CC BY
135
© Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, 2011 УДК 616.1:616.831.45.814.53
ГОРМОН МОЗГОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЭПИФИЗА МЕЛАТОНИН И ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Сообщение 1. Влияние мелатонина на артериальное давление в норме и при патологии
Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер Ставропольская государственная медицинская академия
В последние годы сохраняется устойчивый интерес фармакологов и клиницистов к изучению биологических свойств и лечебных возможностей основного гормона мозговой железы эпифиза мелатонина (МТ). Это связано с его универсальной способностью оказывать модуляторное влияние на многие виды деятельности центральной нервной системы, а также периферических органов и тканей, демонстрируя высокий терапевтический потенциал при различных заболеваниях [2]. Как следует из приводимых далее результатов собственных исследований и данных литературы, среди прочего эпифизарный гормон прямо или опосредованно (через изменение временной динамики показателей и анти-стрессорный эффект) вовлекается в регуляцию работы сердечно-сосудистой системы. В частности, он может оказывать определенное влияние на величину артериального давления в норме и патологии.
ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА НА НОРМАЛЬНОЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
Первые экспериментальные данные о вкладе эпифиза в регуляцию артериального давления появились в 70-х годах прошлого столетия. В частности, было обнаружено, что у эпифизэктомированных крыс отмечается развитие стойкой (на протяжении нескольких месяцев) гипертензии, что связывали в первую очередь с повышением сосудистого тонуса [14, 43]. Это, естественно, наводило на мысль, что какие-то продуцируемые железой соединения, в первую очередь, основной гормон МТ, должны обладать сосудорасширяющей активностью. Полученные позднее факты подтвердили и дополнили такое предположение, позволив, однако, его уточнить.
С одной стороны, в опытах на изолированных сосудах показано их расширение при перфузии растворами МТ [32, 37,46]. Но, с другой, столь бесспорные, как казалось на первых порах, представления о вазо-дилататорной роли МТ позднее пришлось пересмотреть. Были получены доказательства наличия у гормона прямо противоположных - вазоконстрикторных свойств. Так, in vitro на изолированных почечных и мозговых артериях установлено их сокращение после добавления в инкубационную среду МТ. Если даже сам он и не вызывал вазоконстрикцию, то отчётливо усиливал сосудосуживающий эффект норадреналина, причём
Арушанян Эдуард Бениаминович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой фармакологии СтГМА, тел.: (8652)353429; e-mail: [email protected]
Бейер Эдуард Владимирович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии СтГМА, тел.: (8652)354881.
такая потенциация имела специфическую природу, поскольку устранялась антагонистом МТ рецепторов лузиндолом [5, 44, 45]. Кроме того, гормон при внутривенном введении увеличивал тонус артерий мягкой мозговой оболочки, правда, не провоцируя системных гемодинамических сдвигов [30, 32]. Эпифизэктомия, напротив, вызывала атрофию сосудистой стенки у молодых крыс и уменьшала ее эластичность, причем этот эффект устранялся экзогенным мелатонином [31].
За подобным расхождением в выводах исследователей скрывается, на наш взгляд, отнюдь не обычная разноречивость из-за нюансов в методических подходах, а реальное положение дел. Реальность ситуации, по всей видимости, состоит в том, что в целом организме МТ способен оказывать двоякое влияние на сосудистый тонус и величину артериального давления. Самый очевидный источник двойственности следует, на наш взгляд, искать в величине концентрации гормона. Как показано на изолированных сосудах крыс [35], его низкие концентрации провоцируют сокращение, а высокие - расслабление сосудистой стенки. Сегодня можно считать установленной и причину указанной двойственности.
Дело в том, что в сосудистой стенке, подобно другим периферическим тканям, идентифицированы две функционально различные субпопуляции МТ рецепторов. Как установлено с помощью меченого агониста йодмелатонина и ауторадиографии, низкие, наномо-лярные концентрации МТ «запускают» МТГ рецепторы, ответственные за сужение сосудов, их расширение - следствие включения МТ2 рецепторов при более высоком уровне гормона в крови [8]. Следует, кроме того, принимать в расчёт флюктуации в содержании сосудистых МТ - рецепторов в соответствии с ритмом естественной выработки гормона [35].
