CC BY
57
Роль фолатов в сердечно-сосудистой профилактике: современное состояние проблемы
Пристром А.М.,
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии и ревматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Prystrom A.M.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk The role of folate in cardiovascular prophylaxis: current status of the problem
Резюме. Обсуждается проблема гипергомоцистеинемии и роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Приведены результаты рандомизированных клинических исследований и мета-анализов по влиянию добавок фолиевой кислоты на сердечно-сосудистые исходы. Поднята проблема генетических нарушений превращения фолиевой кислоты в ее активную форму - 5-метил-тетрагидрофолат и возможности коррекции фолатного статуса. Ключевые слова.: гомоцистеин, фолиевая кислота, сердечно-сосудистые заболевания. Summary This review discusses the problem of hyperhomocysteinemia and the role of homocysteine in the development of cardiovascular diseases. The resutts of randomized clinical trials and meta-analyzes on the effect of folic acid supplementation on cardiovascular outcomes are presented. The problem of genetic disorders of the conversion of folic acid to its active form, 5-methyltetrahydrofolate, and the possibility of correcting folate status, has been raised.
Keywords: homocysteine, folic acid, cardiovascular disease.
В настоящее время наряду сердца (ИБС), как дислипидемия,
с такими классическими артериальная гипертензия (АГ),
факторами риска, способ- избыточная масса тела, курение,
ствующими развитию и прогрес- гиподинамия, сахарный диабет
сированию ишемической болезни (СД), выделены так называемые
«новые» факторы риска, к которым, прежде всего, относят увеличение уровня гомоцистеина в крови [4, 56].
[омоцистеин (ГЦ) представляет собой сульфгидрилсодержащую аминокислоту, продуцируемую либо за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина В6, либо реметилированием, происходящим в присутствии витамина В12 и фолиевой кислоты (ФК) [53], и необходим для внутрисосудистого метаболизма (рисунок). В физиологических условиях [Ц биосинтези-руется из метионина. Для обратного превращения избытка [Ц в метионин нужны высокие концентрации активной формы ФК (5-метилтетрагидро-фолата). При этом превращение ФК в ее активную форму обеспечивается ферментом 5,10-метилентетраги-дрофолатредуктаза (MTHFR), а при снижении его активности [Ц накапливается в организме.
ФК присутствует во многих продуктах - в бобовых, зелени, в том числе листьях салата, яйцах, грибах, дрожжах, мясных субпродуктах. Однако, несмотря на широкую распространенность в природе этого витамина, большая часть (до 90%) разрушается при тепловой обработке. Соединения, синтезируемые микрофлорой толстой кишки, также не вносят существенного вклада в обеспечение организма челове-
ка фолатами, поскольку всасывание происходит в вышележащих отделах желудочно-кишечного тракта - двенадцатиперстной и тощей кишках. Термин «фолаты» используется для обозначения всего семейства соединений, в которых птероевая кислота связана с одной или более молекулами Ьглутамата.
Метаболизм фолатов служит одним из звеньев одноуглеродного обмена, включающего несколько связанных между собой биохимических циклов, основное предназначение которых - перенос метильных групп с одних субстанций на другие. В качестве субстрата для этого процесса в организме служат поступающие с пищей фолаты, которые в печени быстро восстанавливаются до тетра-гидрофолата. 5,10-метилентетраги-дрофолат идет на биосинтез нуклео-тидов, необходимых для построения ДНК и РНК. 5-метилтетрагидрофо-лат - важный источник метильных групп для превращения неоптимального с точки зрения физиологии [Ц в защитный метионин. Благодаря последнему процессу происходит утилизация [Ц, который в больших концентрациях обладает рядом токсических эффектов на клеточном и тканевом уровне. Метионин же - полезная субстанция, которая выступает донором метильных групп для ДНК, белков и липидов. Реакции метилирования с участием метионина
обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых молекул [2].
