CC BY
122The scientific heritage No 50 (2020) 29
ГОМОЦИСТЕИН И РИСК НЕФРОЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Айтбаев К.А. Доктор медицинских наук, профессор, НИИ молекулярной биологии и медицины, г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0003-4973-039X Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417 Юсупов Ф.А. Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID:0000-0003-0632-6653 Реджапова Н.А.
Аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0003-2820-6273
HOMOCYS TEIN AND RISK OF NEPHROCEREBROVASCULAR DISEASES
Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Aitbaev K.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Medicine,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-4973-039X Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),
Moscow, Russia ORCID:0000-0002-2682-4417 Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-0632-6653 Redjapova N.
Postgraduate Student, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry,
Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0003-2820-6273
Аннотация
Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, которая в физиологических условиях синтезируется из метионина. В норме концентрация гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 -15 мкмоль/л. В течение жизни средний уровень гомоцистеина может увеличиваться на 3 - 5 мкмоль/л. Сывороточный уровень гомоцистеина более 16 мкмоль/л достоверно повышает риск развития сердечно -сосудистых заболеваний. Гипергомоцистеинемия является маркером дисфункции почек и независимым
фактором риска развития мозгового инсульта. В статье изложены роль гомоцистеина и проблема гиперго-моцистеинемии в развитии нефро- и цереброваскулярных заболеваний.
Abstract
Homocysteine is a sulfur-containing amino acid that is synthesized from methionine under physiological conditions. The normal concentration of homocysteine in the blood serum is 5-15 ^mol / l. During life, the average level of homocysteine can increase by 3 - 5 ^mol / L. A serum homocysteine level of more than 16 ^mol / L significantly increases the risk of developing cardiovascular diseases. Hyperhomocysteinemia is a marker of renal dysfunction and an independent risk factor for the development of cerebral stroke. The article describes the role of homocysteine and the problem of hyperhomocysteinemia in the development of nephro- and cerebrovascular diseases.
Ключевые слова: гомоцистеин, фолиевая кислота, заболеваемость, дисфункция почек, инсульт.
Keywords: homocysteine, folic acid, morbidity, renal dysfunction, stroke.
Краткие сведения из истории открытия гомоцистеина
Известный биохимик Винсент дю Виньо / Vincent du Vigneaud (18.05.1901 - 11.12.1978) впервые синтезировал новую, ранее неизвестную аминокислоту путем воздействия на метионин серной кислотой [1]. Полученное соединение отличалось от цистеина на один углеродный атом и поэтому было названо «гомоцистеин» (1932 - 1933). Впоследствии Vincent du Vigneaud за фундаментальные медицинские исследования по изучению серосодержащих аминокислот и гомоцистеина был удостоен международной премии А. Ласкера (1948), Нобелевской премии (1955) и премии У. Гиббса (1956). Серии исследований, выполненные под руководством Винсент дю Виньо, внесли существенный вклад в современную науку, а также помогли в раскрытии патогенетических механизмов развития большого числа социально-значимых заболеваний [1,37,38].
Введение
Еще несколько лет назад Всемирной организацией здравоохранения концентрация гомоцистеина более 10 мкмоль/л (относительная норма) у взрослых была признана пограничной при диагностике заболеваний, что позволяла выявлять искомую болезнь у людей, входящих в группу риска [3]. По современным представлениям, гомоцистеин - это не-протеиногенная аминокислота с одной метилено-вой группой [26,29]. Гомоцистеин синтезируется из метионина удалением терминальной метильной группы. Важно отметить, что гомоцистеин не поступает с пищей, не является витамином и не входит в состав белков организма человека. В норме гомоцистеин синтезируется из метионина в многостадийном процессе. Сначала метионин алкилиру-ется аденозинтрифосфатом с образованием S-аде-нозилметионина [3]. Затем при помощи фермента цитинозил-5-метилтрансферазы S-аденозилметио-нин передаёт свою метильную группу на цитозин в дезоксирибонуклеиновую кислоту, образуя адено-зилгомоцистеин. Фермент аденозилгомоцистеи-наза затем катализирует гидролиз этого продукта до образования гомоцистеина. В норме, благодаря динамическим процессам реметилирования и транссульфирования, уровень гомоцистеина остаётся стабильным.
