также влияют на дифференцировку тканей. Это относится, в том числе, и к процессам оссификации и дифференцировки скелета, где тироидные гормоны обеспечивают развитие нормальной костной структуры, а также соответствующее полу развитие мышечной ткани (совместно с андрогенами).
В свою очередь, тестостерон обладает мощным анаболическим действием и этот эффект также распространяется на костную и хрящевую ткань. Как известно из литературных данных, значительное его влияние на длину тела проявляется в первую половину периода полового созревания [2]. Стимулирующее действие на рост продолжается до закрытия эпифизарных зон роста, т.е. способствуя усилению ростовых процессов, тестостерон уменьшает потенциальные возможности роста, влияя на созревание костных структур трубчатых костей.
Эстрогены, являясь гормонами анаболического действия, также стимулируют рост и белковый синтез (в том числе и мышечной ткани), при этом тормозящее влияние их на общий рост организма заключается в активации процессов окостенения эпифизарных зон роста трубчатых костей. За счет их действия формируется, также, соответствующий полу фенотип.
В целом, половые гормоны (эстрадиол, тестостерон, прогестерон), обладают выраженной минерализирующей активностью, что проявляется в утолщении костей, повышении их плотности и приобретении архитектоники, характерной для костной ткани зрелого индивидуума.
Полученные в нашем исследовании данные полностью подтвердили, что пубертатный период является, прежде всего, основным для формирования репродуктивной системы. Стабильность систем гипофиз - надпочечники, гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - гонады, обеспечивает не только завершение физического развития ребенка, но и способствует становлению репродуктивно зрелой особи, способной к продолжению рода. Пубертатный ростовой скачок обусловлен синергическими и пермиссивными эффектами между СТГ, инсулином, тироидными гормонами, кальцитонином, гонадотропинами и половыми стероидами, точный механизм которых до конца не изучен до настоящего времени.
Показатели функционального оптимума для эндокринной системы у девочек в онтогенезе
Приведенные в справочниках и научной литературе данные по «нормативным» показателям гормонов у детей в онтогенезе, не всегда позволяют педиатрам адекватно оценить состояние ЭС детей. Как правило, значения показателей содержания гормонов у детей, приведены для достаточно больших возрастных интервалов (от 1 до 5 или до 15 лет), а их расчеты основаны на вычислении средних арифметических значений.
По итогам проведенного анализа нами предложен индивидуальный подход для оценки состояния ЭС в зависимости от возраста с учетом биологически значимого коридора ее оптимальной функции (табл. 10, 11 и 12).
Таблица 10. Оценка функциональной активности желез эндокринной системы у девочек нейтрального периода развития
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Минимум Оптимальная функция Максимум
АКТГ, пг/мл 8,11 12,54±1,31 24,36
Кортизол, нмоль/л 142,5 285,46±102,29 612,4
Инсулин, мкМЕ/мл 0,28 4,18±2,79 9,57
Кальцитонин, пг/мл 6,93 10,82±2,39 16,01
Паратгормон, пг/мл 6,97 14,76±4,47 42,29
ФСГ, МЕ/л 0,8 2,77±1,09 6,03
ЛГ, МЕ/л 0,02 2,83±1,46 5,28
ПрЛ, мМЕ/л 47,18 139,05±43,30 652,76
Прогестерон, нмоль/л 0,16 0,46±0,01 2,48
Тестостерон, нмоль/л 0,18 0,67±0,10 0,79
Т3 общ., нмоль/л 0,86 1,27 ±0,27 1,84
Т4 своб., пг/мл 7,12 9,55±1,65 14,6
ТТГ, мМЕ/л 0,76 1,93±0,94 4,13
СТГ, нмоль/л 0,12 3,18±0,62 4,98
В предлагаемых таблицах оценки состояния ЭС у детей, значения концентрации гормонов, лежащие в пределах с 25 по 75 перцентиля, соответствуют биологически значимому коридору оптимальной функции ЭС. Минимум и максимум (5 и 95 перцентили) также отражены в таблицах и несут смысловую нагрузку, соответствующую «истощению» или «напряжению» функции ЭС ребенка. Следует отметить, что применение данных таблиц сужает понятие «нормы» для различных возрастных периодов развития ребенка в несколько раз, что позволяет распознать уже на раннем этапе развивающуюся патологию ЭС. Однако в сложных клинических случаях, мы рекомендуем производить повозрастную оценку состояния ЭС у детей и дополнительно использовать таблицы перцентильного распределения показателей ее активности.