В этой связи интересно оценить характер влияния МТ на системное артериальное давление у людей без признаков сердечно-сосудистой патологии. Учитывая существование ряда переменных факторов (доза, время приема препарата и сроки тестирования, половые и возрастные особенности человека и др.), а также поправочный характер биологической роли самого МТ, уже априори не приходится ожидать однозначных результатов. Действительно, по одним данным, круглосуточный мониторинг артериального давления у молодых людей разного пола не выявляет существенных гемодинамических сдвигов при повторном использовании 3 мг МТ. С увеличением дозировки до 6 мг лишь нарастает сонливость и недостоверно понижается величина систолического давления в ночные часы [22]. Согласно другим наблюдениям, дневное назначение МТ (1 мг) молодым здоровым женщинам способствовало некоторому снижению (по сравнению с приёмом плацебо) пульсового индекса во внутренней сонной артерии, хоть и не очень выраженному, но вполне значимому понижению систолического и диа-
столического давления, чему сопутствовало уменьшение плазменного уровня норадреналина [6]. Снижение артериального давления среди прочего может быть обусловлено возникающей брадикардией. В частности, в опытах на крысах нами обнаружена способность МТ в достаточно низких дозах (0,1 мг/кг) провоцировать урежение сердечного ритма [3].
Таким образом, анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что влияние МТ на артериальное давление в случае отсутствия явной патологии носит скорее модуляторный характер и зависит от ряда переменных факторов. Вероятно, для проявления более отчетливого эффекта гормона необходим определенный патологический фон, как и в случае оценки его других свойств (психотропных, иммунотропных и т.д.). Это предположение подтверждают экспериментальные и клинические данные, полученные при использовании мелатонина в случае повышенного артериального давления.
МЕЛАТОНИН И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
В эксперименте на животных с моделированием артериальной гипертензии МТ однозначно обнаруживает антигипертензивное действие. У спонтанно гипертензивных крыс в широком диапазоне доз (1-30 мг/кг) при однократном или хроническом введении МТ устойчиво понижал среднее артериальное давление без значимых сдвигов со стороны частоты сердечных сокращений. Иными словами, гипотензию нельзя было отнести за счёт возможного брадикардитическо-го эффекта [11]. Агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон (8 мг/кг) у гипертензивных пожилых крыс уменьшал величину систолического давления на 45%, при этом не влияя на показатели нормальных животных [24]. Напротив, удаление эпифиза приводило к стойкому повышению давления у крыс, и такой эффект успешно устранялся введением экзогенного мелатонина [33]. Авторы исследования связывают ночное понижение уровня артериального давления с усиленной выработкой гормона в это время суток.
Эпифизарный гормон универсально снижает артериальное давление, независимо от причины, вызвавшей гипертензию. В частности, он ослабляет индуцированное электроболевым стрессом повышение давления у крыс, что коррелирует с уменьшением плазменной концентрации норадреналина и ангиотензина-2 [18]. Экспериментальные данные хорошо согласуются с результатами клинических исследований, представленными и обобщёнными ранее в серии публикаций [4, 13, 26].
Так, в результате многолетних клинических наблюдений за молодыми женщинами показано, что снижение уровня МТ в плазме заметно повышает риск развития гипертонической болезни. Важно также, что с помощью регулярных приёмов препарата удаётся нормализовать плазменное содержание гормона, обычно пониженное при такого рода патологии [9]. Повторное (на протяжении 4-6 недель) назначение одного только МТ (от 2 до 6 мг ежедневно перед сном) пациентам с эссенциальной гипертензией 1-11 стадии обеспечивает отчётливый терапевтический эффект. Наблюдается постепенно нарастающее в течение нескольких дней снижение в ночные часы как систолического, так и диастолического давления в среднем на 10-20 мм рт. ст. по сравнению с контрольным назначением плацебо. Факт существенный, поскольку, судя по эпидемиологическим данным, понижения диастолического давления уже на 6 мм рт. ст. оказывается достаточно, чтобы снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 20% [13]. По другим наблюдениям,
использование 5 мг МТ перед сном позволяет снизить артериальное давление у 35% лиц с гипертонией (в контрольной группе - лишь у 15%). При этом у людей, получавших мелатонин, отмечено снижение не только ночных, но и дневных показателей систолического и диастолического давления [29].