Правильный цикл обмена фола-тов и сопряженных с ним клеточных процессов возможен только при достаточном поступ-лении с пищей ФК,
а также витаминов В и В„. Не ме-
6 12
нее важное условие - полноценное функционирование всех ферментов, осуществляющих вышеописанные превращения.
Нормальные уровни фолатов в плазме составляют 5-20 мкг/л. Этот показатель колеблется в зависимости от приемов пищи и не позволяет точно оценить фолатный статус. Более достоверным способом считают определение уровня фолатов в эритроцитах, где их содержание выше приблизительно в 30 раз. Ежедневная потребность человека в этих веществах, основным хранилищем которых служит печень, составляет 0,2 мг а их запас в организме равен 5-10 мг.
ГЦ был открыт в 1933 году, а в 1955 году Винсент дю Виньо за свои работы получил Нобелевскую премию по химии. После его открытия ГЦ стали рассматривать в качестве вероятного фактора риска развития процессов атеро-склеротического поражения сосудов, приводящего к сердечно-со-
судистым заболеваниям (ССЗ) и инсульту [57].
Накопленные данные эпидемиологических исследований показали, что люди с уровнем ГЦ в крови >16 мкмоль/л имели повышенный риск развития ССЗ, а снижение его уровня на 25% было связано с понижением риска развития ИБС на 11% и риска инсульта - на 19% [43]. Это привело к разработке руководств по скринингу и лечению гипергомоци-стеинемии при лечении ИБС в США и Канаде [13, 54]. Кроме того, поскольку ФК и витамины В6 и В12 необходимы в качестве субстрата для метаболизма ГЦ, низкий уровень ФК и витаминов группы В в крови может привести к повышению уровня ГЦ в крови и наоборот. По этой причине Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в 1996 году рекомендовало обогащать все мучные продукты 140 мкг ФК / 100 г муки [50]. После обогащения муки ФК некоторые проспективные исследования показали либо более слабую связь ГЦ с ССЗ, либо не нашли ее вообще [24].
В норме уровень ГЦ в крови составляет 5-15 мкмоль/л, более высокие его значения обозначаются термином гипергомоцистеинемия [12]. Выделяется три степени гипергомо-цистеинемии: умеренная (15-30 мк-моль/л), промежуточная (30-100 мк-моль/л) и тяжелая (более 100 мк-
Рисунок. Биосинтез гомоцистеина
моль/л) [66]. С возрастом уровень ГЦ постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастания выше, чем у мужчин.
Повышение уровня ГЦ происходит под влиянием таких факторов риска, как курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни. [ипергомоцистеинемия развивается при нарушении функции почек, заболеваниях щитовидной железы, СД, псориазе, системной красной волчанке, лейкозах, злокачественных новообразованиях [29]. Одной из главных причин вита-минодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Кроме
того, на уровень ГЦ влияет прием ле-
65 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020
карств, таких как метотрексат, проти-восудорожные препараты, метфор-мин и антагонисты Н2-рецепторов, эуфиллин.
Под влиянием классических факторов риска (курение, систолическое артериальное давление (АД), избыточный вес и гиперхолестери-немия) запускается процесс окислительного стресса - процесса, заключающегося во внутриклеточном накоплении свободных радикалов и повреждающих структуру и функцию эндотелиоцитов, что лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции. Как известно, последняя является наиболее значимым механизмом развития ИБС, АГ и других ССЗ, в основе которых лежит атеросклероз. В ряде исследований было продемонстрировано, что сывороточный ГЦ активирует пролиферацию глад-
комышечных сосудистых клеток и снижает уровень оксида азота, инги-бируя NO-синтетазу [33, 64].
Установлена связь между высоким значением ГЦ в плазме и возникновением инфаркта миокарда (ИМ), а также смерти от ИБС [1, 63, 68], высокой частотой развития ре-стенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики [3]. Плазменный уровень ГЦ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST коррелировал с частотой развития сердечно-сосудистых событий [17]. В ряде исследований была найдена связь между тяжестью ИБС и гипер-гомоцистеинемией. Уровень ГЦ был выше при трехсосудистом поражении коронарных артерий по сравнению с однососудистым [46]. ГЦ сильно коррелировал с тяжестью ИБС [18, 73].