Цель исследования: анализ научной литературы по метаболизму гомоцистеина и его влиянию
на здоровье человека с акцентом на почечные и це-реброваскулярные заболевания.
Многими исследованиями подтверждено, что для функционирования процессов реметилирова-ния и транссульфирования организму необходимо иметь достаточное содержание витаминов B1 (рибофлавин), B6 (пиридоксин), B12 (цианокобала-мин) и фолиевой кислоты, которые выступают как коферменты [3,7,11,35]. Следовательно, к патологическому накоплению гомоцистеина могут приводить как генетически детерминированные дефекты в ферментах, участвующих в вышеперечисленных реакциях, так и недостаток витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты в пищевом рационе. Кроме того, повышение содержание гомоцистеина в сыворотке крови может наблюдаться при длительном приеме таких препаратов как омепразол, ме-тилпреднизолон, теофиллин, метформин, циклоспорин А, изониазид, сульфаниламиды, фибраты, никотиновая кислота, антагонисты H2-рецепторов, леводоп, карбамазепин, блокаторы водородной помпы, эуфиллин, эстроген-содержащие контрацептивы, цитостатики, закись азота и противосудо-рожные препараты. Указанные лекарственные средства оказывают влияние на пути метаболизма гомоцистеина, требующие участия витаминов в качестве кофакторов или субстратов ферментов. Как показывают некоторые исследования, богатая белком пища увеличивает уровень гомоцистеина в сыворотке крови на 10-15 % через 6-8 ч, что объясняет более высокие показатели гомоцистеина в вечернее время [6]. Накопленные сведения по метаболизму гомоцистеина были обобщены международным экспертом W. Herrmann в 2006 году и опубликованы в журнале Clinical laboratory [17].
Различают следующие степени гипергомоци-стеинемии: легкую (15-30 мкмоль/л), среднюю (31100 мкмоль/л) и тяжелую (>100 мкмоль/л). Есть сведения, что среди лиц старших возрастных групп в 40% случаев выявляется умеренная гипергомоци-стеинемия [30]. Гипергомоцистениемия может выявляться у лиц с дисфункцией щитовидной железы, хронической гипергликемией, при онкогематоло-гических заболеваниях, псориазе, курении, злоупотреблении кофе и т.д. Например, каждая выкуренная за день сигарета увеличивает уровень гомоци-стеина на 1 % у женщин и на 0,5 % - у мужчин [34]. У лиц, употребляющих более шести чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе, так как, кофеин способен
угнетать метионинсинтазу [9]. Как отмечают отдельные исследователи, среди мужчин в возрасте 40-42 года, употребляющих более шести чашек крепкого кофе в день, концентрация гомоцистеина в крови на 19 % выше, чем у непьющих; у женщин - на 28 % [9]. В настоящее время высокий уровень гомоцистеина в плазме крови рассматривается в качестве фактора риска развития как атеросклероти-ческого, так и тромбогенного поражения сосудов. В публикации А.М. Пристром детально изложена проблема гипергомоцистеинемии и роль гомоци-стеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [9]. Поднята проблема генетических нарушений превращения фолиевой кислоты в ее активную форму - 5-метилтетрагидрофолат и возможности коррекции фолатного статуса [9]. Исследование патогенетических механизмов нефро- и це-реброваскулярных заболеваний, в том числе гипергомоцистеинемии, с целью разработки методов фармакологической коррекции этих состояний в настоящее время вызывает все больший интерес.