Как оказалось, у лиц с выраженным ночным пиком уровня МТ в плазме гораздо ниже и артериальное давление в эти часы. Напротив, у субъектов со сглаженной динамикой секреции гормона естественного ночного уменьшения величины артериального давления почти не наблюдается [7]. Кроме того, использованный перед сном МТ значительно снижает артериальное давление в ночные часы. Обнаруживается четкая отрицательная корреляция между уровнем гормона в слюне и тяжестью артериальной гипертонии у людей [23].
Комбинацией МТ с обычными антигипертензивны-ми средствами (антагонистами ангиотензиновых рецепторов, ингибиторами АПФ и др.) удаётся получить более выраженный клинический эффект и одновременно уменьшить медикаментозную нагрузку, лимитировать побочные реакции, присущие традиционным препаратам. Больные чаще отмечают улучшение самочувствия, нередко сочетающееся с нормализацией ночного сна.
Таким образом, экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о существовании у МТ отчетливого антигипертензивного действия, проявляющегося независимо от причин, вызвавших патологию.
МЕХАНИЗМЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ МТ
Терапевтические возможности МТ при артериальной гипертензии зависят от комплекса причин. В первую очередь, к их числу принадлежат местные эффекты, связанные с прямым либо опосредованным влиянием гормона на тонус сосудистой стенки. Сюда относятся также его способность улучшать реологические свойства крови и повышать проходимость сосудов. С другой стороны, гипотензия может определяться центральными свойствами гормона, связанными с изменением вегетативного тонуса,а также кардиальным и ренальным факторами. Наконец, с учётом основной физиологической роли МТ как типичного хронобиотика следует принимать в расчёт терапевтические возможности его ритморганизующей активности.
Прямым указанием на способность МТ непосредственно менять сосудистый тонус служат результаты опытов на изолированных сосудах (аорта и базилярная артерия крыс, брыжеечные артерии кроликов), при перфузии которых растворами Мт показана чёткая вазодилатация. Эффекту гормона сопутствует увеличение мозгового кровотока, улучшение микроциркуляции в периферических тканях [22, 37, 46]. Разумеется, вазодилатация может определяться мобилизацией специфических МТ - рецепторов, широко представленных в сосудах различных органов [20]. Однако играют роль и другие факторы, в том числе аккумуляция в сосудистом русле сосудорасширяющих агентов.
На местном уровне причиной могла бы служить способность МТ обеспечивать накопление в стенке сосудов естественных вазоактивных веществ, подобных окиси азота и простациклину, а в целом организме — ограничение выработки вазопрессорных соединений. Действительно, введение гормона крысам сопровождалось падением плазменной концентрации вазопрессина и окситоцина, тогда как эпифизэктомия провоцировала повышение уровня вазопрессина и ионов натрия в крови с последующим подъёмом артери-
ального давления [10, 12, 27, 39]. К гипотензии должно приводить и ограничение МТ вазопрессорных симпатических влияний на сосуды, в том числе из-за понижения чувствительности постсинаптических альфа-адренорецепторов [11, 15, 17].
Определённый вклад в антигипертензиновное действие МТ вносит также защитное действие, оказываемое им на сосудистую стенку. Обладая хорошо известными антиоксидантными свойствами, он тормозит перекисные процессы в сосудистой стенке спонтанно гипертензированных крыс, оказывая тем самым протективный эффект [28]. Показано, что вызванная пережатием почечных артерий гипертония у крыс приводила к развитию оксидантного стресса, о чем свидетельствовало повышение в плазме активностей лактатдегидрогеназы и креатинкиназы со снижением уровня глутатиона. МТ (10 мг/кг), вводимый длительное время (6 недель), существенно ограничивал такие сдвиги, демонстрируя отчетливые антиок-сидантные свойства [41]. Наряду с этим, в опытах на крысах установлено, что гормон способен ослаблять развитие фиброза в артериях, индуцированное введением никотина. Это действие связывают с блокированием ряда ферментов, активирующих данный процесс [34]. Аналогичным образом МТ предупреждает развитие фиброза, ограничивая гипертрофию левого желудочка сердца, обусловленную экспериментальной гипертензией [26].