Гипергомоцистеинемия ассоциирована с высоким риском развития АГ [45], ведет к увеличению риска возникновения венозных тромбозов [5, 58]. Гипергомоцистеинемия у пожилых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) проявила себя как важный предиктор смертности от всех причин и больших сердечно-сосудистых событий [49].
Гипергомоцистеинемия также является независимым фактором риска развития хронической болезни почек (ХБП). Было показано, что у пациентов с ХБП гипергомоцисте-
инемия встречалась статистически значимо чаще по сравнению со здоровыми лицами [42], уровень ГЦ отрицательно коррелировал с расчетной скоростью клубочковой фильтрации и положительно - с риском ХБП [32]. Анализ, включающий 13 693 человек из Национального обследования здоровья и питания (NHANES) 1999-2006, продемонстрировал, что АГ и гипер-гомоцистеинемия могут действовать синергически в направлении большего повреждения почек, чем сумма их независимых эффектов [67].
Таким образом, гипергомоцисте-инемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляцион-ного каскада [9].
Наряду с ССЗ дефицит фолатов играет заметную роль в развитии ко-лоректального рака [21], рака молочной железы [35], меланомы [37], раковых и предраковых состояний шейки матки [41], рака яичников [51], плоскоклеточного рака пищевода [65], а также рака легких [8].
Фолатный дефицит ассоциирован с рядом психических нарушений. Очевидно, функции нейроглии требуют быстрого клеточного обновления, что невозможно в условиях недостатка ФК. Обнаружено, что тяжесть и длительность депрессии значимо связаны с концентрацией фолатов в сыворотке крови [52].
Пациенты с низким содержанием фолатов плазмы крови чаще оказываются нон-респондерами при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот показатель выше [72].
В 2007 году были опубликованы результаты более чем 40-летнего исследования, которые показали, что внутриутробные нарушения фолатно-го обмена служат главным фактором, формирующим предрасположенность к развитию шизофрении [31]. Систематический обзор ретроспективных исследований показал, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития болезни Альцгеймера и старческого слабоумия [71].
Предпринимаемые попытки повлиять на синтез ГЦ применением различных витаминов продемонстрировали неоднозначные результаты. В исследовании Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study [70] прием витамина Е, В6 (по 50 мг/сутки) лишь незначительно снижал смертность от ИБС (снижение относительного риска составило 5%), но повышал смертность от рака и геморрагического инсульта на 2% (хотя это повышение было статистически незначимым). Среди принимавших каротин через 5 лет наблюдения отмечено больше случаев смерти от рака легких, ИБС, ишемического и геморрагического инсульта; все это
способствовало увеличению общей смертности на 8%.
В двойном слепом плацебо-кон-тролируемом испытании Beta Carotene and Retinol Efficacy Trial, включавшем более 18 000 участников, оценивалась эффективность ежедневного приема каротина (по 30 мг) и ретини-ла пальмитата (по 25 000 МЕ); в группе каротина отмечена большая частота развития рака легких и смерти от этого заболевания [61]. В исследовании Physicians' Health Study прием каротина (по 50 мг через день) не влиял на частоту развития злокачественных опухолей и ИБС, а также на уровень общей смертности [62].