Гомоцистеин как маркер дисфункции почек По данным Н.В. Пизовой с соавторами, в сыворотке крови свободный (восстановленный) гомо-цистеин присутствует в небольших количествах (12 %) [7]. Примерно 20 % гомоцистеина находится в окисленном состоянии, преимущественно в виде смешанного дисульфида цистеинил гомоцистеина и гомоцистина [7]. Около 80 % гомоцистеина связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с цисте-ином [7]. В норме концентрация гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 - 15 мкмоль/л. В течение жизни средний уровень его может увеличиваться на 3-5 мкмоль/л. Объясняется это тем, что с возрастом снижается скорость клубочковой фильтрации, которая связана с нарушениями обменных процессов в организме. Необходимо отметить, что содержание гомоцистеина в сыворотке крови выше у мужчин и у лиц старших возрастных групп. Ведущим фактором, способствующим накоплению го-моцистеина в сыворотке крови является дисфункция почек. В обзорном исследовании О.В Несте-ренко с соавторами показано, что почки играют существенную роль в метаболизме гомоцистеина [5]. Так, свыше 99,5 % гомоцистеина реабсорбиру-ется и подвергается превращению в клетках канальцев, главным образом, по пути транссульфирования или, в меньшей степени, по пути реметилирования. Механизмы повреждающего действия гомоцисте-ина многогранны. Ранее в экспериментальных исследованиях на модели животных показано, что повышенный уровень гомоцистеина вызывает проте-инурию с последующим склеротическим изменением клубочков и клеток мезангия [25,28]. В последующем эти данные были дополнены в серии экспериментальных исследований [36,41], где ги-пергомоцистеинемия провоцировала пролиферацию мезангиальных клеток, экспрессию эндотели-ального фактора роста сосудов и увеличение синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназ. В свою очередь, повышенный синтез эндотелиаль-
ного фактора роста сосудов сигнализирует о гипоксии тканей [36,41]. Поэтому возможно, что длительная экспрессия эндотелиального фактора роста сосудов в условиях гипергомоцистеинемии влечет за собой развитие тубулоинтерстициального фиброза. Свидетельством тому является тот факт, что восполнение фолатов при гипергомоцистеинемии замедляет скорость склеротических изменений в почках [20,21]. I. Бш^а и соавторами показали, что у лиц в возрасте 50 - 70 лет с гипергомоцистеине-мией назначение фолиевой кислоты в течение более трех лет приводит к снижению концентрации гомоцистеина на - 26 % [14]. В целенаправленных исследованиях получены доказательства повреждающего действия избытка гомоцистеина на клубочки и клетки канальцев почек. Так, группа исследователей под руководством А.В. Смирнова изучала функциональные и структурные последствия экспериментальной гипергомоцистеинемии в почках крыс. Выявлено, что развитие умеренной ги-пергомоцистеинемии у экспериментальных животных приводит к достоверному увеличению мочевой экскреции альбумина без достоверного изменения клиренса креатинина, а также сопровождается умеренной мезангиальной пролиферацией, гиперплазией гломерулярной базальной мембраны, заметным увеличением числа больших апикальных вакуолей, вторичных лизосом и очаговой утратой щеточной каймы в отдельных клетках проксимальных канальцев [10].