Хотелось бы подчеркнуть, что оценку взаимоотношений между различными звеньями ЭС в постнатальном онтогенезе следует проводить только после определения содержания всех гормонов из единой лабораторной пробы.
Таблица 11. Функциональная оценка секреторной активности желез эндокринной системы у девочек в препубертатный период развития
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Минимум Оптимальная функция Максимум
АКТГ, пг/мл 8,43 14,68±3,82 18,82
Кортизол, нмоль/л 131,2 240,61±74,29 426,4
Инсулин, мкМЕ/мл 2,66 5,95±1,62 21,75
Кальцитонин, пг/мл 6,72 11,38±2,57 17,01
Паратгормон, пг/мл 6,83 13,24±3,13 22,47
ФСГ, МЕ/л 0,59 1,58±0,73 4,7
ЛГ, МЕ/л 0,02 0,79±0,07 2,66
ПрЛ, мМЕ/л 49,93 145,85±46,97 229,3
Прогестерон, нмоль/л 0,2 0,34±0,09 2,37
Тестостерон, нмоль/л 0,01 0,19±0,08 0,67
Т3 об., нмоль/л 0,92 1,60±0,30 2,0
Т4 своб., пг/мл 7,63 11,76±2,59 15,21
ТТГ, мМЕ/л 0,79 1,71±0,64 4,12
СТГ, нмоль/л 0,10 2,36±0,42 3,72
Таблица 12. Функциональная оценка секреторной активности желез эндокринной системы у девочек в пубертатный период развития
УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ Минимум Оптимальная функция Максимум
АКТГ, пг/мл 17,27 18,37±0,53 19,96
Кортизол, нмоль/л 161,1 250,1±46,99 592,6
Инсулин, мкМЕ/мл 2,21 7,74±2,37 20,5
Кальцитонин, пг/мл 6,0 9,28±0,81 11,6
Паратгормон, пг/мл 13,5 23,37±7,61 42,9
ФСГ, МЕ/л 0,87 3,36±1,27 5,03
ЛГ, МЕ/л 0,3 2,29±0,33 6,97
ПрЛ, мМЕ/л 153,66 225,35±86,29 396,81
Прогестерон, нмоль/л 0,43 3,67±1,14 5,34
Тестостерон, нмоль/л 0,08 0,32±0,23 1,86
Т3 общ., нмоль/л 0,58 1,30±0,35 2,29
Т4своб., пг/мл 6,84 10,71±2,43 20,5
ТТГ, мМЕ/л 0,46 1,06±0,52 2,13
СТГ, нмоль/л 0,11 3,39±1,45 6,1
Список литературы
1. Балаболкин М.И. Эндокинология // Универсум паблишинг. - 1998. - 582 с.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. - М.: Медицина, 2002. - 768 с.
3. Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки. - Л.: ЛПМИ, 1986. -187 с.
4. Левитина Е.В. Состояние мембранодестабилизирующих процессов при перинатальном поражении нервной системы у детей // Ж. неврол. психиатрии. - 2002. - №5. - С. 45-46.
5. Морозова Т.Ю. Состояние половых желез у девочек с диффузным нетоксическимзобом: Автореф. ... канд. мед.наук. - Смоленск. - 2002. - 19 с.
6. Нейроэндокринология / Г.М. Кроненберг., Ш. Мелмед., К.С. Полонски., П.Р. Ларсен: Пер. с англ., под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ООО «Рид Элсильвер», 2010. - 472 с.
7. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. 2-е изд. - М.: Изд. Медицина, 2008. - 512 с.
8. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и практические вопросы) / Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. - М., 2000. - 584 с.