В то же время имеются многочисленные данные, указывающие на гомоцистеин как на независимый модифицируемый фактор риска развития ССЗ [48]. Так, в ряде исследований и наблюдений было показано влияние добавления ФК на сердечно-сосудистые исходы в качестве первичной профилактики. Несколько проспективных рандомизированных плацебо-контролируе-мых исследований продемонстрировали связь гипергомоцистеине-мии с повышенной частотой ССЗ и инсульта, а также снижение с помощью ФК и витаминов группы В уровня ГЦ и частоты этих осложнений. В проспективном совместном ко-гортном исследовании R. Cui и со-авт. [19] изучалось протективное
влияние лечения ФК и витаминами B6 и B12 у 23 119 японских мужчин и 35 611 японских женщин в возрасте 40-79 лет. В течение 14-летнего наблюдения была обнаружена значимая обратная связь между самым высоким и самым низким уровнями ФК и смертностью от сердечной недостаточности у мужчин (ОР 0,50 (95% ДИ 0,27-0,94), р=0,03) и ИБС у женщин (ОР 0,57 (95% ДИ 0,34-0,96), р=0,03). Z.M. Wang и со-авт. [40] проанализировали первичные профилактические эффекты приема ФК при ИБС в 14 проспективных исследованиях, включающих 223 691 человека в возрасте от 25 до 79 лет. После 10,7 года наблюдения они обнаружили обратную зависимость между наибольшим потреблением ФК (200 мкмоль/день) и частотой ИБС (ОР 0,88 (95% ДИ 0,82-0,94)). В другом мета-анализе 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 47 921 пациента Т. Huang и со-авт. [59] после трехлетнего приема ФК и витаминов группы В не было выявлено различий в частоте сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. В мета-анализе 9 РКИ с участием 8 234 пациентов в возрасте 49-72 лет с ХБП и ги-пергомоцистеинемией Х. Qin и со-авт. [47] установили, что снижение уровня ГЦ было связано с 10% снижением ССЗ (ОР 0,90 (95% ДИ 0,81-
1,00), р=0,046). Более значительное снижение ССЗ наблюдалось в исследованиях без обогащения зерна ФК (ОР 0,82 (95% ДИ 0,70-0,96), р=0,01), с более низкой распространенностью СД 2-го типа (ОР 0,80 (95% ДИ 0,65-0,99), р=0,04) и у пациентов с ХБП (ОР 0,85 (95% ДИ 0,77-0,94), р=0,002). У Нио и соавт. [23] в крупном РКИ по изучению инсульта №РТ) у 20 702 пациентов с гипергомоцистеинемией и АГ в возрасте 60 лет исследовали влияние ГЦ на снижение АД и профилактику инсульта. Пациенты были рандо-мизированы в группы принимающих ФК 0,8 мг плюс эналаприл 10 мг/ сутки и принимающих только энала-прил 10 мг/сутки. В течение 4,5 лет частота возникновения первого инсульта составила 2,7% в 1-й группе и 3,4% - во 2-й группе (ОР 0,79 (95% ДИ 0,68-0,93)). Кроме того, в 1-й группе смертность от ССЗ, ИМ и инсульта была ниже по сравнению с таковой во 2-й группе (3,1% и 3,9%, ОР 0,80 (95% ДИ 0,69-0,92)). У и и со-авт. [38] проанализировали первичные профилактические эффекты добавок ФК на риск возникновения ССЗ в мета-анализе 30 РКИ с участием 82 334 пациентов в возрасте 49-69 лет. Исходный уровень ГЦ в плазме колебался в пределах 9,850,3 мкмоль/л, а доза ФК составляла 0,8-40 мг/сутки. В течение 7 лет наблюдения добавки ФК по сравне-
нию с контролем снизили риск развития инсульта (ОР 0,90 (95% ДИ 0,84-0,96), р=0,002), ИБС (ОР 1,04 (95% ДИ 0,99-1,09), р=0,16) и любых ССЗ (ОР 0,96 (95% ДИ 0,92-0,99), р=0,02).