Также установлено, что гомоцистеин, благодаря наличию в своем составе сульфгидрильных групп, обладает прооксидантной активностью: при высоком уровне гомоцистеина в крови он подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы [19,20]. Процесс свободно-радикального окисления липидов, как известно, лежит в основе механизмов синтеза простагландинов, тромбоксанов, холестерина, регуляции состава биомембран, их проницаемости и активности мем-браносвязанных ферментов [6]. А окислительная модификация липопротеинов низкой плотности способствует образованию пенистых клеток, что, в свою очередь, стимулирует оксидативный стресс [6]. О. С. Оксенюк и соавторы подчеркивают, что окислительный стресс - это процесс повреждения активными формами кислорода различных органов и тканей на клеточном уровне, возникающий в результате дисбаланса функциональной активности прооксидантной и антиоксидантной систем, т.е. систем, поддерживающих и препятствующих окислению [6]. Усиление перекисного окисления липи-дов с участием гомоцистеина приводит как к уменьшению продукции и инактивации оксида азота ферментом NO-синтазой, так и к прямой деградации оксида азота [19,20]. Нарушение тонкого баланса системы оксида азота, в первую очередь, из-за развития оксидативного стресса, усиливает дисфункцию эндотелия. Кроме того, гомоцистеин снижает экспрессию глутатион-пероксидазы в эндотелиаль-ных клетках [20], что также усиливает процесс пе-рекисного окисления липидов активными формами
кислорода, выделяемыми при окислении. По данным В.М. Шмелевой, у 9,6% пациентов с венозным тромбозом, из известных факторов риска тромбо-образования выявляется только гипергомоцистеи-немия [12]. Повышенный уровень гомоцистеина сопровождается повреждением и активацией эндоте-лиальных клеток, что повышает риск развития тромбозов. Дополнительное протромбогенное действие гомоцистеина связано c его угнетением синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками [17]. Кроме того, высокий уровень гомоцистеина ассоциирован с гиперагрегацией тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора - оксида азота (NO), индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток. Го-моцистеин также снижает нормальную продукцию оксида азота эндотелиальными клетками, вследствие чего биодоступность оксида азота значительно уменьшается [17].
Гомоцистеин как маркер цереброваскуляр-ных заболеваний
В проведенных исследованиях подтверждено, что повышение концентрации гомоцистеина является независимым фактором риска развития цереб-роваскулярных болезней [16,23,24,36,41]. Так, при увеличении уровня гомоцистеина в плазме на 2,5 ммоль/л отмечено увеличение риска развития острого нарушения мозгового кровообращения на 20% [36,41]. Было установлено, что повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л от верхней границы нормы приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения артерий, причем риск оказался выше у женщин [37]. Не менее важно отметить, что дефицит фолатов сопровождается рядом психических нарушений. Мета-анализ J.H. Park с соавторами продемонстрировал вторичные про-тективные эффекты фолиевой кислоты и витаминов группы В на профилактику инсульта [32]. Очевидно, функции нейроглии требуют быстрого клеточного обновления, что невозможно в условиях недостатка фолатов. Обнаружено, что тяжесть и длительность депрессии значимо связаны с концентрацией фолатов в сыворотке крови [27].
Заслуживают внимания результаты работы R. Cui с соавторами, проведенной в рамках исследования JACC, где у 39 242 человек в возрасте 40 -79 лет был исследован уровень гомоцистеина в сыворотке крови в период с 1988 по 1990 год [13]. Установлено, что у пациентов с высоким уровнем гомоцистеина сыворотки крови значительно повышен риск смертности при ишемическом инсульте. За 10-летний период наблюдения было зарегистрировано 444 случая смерти от общих ССЗ, в том числе 310 случаев от церебрального инсульта (геморрагический и ишемический инсульт, 131 и 101 соответственно) [13]. Наблюдательные исследования продемонстрировали, что повышенный уровень гомоцистеина приводит к трехкратному увеличению риска развития цереброваскулярных болезней и значение гомоцистеина является важным