Терапевтически ценным моментом служит тот факт, что МТ способен менять и реологические свойства крови, улучшать сосудистую проходимость. В частности, он замедляет агрегацию тромбоцитов, на которых обнаружены места его специфического связывания, через ограничение выработки тромбоксана и, наоборот, активацию синтеза простациклина. Показана прямая зависимость между уровнем гормона в крови людей, степенью дезагрегантного эффекта и подавления продукции тромбоксана. Действительно, максимальная агрегация тромбоцитов наблюдается в утренние часы, совпадая по времени с минимальным уровнем секреции самого МТ. Наконец, его способность подавлять высвобождение тромбоцитарного серотонина, обусловливающего сужение сосудов, служит дополнительным источником вазодилатации [16, 19, 42].
Кроме того, МТ может понижать периферическое сосудистое сопротивление току крови за счёт своего антиатерогенного действия. Под влиянием гормона снижается плазменное содержание атерогенных липидов и тормозится их перекисное окисление. Показана обратная корреляционная зависимость между уровнем гиперхолестеринемии и эффективностью секреции МТ в эпифизе [36].
Впрочем, нельзя исключить, что в основе гипотензии лежат также и периферические экстравазальные факторы. К их числу правомерно отнести отмеченное выше брадикардитическое действие МТ, показанное при оценке вариативности сердечного ритма, и первичное вмешательство в функцию почек. В частности, согласно наблюдениям на спонтанно гипертензивных крысах [21], регулярное применение МТ (6 нед. с питьём, 10 мг/100 мл) параллельно с выраженным ослаблением артериальной гипертензии существенно (на 40-60%) ограничивало инфильтрацию почечной паренхимы лимфоцитами и макрофагами. Под влиянием гормона падало также количество ангиотензин II-позитивных клеток со снижением внутриклеточной концентрации малонового диальдегида. Тем самым причиной гипотензии могло являться подавление в почках интерстициального воспалительного процесса и локального оксидантного стресса.
Наряду с перечисленными выше периферическими факторами, вызываемую МТ гипотензию правомерно отнести за счёт его центральных свойств, прямо или косвенно направленных на ограничение симпатических влияний на функцию сердечно-сосудистой системы. Среди прочего он способен непосредственно ингибировать высшие вегетативные центры межуточного мозга. В частности, микроинъекции гормона в область переднего гипоталамуса приводили к снижению давления как у нормальных, так и стрессированных крыс [47]. Знаменательно, что уровень эпифизарного гормона в этой зоне мозга у животных, подвергнутых комбинированному электроболевому и шумовому стрессу, оказывался заметно ниже, чем у контрольных крыс.
Другую, косвенную причину центрального антигипертензивного действия МТ надо искать в его проти-вотревожных, антиневротических свойствах, учитывая важную роль стрессорных реакций в развязывании и устойчивом поддержании артериальной гипертензии. Между тем эпифизарный гормон выполняет в организме роль естественного антистрессорного агента. Разными путями и, прежде всего, в результате подавления возбудимости эмоциогенных лимбических структур головного мозга он ограничивает их активирующие влияния на функции симпатических центров гипоталамуса [1].
Наконец, антигипертензивный эффект должен определяться хронотропными свойствами гормона. Как известно, в нормальных условиях деятельность всех элементов сердечно-сосудистой системы подчинена чёткому суточному периодизму, при котором максимум основных показателей (величина кровяного давления, частота сердечных сокращений, сердечный выброс и т.п.) отмечается в активную фазу суточного цикла. Гипертонической болезни, подобно любой другой форме патологии, свойственны дизритмия в виде изменения амплитудно-частотных характеристик биоритмов некоторых показателей либо даже их инверсии со сдвигом акрофазы циркадианного ритма на ночные часы, а также рассогласование отдельных ритмов между собой, принимающее характер десинхроноза [2, 40].
МТ в качестве естественного хронобиотика за счёт своих ритмстабилизирующих свойств априори может быть способен ликвидировать патологическую дизритмию в пределах сердечно-сосудистой системы, определяя тем самым одно из слагаемых терапевтического успеха при лечении гипертонической болезни. О важном месте хронотропной рит-морганизующей активности МТ в происхождении его антигипертензивных позитивных свойств говорит тот факт, что он наиболее эффективен в случаях грубой поломки циркадианных ритмов в работе сердечнососудистой системы [27]. В связи с этим обсуждается возможность хронотерапии гипертонической болезни с использованием эпифизарного гормона, что может быть особенно эффективно на ранних стадиях заболевания [4, 38].