Кроме того, имеются исследования по применению ФК с целью вторичной профилактики. В мета-анализе J.H. Park и соавт. [20] проанализировали вторичные протективные эффекты ФК и витаминов группы В на ССЗ и профилактику инсульта в трех РКИ (4 643 пациента высокого риска). В исследовании VISP оценивались эффекты снижения ГЦ ФК плюс витаминами B6 и B12 в профилактике инсульта у 1 773 человек в возрасте старше 35 лет в течение 2 лет наблюдения. В исследовании VITATORS оценивались профилактические эффекты ФК и витаминов группы В на частоту возникновения инсульта, ИМ или сосудистой смерти у 1 463 пациентов с недавним инсультом или транзиторной ишеми-ческой атакой в течение 3 лет наблюдения по сравнению с плацебо. В исследовании HOPE -2 оценивали,
снижают ли ФК, витамины B и B
6 12
риск смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта у 1 407 пациентов в возрасте старше 55 лет с предшествующей ИБС, церебро-васкулярным заболеванием или болезнью периферических сосудов. Во всех исследованиях в группе,
получавшей лечение, частота рецидивов была ниже, чем в контрольной группе (ОР 0,86 (95% ДИ 0,621,19) в VISP ОР 0,65 (95% ДИ 0,460,91) в VITATORS и ОР 0,60 (95% ДИ 0,39-0,92) в HOPE -2), с общим снижением риска на 29% (ОР 0,71 (95% ДИ 0,58-0,88)). W.W. Wang и соавт. [7] проанализировали влияние ФК в 65 РКИ с участием 7 887 пациентов в возрасте 35-73 лет с АГ и ги-пергомоцистенемией, принимающих антигипертензивные препараты. В 49 исследованиях 5 707 пациентов были рандомизированы в группы ФК + антигипертензивная терапия и только антигипертензивная терапия. Комбинированная терапия привела к значительному снижению АД (средневзвешенная разница (СВР) -7,85 (95% ДИ от -9,43 до -6,27, р<0,0001 для систолического АД и СВР -6,77 (95% ДИ от -8,55 до -5,00, р<0,0001 для диастолического АД), а также значимому снижению риска сердечно-сосудистых и цереброваскуляр-ных событий на 12,9% по сравнению с только антигипертензивной терапией. Наилучшие положительные эффекты от приема ФК наблюдались в РКИ с продолжительностью лечения более 12 недель (ОР 0,31 (ДИ 95% 0,22-0,43)) и не зависели от снижения АД. В мета-анализе Т. Tan и соавт. [39] изучили влияние добавок ФК ± витамины группы B на профилактику инсульта в 11 РКИ
с участием 65 790 пациентов с ССЗ в возрасте 50-69 лет. После периода наблюдения от 1 до 7 лет частота инсульта была значительно ниже у пациентов с ранее существовавшим ССЗ (ОР 0,90 (95% ДИ 0,840,97), р=0,005). Эффект был больше при снижении уровня ГЦ в крови >25% (ОР 0,85 (95% ДИ 0,74-0,97), р=0,03), а также в популяциях без или с частично обогащенными ФК зернами (ОР 0,87 (95% ДИ 0,810,94), р=0,04).
В то же время есть исследования, демонстрирующие отсутствие связи ГЦ с ССЗ и инсультом. Так, в РКИ из 12 064 выживших после ИМ [27] лечение ФК 2 мг/сутки + витамин B12 1 мг/сутки привело к снижению ГЦ по сравнению с плацебо на 3,8 мк-моль (28%), но не привело к значительным различиям в сосудистых событиях (25,5%) по сравнению с плацебо (24,8%) через 6,7 года наблюдения (ОР 1,04 (95% ДИ 0,971,12), р=0,28). Также не было различий между приемом ФК с витамином B12 и плацебо в частоте развития крупных коронарных событий (ОР 1,05 (95% ДИ 097-1,13)), инсульта (ОР 1,02 (95% ДИ 0,86-1,21)), коронарной реваскуляризации (ОР 1,18 (95% ДИ 0,95-1,46)) и числа случаев смерти от ССЗ. М. Ebbing и со-авт. [16] изучали влияние снижения уровня ГЦ с помощью ФК на основные неблагоприятные сердеч-
но-сосудистые события (MACE), сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт в двух норвежских РКИ (Norwegian Vitamin Trial и Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT)) с участием 6 837 пациентов. Добавка ФК и витамина B12 по сравнению с отсутствием лечения снизила уровень ГЦ на 25%, но не повлияла на частоту MACE (ОР 1,07 (95% ДИ 0,95-1,21)) в течение последующих 3,3 года или смертность от ССЗ (ОР 1,12 (95% ДИ 0,951,31)) в течение 6,5 лет. Кроме того, K.H. Loland и соавт. [25] исследовали
влияние ФК плюс витамины B и B
6 12
на ангиографическое развитие ИБС. Через 10,5 месяца у лиц в возрасте 60 лет из 348 проанализированных коронарных ангиограмм у 309 было показано значительное уменьшение минимального диаметра просвета (-0,16±0,4 мм) и увеличение диаметра стеноза на 4,4±0,7%. Лечение ФК с витаминами группы В не влияло на прогрессирование артериального стеноза или минимального диаметра просвета сосуда.