для определения прогноза больных с уже установленным диагнозом ССЗ [15,29]. В другой работе было показано, что люди с уровнем гомоцистеина в сыворотке крови >16 мкмоль/л имеют повышенный риск развития ССЗ, а снижение его уровня на - 25% было связано с понижением риска развития инсульта - на 19% [22]. В практических рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца подчеркнуто, что уровень гомоцистеина >12,1 мкмоль/л связан с двухкратным повышением риска развития атеро-склеротических сосудистых заболеваний, включая инсульт, независимо от традиционных факторов риска [18]. Считается, что при уровне гомоцистеина <10 мкмоль/л риск возникновения церебрального инсульта низкий [40]. Предполагается, что ги-пергомоцистеинемия увеличивает риск развития болезни Альцхаймера (Aloise Alzheimer, 1864 -1915) и старческого слабоумия [39]. По данным ряда авторов [36], повышение уровня гомоцистеина всего на 20 - 30 % может приводить к необратимым последствиям, в том числе к ишемическому инсульту. А.Ю. Полушин с соавторами анализировали взаимосвязи объема поражения головного мозга с концентрацией гомоцистеина у 43 пациентов в остром периоде ишемического инсульта [8]. Показано, что в подгруппе больных с атеротромбо-тическим подтипом ишемического инсульта, 6 (42,9%) пациентов имели уровень гомоцистеина крови, превышающий референтные значения в два раза (средняя величина 25,97 мкмоль/л) [8]. Средний объем очага поражения составил 37,7±4,3 см3, что статистически достоверно отличалось от показателей пациентов без гипергомоцистеинемии (p<0,05). В данной группе выявлена также сильная положительная корреляционная связь между концентрацией гомоцистеина и объемом ишемиче-ского очага (r=0,97; р=0,0048). В этом исследовании, среди пациентов с кардиоэмболическим подтипом у трех уровень гомоцистеина в плазме крови превышал 20 мкмоль/л; у 5 (31,25%) пациентов уровень гомоцистеина колебался между 10 и 19 мкмоль/л (в среднем 15,6 мкмоль/л) [8]. Также обнаружена сильная положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и объемом повреждения головного мозга (r=0,95; р=0,05 при объеме 29,7±6,1 см3). Авторами сделан вывод, что пациенты с атеротромботическим подтипом инсульта с сопутствующей гипергомоцисте-инемией, имеют более обширное поражение вещества головного мозга [8]. В другом исследовании, уровень гомоцистеина коррелировал как с выраженностью атеросклероза (r=0,43), так и с уровнем холестерина в крови (r=0,45) [4]. Кроме того, в отмеченном исследовании общий и церебральный атеросклероз у пациентов с гипергомоцистеине-мией регистрировался достоверно чаще, а уровень холестерина в плазме крови был выше, чем у группы с нормальными показателями гомоцисте-ина в плазме крови [4]. Таким образом, гипергомо-цистеинемия оказывала влияние на факторы риска цереброваскулярной болезни - гиперхолестерине-
мию и церебральный атеросклероз. Недавние ко-гортные исследования также подтверждают роль гипергомоцистеинемии как фактора, влияющего на тяжесть ишемического инсульта [31].
Высокий уровень гомоцистеина ассоциируется с атеросклерозом сонных артерий как у пожилых, так и у молодых пациентов. Так, в публикации С.К. Евтушенко и Д.А. Филимонова, посвященной роли гомоцистеина в развитии ишемических инсультов у лиц молодого возраста отмечено, что у 8-летнего мальчика с аномалиями развития костного скелета смерть наступила в результате инсульта [2]. При аутопсии у погибшего выявлено резкое сужение просвета сонных артерий из-за множества ате-росклеротических бляшек - «это был атеросклероз, который можно обнаружить у пожилых людей» [2]. Гомоцистеин повреждает тканевые структуры артерий, инициируя высвобождение провоспалитель-ных цитокинов, циклинов и других медиаторов воспаления. Кроме того, гомоцистеин подавляет глута-тионпероксидазу и, таким образом, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток [17]. Вместе с тем, гомоцистеин угнетает продукцию оксида азота эндотелиальными клетками и тромбоцитами и увеличивает образование активных форм кислорода благодаря высвобождению арахидоновой кислоты из тромбоцитов. Как правило, результатом атеротромботических событий цереброваскуляр-ной системы является хроническая ишемия головного мозга [17,31].