Заключение. У здоровых животных и людей введение экзогенного мелатонина не вызывает однонаправленных сдвигов системного артериального давления. При моделировании артериальной гипертензии в эксперименте и у больных гипертонической болезнью эпифизарный гормон обнаруживает более четкую и терапевтически ценную гипотензивную активность. В основе такого действия мелатонина лежит комплекс защитных механизмов на местном и системном уровне, а сам гормон может быть широко востребован в клинической практике.
Литература
1. Арушанян, Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян // В кн.: Мелатонин в норме и патологии. - М. Медпрактика. - 2004. - С. 198-222.
2. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков / Э.Б. Арушанян. - Ставрополь, 2005. - 575 с.
3. Арушанян, Э.Б. Влияние мелатонина и диазепама на вариативность сердечного ритма у нормальных и стрессированных крыс / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Экспер. и клин. фармакол. - 1997. - Т.60, №5. - С. 40-43.
4. Заславская, Р.М. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р.М. Заславская, А.Н. Шакирова, Г.В. Лилица [и др.] // М.: Медпрактика, 2005. - 191 с.
5. Aarseth, J.J. Melatonin potentiates the vasoconstrictive effect of noradrenalin in renal artery from newborn hooded seals and harp seals / J.J. Aarseth,
E.S. Nordog, K.A. Stokkan // J. Comp. Physiol. -2001. - Vol.171, №6. - P. 491-496.
6. Cagnacci, A. Potentially beneficial cardiovascular effects of melatonin administration in women / A. Cagnacci, S. Arangino, M. Angiolucci [et al.] // J. Pineal Res. - 1997. - Vol.22, №1. - P. 16-19.
7. Cui, H.W. Circadian rhythm of melatonin and blood pressure changes in patients with essential hypertension / H.W. Cui, Z.X. Zhang, M.T. Gao [et al.] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. -2008. - Vol.36, №1. - P. 20-33.
8. Doolen, S. Melatonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle / S. Doolen, D.N. Krause, M. Dubocovich // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - Vol.345. - P. 67-69.
9. Forman, J.P. Urinary melatonin and risk of incident hypertension among young women / J.P. Forman,
G.C. Curhan, E.S. Schernhammer // J. Hyper-tens. - 2010. - Vol.28, №3. - P. 446-451.
10. Forsling, M.L. Release of vasopressin in response to altered plasma volume and sodium concentrations following pinealectomy in the rat / M.L. Forsling, R. Stoughton, H. Kelestimur
H. [et al.] // J. Pineal Res. - 1996. - Vol. 20. -P. 211-216.
11. Girouard, H. Chronic antioxidant improves sympathetic functions and beta-adrenergic pathway in the spontaneously hypertensive rats / H. Girouard, K.C. Chula, M. LeJossec [et al.] // J. Hy-pertens. - 2003. - Vol.21, №1. - P. 179-188.
12. Glary, G.G. Effect of melatonin in the rat tail artery: role of K-channels and endothelian factors / G.G. Glary, S. Duckles // Br. J. Pharmacol. -1998. - Vol.123, №8. - P. 1533-1540.
13. Grossman, E. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension / E. Grossman, M. Laudon, R. Yalcin [et al.] // Am. J. Med. - 2006. - Vol.119, №10. -P. 898-902.
14. Karppanen, H. Plasma renin activity and in vitro synthesis of aldosterone by the adrenal glands of rats with spontaneous renal or pinealectomy-induced hypertension / H. Karppanen, S. La-hovaara, P. Mannisto // Acta Physiol. Scand. -1975. - Vol. 94. - P. 184-188.
15. Kawashima, U. Antihypertensive action of melatonin in the spontaneously hypertensive rat / U. Kawashima, Y. Miwa, U. Fujimoto [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 1987. - Vol.9, №7. - P. 11211131.
16. Kornblihtt, L.J. Inhibitory effect of melatonin on platelet activation induced by collogen and arachidonic acid / L.J. Kornblihtt, L. Finocchiaro,
F.C. Molinas // J. Pineal Res. - 1993. - Vol.14, №4. - P. 184.
17. Laflamme, A. Impaired basal sympathetic tone and alpha-1-adrenergic responsiveness in association with the hypothensive effect of melatonin in spontaneously hypertensive rats / A. Laflamme, L. Wu , S. Foucart // Am. J. Hypertens. - 1998. - Vol.11, №2. - P. 219-229.