Отсутствие влияния ФК на частоту сердечно-сосудистых событий было продемонстрировано и в ряде мета-анализов. R. Clark и соавт. [28] проанализировали влияние добавок ФК на сердечно-сосудистые события в 8 РКИ с участием 37 485 пациентов с высоким риском ССЗ (средний возраст составил 65±10 лет)
и средним исходным уровнем ГЦ 12,3 мкмоль/л. После 5 лет наблюдения у мужчин было 3 900 MACE (1 528 инсультов, 5 068 реваскуляри-заций, 5 125 смертей). Терапия ФК 0,8-5 мг/сутки привела к снижению уровня ГЦ на 25% без значительного снижения сосудистых исходов (ОР 1,01 (95% ДИ 0,97-1,05)), MACE (ОР 1,03 (95% ДИ 0,97-1,10)), инсультов (ОР 0,96 (95% ДИ 0,87-1,06)), общей смертности (ОР 1,02 (95% ДИ 0,97-1,08)). В другом мета-анализе W. Mei и соавт. [24] проанализировали результаты снижения уровня ГЦ с добавкой ФК и витаминов группы B на сердечно-сосудистые события в 17 РКИ с участием 39 107 пациентов в возрасте 52-69 лет с перенесенным ССЗ. Анализ результатов показал, что добавление ФК и витаминов группы B не оказывало значительного влияния на частоту повторных сердечно-сосудистых или церебро-васкулярных исходов по сравнению с таковой в контрольной группе: ОР 1,01 (95% ДИ 0,97-1,05) для сердечно-сосудистых событий, ОР 1,01 (95% ДИ 0,94-1,07) для ИБС, ОР 0,94 (95% ДИ 0,851,04) для инсульта и ОР 1,00 (95% ДИ 0,95-1,05) для смертности от всех причин. В другом обзоре, YH. Zhou и соавт. [22], были проанализированы сердечно-сосудистые профилактические эффекты
приема ФК в 16 РКИ с участием 44 841 пациента в возрасте 4969 лет по сравнению с плацебо. Всего было 8 238 случаев сердечно-сосудистых событий, из которых 2 001 были инсульты, 2 917 - ИМ и 6 314 летальных исходов. Прием ФК по сравнению с плацебо приводил к незначительным различиям по частоте серьезных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,98 (95% ДИ 0,93-1,04)), инсультов (ОР 0,89 (95% ДИ 0,78-1,01)), ИМ (ОР 1,00 (95% ДИ 0,93-1,07)) или смерти от любой причины (ОР 1,00 (95% ДИ 0,96-1,05)). Кроме того, не было установлено никакого влияния на вторичные исходы, такие как рева-скуляризация, ОКС или сосудистые и несосудистые смерти. В другом мета-анализе 13 РКИ 39 005 пациентов в возрасте 54-69 лет М. Lee и соавт. [26] проанализировали влияние лечения ФК на профилактику инсультов в течение среднего периода наблюдения 3,7 года. Применение ФК не предотвращало частоту развития инсультов (ОР 0,93 (95% ДИ 0,85-1,03), р=0,16). M.J. Jardine и соавт. [69] в 11 РКИ с участием 10 951 пациента в возрасте 49-72 лет с ХБП с СКФ <60 мл/мин, лечение ФК в дозе от 2,5 до 40 мг/сутки не оказало значительного эффекта в профилактике сердечно-сосудистых событий (ОР 0,97 (95% ДИ 0,92-1,03),