Как отмечено, более низкие значения скорости мышления, кратковременной вербальной памяти отмечались у пациентов с уровнем гомоцистеина в плазме более 14 мкмоль/л [33]. Предполагается, что повышение уровня гомоцистеина крови является одним из факторов риска прогрессирования умеренного когнитивного нарушения в деменцию. Влияние гипергомоцистеинемии на клинико-нейропсихологические и лабораторно-инструмен-тальные показатели у пациентов, страдающих болезнью Альцхаймера, сосудистой и смешанной (со-судисто-нейродегенеративной) деменцией и неде-ментными когнитивными расстройствами было исследовано в работе В.Ю. Лобзина, И.В. Литви-ненко и А.Ю. Емелина [4]. Авторы обследовали 110 пациентов с различной степенью тяжести когнитивных нарушений при болезни Альцхаймера, це-реброваскулярной болезни или их сочетании [4]. Установлено, что повышение уровня гомоцистеина коррелировало со снижением общего балла по шкале Mini-Mental State Examination (r= -0,43), методике рисования часов (r= -0,37), Frontal Assessment Batter (r= -0,44), символьно-цифровому тесту (r = -0,52), шкале деменции Маттиса (r= -0,49). Одновременно с этим, связь тяжести расстройств высших корковых функций и гипергомо-цистеинемии также подтверждалась наличием средней силы положительной корреляционной связи с баллом по шкале Clinical Dementia Rating (r=0,44). Для пациентов с гипергомоцистеинемией также характерным было нарушение метаболизма в заднем отделе поясной извилины, однако, по выра-
женности не отличающееся от больных с нормальным уровнем исследуемой аминокислоты [4]. В упомянутом исследовании отмечено, что гиперго-моцистеинемия может оказывать и независимое влияние на нейродегенеративный процесс и про-грессирование когнитивных расстройств за счет активации деметилирования, оксидативного стресса с образованием тиолактоновых соединений и, как следствие, утраты нейрональной пластичности, что проявляется более ранним нарушением метаболизма в передних областях поясной извилины [4]. В настоящее время показано, что гомоцистеин может быть потенциальным биомаркером для оценки эффективности двойной и одиночной антитромбоци-тарной терапии у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой [26].
Заключение. Гипергомоцистеинемия - распространенный и модифицируемый фактор риска нефро- и цереброваскулярных заболеваний. Представленные в обзоре литературные данные подтверждают способствующую роль гипергомоцисте-инемии в развитии патологии почек и церебровас-кулярной системы, а также важность учёта, в этой связи, нарушений метаболизма гомоцистеина при проведении первичной и вторичной профилактики атеро- и тромбоваскулярных осложнений. Это предполагает ведение здорового образа жизни с ограничением продуктов, повышающих уровень гомоцистеина, соблюдение принципов рационального питания с увеличенным потреблением продуктов растительного происхождения, богатых фолие-вой кислотой и витаминами группы В. Целесообразен также контроль уровня гомоцистеина у пациентов, которые принимают лекарственные средства, влияющие на витаминно-фолатный статус.
Список литературы
1. https ://www.britanmca.com/bюgraphy/Vm-cent-du-Vigneaud
2. Евтушенко СК, Филимонов ДА. Роль гомо-цистеина в развитии ишемических инсультов у лиц молодого возраста (обзор литературы и личные наблюдения) // Международный неврологический журнал. 2013;7(61):19-30.
3. Кошелев ЮА, Костюченко ГИ. Гомоцистеин. Роль в патологии. М.2005.17 с.
4. Лобзин ВЮ, Литвиненко ИВ, Емелин АЮ. Гипергомоцистеинемия-фактор риска церебровас-кулярного повреждения, нейродегенерации и про-грессирования нарушений когнитивных функций при деменциях // Вестник Российской военно-медицинской академии.2015;4:100-105.