18. Li, H.L. Melatonin reduces blood pressure in rats with stress-induced hypertension via GABA-A receptors / L.H. Li , Y.M. Kang, L.Yu [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. - Vol. 36, №4. - P. 436-440.
19. Martin, F.G. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets diurnal variation in responsiveness / F.G. Martin, G. Atienza, M. Aldegunde [et al.] // Life Sci. - 1993. - Vol. 53, №13. - P. 1079-1087.
20. Masana, M.I. MT2 melatonin receptors are present and functional in rat caudal artery / M.I. Masana, S. Doolen, C. Ersahin // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302. - P. 1295-1302.
21. Nava, M. Melatonin reduces interstitial inflama-tion and improves hypertension in spontaneou-sive rats / M. Nava, Y. Quiroz, N. Vaziri // Am. J. Renal. Physiol. - 2003. - Vol. 284, №3. - P. 447-454.
22. Octavio, Y.A. Melatonin and cardiovascular parameters in young healthy people / Y.A. Octavio,
S. Yakubovicz, Y.F. Perez-Gonzales // Chronobiol. Int. - 1997. - Vol. 14 (Suppl. 1). - P. 127.
23. Ostrowska, Z. Circadian rhythm of melatonin in patients with hypertension / Z. Ostrowska, B. Kos-Kudta B, B. Marek // Pol. Merkur. Lekarski. -2004. - Vol.17, №97. - P. 50-54.
24. Oxenkrug, G.F. Ramelteon attenuates age-associated hypertension and weight gain in spontaneously hypertensive rats / G.F. Oxenkrug, P. Summergrad // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. -Vol. 1199. - P. 114-120.
25. Paulis, L. Melatonin prevents fibrosis but not hypertrophy development in the left ventricle of NG-nitro-L-arginine-methyl ester hypertensive rats / L. Paulis, O. Pechanova , J. Zicha // J. Hypertens. - 2009. - Vol.27, №6. - P. 11-16.
26. Paulis, L. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind / L. Paulis, F. Simko // Physiol. Res. - 2007. - Vol.56, №6. - P. 671-684.
27. Pechanova, O. The effect of N-acetylcysteine and melatonin in adult spontaneously hypertensive rats with established hypertension / O. Pechanova, J. Zicha, L. Paulis [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2007. -Vol.30, №1-3. - P. 129-
36.
28. Platto, C. Effects of melatonin and Pycnogenol on small artery structure and function in spontaneously hypertensive rats / C. Platto, A. Pilu, D. Avanzi [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol.55, №6. - P. 1373-1380.
29. Rechcinski, T. Melatonin for nondippers with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate variability / T. Rechcinski, E. Trzos, K. Wierzbowska-Drabik [et al.] // Hypertens. Res. - 2010. - Vol.33, №1 - P. 56-61.
30. Regrigny, O. Melatonin increases pial artery tone and decreases the lower limit of cerebral blood flow autoregulation / O. Regrigny, P. Delagrange,
E. Scalbert [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. -2001. - Vol.15, №4. - P. 233-238.
31. Regrigny, O. Cerebral arteriolar structure and function in pinealectomized rats / O. Regrigny,
F. Dupuis, J. Atkinson // Am. J. Physiol. Heart
Circ. Physiol. - 2001. - Vol.281, №4. - P. 14761480.
32. Regrigny, O. Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats / O. Regriny, P. De-lagrange, E. Scalbert [et al.] // Am. J.Physol. -1998. - Vol. 275. - P. 139-144.
33. Reiter, R.J. The circadian melatonin rhythm and its modulation: possible impact on hypertension / R.J. Reiter, D.X. Tan, A. Korkmaz // J. Hy-pertens. - 2009. - Vol.27, №6. - P. 17-20.
34. Rodella, L.F. Beneficial effects of melatonin on nicotine-induced vasculopathy / L.F. Rodella, F. Filippini, F. Bonomini F. [et al.] // J. Pineal Res. -2010. -Vol.48, №2. - P. 126-132.
35. Scalbert, E. Melatonin and regulation of the cardiovascular system / E. Scalbert, B. Guardiola-Lemaitre, P. Delagrange // Therapie. - 1998. -Vol. 53, №5. - P. 459-465.
36. Sewerynek, E. Melatonin and the cardiovascular system / E. Sewerynek // Neuro Endocrinol. Lett. - 2002. - Suppl. 1. - P. 79-83.