5. Нестеренко ОВ, Бородулин ВБ, Горемыкин ВИ, и др. Значение гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе хронического пиелонефрита // Фундаментальные исследования.2014;7:193-196.
6. Оксенюк ОС, Калмыкова ЮА, Смирнова ОБ, Пасечник ДГ. Роль окислительного стресса в развитии хронической болезни почек и способы его оценки // Журнал фундаментальной медицины и биологии.2016; 1:15-24.
7. Пизова НВ, Пизов НА. Гипергомоцистеине-мия и ишемический инсульт // Медицинский Совет. 2017;(10):12-17.doi.10.21518/2079-701X-2017-10-12-17
8. Полушин АЮ, Одинак ММ, Янишевский СН, и др. Гипергомоцистеинемия-предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества // Вестник Российской военно-медицинской академии.2013;4:89-94.
9. Пристром АМ. Роль фолатов в сердечно-сосудистой профилактике: современное состояние проблемы // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье.2020;1:62-77.
10. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Неворотин АИ, и др. Гомоцистеин вызывает повреждения не только клубочкового, но и канальцевого отдела не-фрона (Экспериментальное исследование) // Нефрология. 2005;9(3):81-87. doi.10.24884/1561-6274-2005-9-3-81-87
11. Хрулёв АЕ, Байкина АН, Шиянова НА, и др. Взаимосвязь статуса водорастворимых витаминов и неврологических нарушений у диализных пациентов // Неврологический вестник.2020;1:55-59.doi.10.17816/nb17771
12. Шмелева ВМ. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза: автореф. дисс. докт. мед. наук // СПб., 2010.286 с.
13. Cui R, Moriyama Y, Koike KA, et al. JACC Study group. Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese: The JACC study // Atherosclero-sis.2008;198:2:412-418. doi.10.1016/j.atherosclero-sis.2007.09.029
14. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial // The Lan-cet.2007;369:9557:208-216.doi.10.1016/S0140-6736(07)60109-3
15. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. 1997;277(22):1775-1781. doi.10.1001/jama.1997.03540460039030
16. Harris S, Rasyid A, Kurniawan M, et al. Association of high blood homocysteine and risk of increased severity of ischemic stroke events // International Journal of Angiology.2019;28:01:034-038.doi.10.1055/s-0038-1667141
17. Herrmann W. Significance of hyperhomocys-teinemia // Clinical laboratory.2006;52:7-8:367-374.
18. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al. ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic) a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery,* Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (writing committee to develop guidelines for the management // Circula-tion.2006;113:11.e463-e654.
doi. 10.1161/CIRCULATIONAHA. 106.174526
19. Homocysteine Studies Collaboration. Homo-cysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA.2002;288:16:2015-2022.
20. Kraus JP. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine beta-synthase defi ciency. Eur // J. Pediatr.1998;157:S50-S53.doi.10.1007/pl00014304
21. Kumagai H, Katoh S, Hirosawa K, et al. Renal tubulointerstitial injury in weanling rats with hyperho-mocysteinemia // Kidney Int. 2002;62(4):1219-1228.doi.10.1111/j.1523-1755.2002.kid558.x
22. Kwon HM, Lee YS, Bae HJ, Kang DW. Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke // Stroke.2014;45:3:871-873. doi. 10.1161/STROKEAHA.113.004099
23. Larsson SC, Traylor M, Markus HS. Homo-cysteine and small vessel stroke: a mendelian randomization analysis // Annals of neurology.2019;85:4:495-501.doi.10.1002/ana.25440
24. Li J, Wang Y, Li H, et al. CHANCE Investigators. Homocysteine Level Predicts Response to Dual Antiplatelet in Women With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: Subanalysis of the CHANCE Trial // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biol-ogy.2020;40:3:839-846.
doi. 10.1161/ATVBAHA.119.313741
25. Li N, Chen YF, Zou AP. Implications of hy-perhomocysteinemia in glomerular sclerosis in hypertension // Hypertension. 2002;39(2):443-448.doi. 10.1161/hy02t2.102992
26. Li G, Zhang Y, Zhu Z, Du J. Evaluation of platelet distribution width in hypertension with hyper-homocysteinemia // Clinical and Experimental Hyper-tension.2020;42:1:61-66. doi.10.1080/10641963.2019.1571600
27. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, et al. A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) // Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases: NMCD. 2000;10:4:195-203.
28. Miller A, Mujumdar V, Shek E, et al. Hyper-homocyst (e) inemia induces multiorgan damage // Heart Vessels.2000;15(3):135-143.doi.10.1007/s003800070030
29. Momeni Z, Dehghani A, Fallahzadeh H, et al. The impacts of pill contraceptive low-dose on plasma levels of nitric oxide, homocysteine, and lipid profiles in the exposed vs. non exposed women: as the risk factor for cardiovascular diseases // Contraception and Reproductive Medicine. 2020;5:1:1-6.doi.10.1186/s40834-020-00110-z
30. Nilsson K, Gustafson L, Hultberg B. Plasma homocysteine is elevated in elderly patients with memory complaints and vascular disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.2007;23:5:321-326.doi. 10.1159/000100927
31. Pang H, Fu Q, Cao Q, et al. Sex differences in risk factors for stroke in patients with hypertension and hyperhomocysteinemia // Scientific reports. 2019;9:1:1-9.
32. Park JH, Saposnik G, Ovbiagele B, et al. Effect of B-vitamins on stroke risk among individuals with vascular disease who are not on antiplatelets: A meta-analysis // International Journal of Stroke.2016;11:2:206-211.doi.10.1177/1747493015616512
33. Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, et al. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study // Neurology.2002;59:9:1375-1380. doi.10.1212/01.WNL.0000032494.05619.93
34. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion // Clinical chemis-try.2004;50:1:3-32. doi.10.1373/clinchem.2003.021634
35. Robinson K, Arheart K, Refsum H, et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease // Circulation.1998;97:5:437-443.doi.10.1161/01.CIR.97.5.437
36. Roybal CN, Yang S, Sun CW, et al. Homocys-teine increases the expression of vascular endothelial growth factor by a mechanism involving endoplasmic reticulum stress and transcription factor ATF4 // J Biol Chem. 2004;279(15):14844-14852. doi. 10.1074/jbc.M312948200
37. Virtanen JK, Voutilainen S, Alfthan G. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors (KIHD) Study // J Intl Med.
2005;257:255-262. doi.10.1111/j.1365-
2796.2005.01450.x
38. Virtanen JK, Voutilainen S, Happonen P, et al. Serum homocysteine, folate and risk of stroke: Kuopio ischaemic heart disease risk factor (KIHD) study // European Journal of Cardiovascular Prevention & Reha-bilitation.2005;12:4:369-375.doi.10.1097/01.hjr.0000160834.75466.b0
39. Wesson VA, Levitt AJ, Joffe RT. Change in folate status with antidepressant treatment // Psychiatry research.1994;53:3:313-322.doi.10.1016/0165-1781(94)90058-2
40. Wotherspoon F, Laight DW, Shaw KM, Cum-mings MH. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus // The British Journal of Diabetes & Vascular Dis-ease.2003;3:5:334-
340.doi. 10.1177/14746514030030050401
41. Yang ZZ, Zou AP. Homocysteine enhances TIMP1 expression and cell proliferation associated with NADH oxidase in rat mesangial cells // Kidney Int.2003;63(3):1012-1020. doi.10.1046/j.1523-1755.2003.00825.x
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ COVID-
19: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА
Сабиров И.С.
Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И.Т. Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417
THE FUNCTIONAL STATE OF THE LIVER AND PANCREAS IN COVID-19: A THERAPIST'S
VIEW
Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I. PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),
Moscow, Russia ORCID: 0000-0002-2682-4417