37. Shibata, S. Vasorelaxing action of melatonin rabbit basilar artery / S. Shibata, N. Satake, T. Takagi // Gen Pharmacol. - 1986. - Vol. 17. -P. 677-680.
38. Simko, F. Potential roles of melatonin and chro-notherapy among the new trends in hypertension treatment / F. Simko, O. Pechanova // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47, №2. - P.127-133.
39. Summy Long, Y.Y. Effects of pinealectomy on neurohypophyseal hormones in the SFO and plasma of rats exposed to 24h of light / Y.Y. Summy Long, L.C. Keil, S. Emmert // Brain Res. -1983. - Vol. 11. - P. 505-513.
40. Takeda, N. Circadian clock and vascular disease / N. Takeda, K. Maemura // Hypertens Res. - 2010. - Vol.33, №7. - P. 645-651.
41. Tatlidede, E. Melatonin improves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension / E. Tatlidede, B.C. Yegen, G. Sener // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47, №1. - P. 97-106.
42. Vacas, M.J. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Correlation with plasma melatonin levels / M.J. Vacas, M.M. Del Zar, M. Martinuzzo // J. Pineal Res. - 1991. - Vol. 11. - P. 135-139.
43. Vaughan, G.M. Elevated blood pressure after pinealectomy in the rat / G.M. Vaughan G.M., R.A. Becker, J.P. Allen [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1979. - Vol. 2. - P. 221-224.
44. Viswanathan, M. Melatonin receptors mediate contraction of the rat cerebral artery / M. Viswa-nathan, E. Scalbert, P. Delagrange // Neuroreport. - 1997. - Vol. 8. - P. 3847-3849.
45. Vondeputte, C. Melatonin potentiates NE-induced vasoconstriction without augmenting cytosole calcium concentration / C. Vondeputte, P. Giummely, J. Atkinson [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 420-425.
46. Weekley, L.B. Pharmacological studes on the mechanism of melatonin induced vasorelaxation in rat aota / L.B. Weekley // J. Pineal Res. -1995. - Vol. 19. - P. 133-138.
47. Xia, C.M. Effects of melatonin on blood pressure in stress-induced hypertension in rats / C.M. Xia, C.H. Shao, L. Xin [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35, №10. - P. 12.
© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.89-02-07 : 616.895.8
НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ ШИЗОФРЕНИИ
С.А. Ягода, К.В. Бакуменко, В.В. Иванченко Ставропольская государственная медицинская академия
Шизофрения - комплексное расстройство психики и головного мозга, характеризующееся спектром психотических симптомов в виде бреда и галлюцинаций, специфическими нарушениями мышления и постепенным формированием эмоционально-волевого и когнитивного дефицита. Шизофренический процесс затрагивает уникальные человеческие функции - мышление, речь, социальную активность. В 2001 году Всемирная организация здравоохранения внесла шизофрению в список десяти ведущих причин инвалидности [67]. Активные шизофренические
Ягода Сергей Александрович, аспирант кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтГМА, тел.: (8652)212123; e-mail: [email protected].
Бакуменко Константин Владимирович, главный врач Новочеркасского филиала Ростовского областного психоневрологического диспансера, соискатель кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтгМа, тел.: 89034011895.
Иванченко Виолетта Викторовна, соискатель кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии ИПДО СтгМа, тел.: 89034011895.
психозы занимают 3-е место в структуре инвали-дизирующих заболеваний, опережая слепоту и параплегию [70].
Шизофрения является хроническим комплексным полигенно наследуемым заболеванием, манифестирующим в результате неблагоприятного взаимосоче-тания предрасполагающих факторов наследственности и среды (психогенных, социогенных, экзогенных) и проявляется дезорганизацией и диссоциацией психических функций с развитием: а) продуктивной психотической симптоматики; б) негативной психопатологической симптоматики; в) когнитивного дефицита [5, 6, 27, 66].
Диагностика шизофрении, во-первых, складывается исключительно из вербального отчета пациента и его родственников, клинической интерпретации данных опроса и поведенческих паттернов, выявляемых в ходе наблюдения за пациентом. Объективных инструментальных, лабораторных и скрининговых методов для выявления данного расстройства не найдено, а все попытки диагностики шизофрении на основе рутинной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии и магнитоэн-цефалографии, лабораторных анализов и психологических опросников не способны верифицировать