р=0,33) или на вторичные исходы, такие как смертность от ССЗ (ОР 0,97 (95% ДИ 0,82-1,16)), смертность от всех причин (ОР 1,02 (95% ДИ 0,95-1,10)), ИМ (ОР 0,96 (95% ДИ 0,84-1,11)), инсульт (ОР 0,95 (95% ДИ 0,75-1,21)), профилактика прогрессирования ХБП (ОР 1,05 (95% ДИ 0,95-1,16)). A.J. Marti-Carvajal и соавт. [55] проанализировали данные 15 РКИ с участием 71 422 пациентов с высоким уровнем ГЦ в отношении его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых событий и инсультов у пациентов с или без существующих ССЗ. Анализ данных показал, что после 1-7,3 года наблюдения не было выявлено различий между снижением уровня ГЦ и плацебо в отношении частоты ИМ (ОР 1,02 (95% ДИ 0,95-1,10)) или MACE (ОР 1,07 (95% ДИ 1,00-1,14)), за исключением инсульта, который был снижен на 10% (ОР 0,90 (95% ДИ 0,82-1,06)).
В настоящее время существует много противоречивых мнений относительно связи ГЦ с истинной частотой ССЗ или является ли эта связь случайной [15]. Сегодня многие исследователи предлагают рассматривать ГЦ как фактор риска ССЗ и ИБС, поскольку только 50% этих заболеваний могут быть объяснены классическими Фрамингемскими факторами
риска (дислипидемия, АГ СД и курение), и они предлагают добавить дополнительные факторы риска к Фрамингемским, чтобы повысить их прогностическую ценность [34]. Патогенетические механизмы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ГЦ объясняются увеличением пролиферации клеток гладких мышц сосудов, эндотели-альной дисфункцией, окислительным повреждением, увеличением синтеза коллагена и ухудшением эластичности материала артериальной стенки [11]. По рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца тощаковый уровень ГЦ, превышающий 12,1 мкмоль/л, связан с 2-кратным повышенным риском развития атеросклероти-ческих сосудистых заболеваний, включая ИБС и инсульт, независимо от традиционных факторов риска [6]. В настоящее время нет достаточных доказательств того, что снижение уровня ГЦ за счет дополнительного применения ФК может снизить риск ССЗ, инсульт и смертность. Поэтому добавки ФК необязательны для первичной или вторичной профилактики ССЗ и инсульта. Подобные рекомендации, очевидно, связаны с тем, что большинство этих исследований проводились в странах, где пищевые продукты обогащались ФК.
В то же время, в мета-анализе 13 РКИ с участием 65 812 субъектов из стран, не имеющих обогащения ФК пищи, CY Hsu и соавт. [36] обнаружили, что добавка ФК была связана с более низким риском частоты развития инсультов в будущем (ОР 0,85 (95 % ДИ 0,77-0,95)), а профилактика инсульта при лечении ФК зависела от процента снижения уровня ГЦ. Аналогичные результаты были сообщены М. Zhao и соавт. [60] в мета-анализе 22 исследований, в которых участвовали 82 723 человека из стран, в которых была добавлена или не была добавлена ФК. У субъектов без добавок ФК частота инсульта была выше (ОР 0,85 (95% ДИ 0,77-0,94)) по сравнению со странами с обогащением пищи ФК, где частота инсульта была значительно ниже (ОР 1,05 (95% ДИ 0,90-1,23)). Что касается величины снижения уровня ГЦ, Х. Huang и соавт. [10] продемонстрировали на основе анализа результатов 16 867 участников исследования CSPPT, получавших ФК, частота инсультов зависела от процента снижения уровня ГЦ. После медианного периода наблюдения в 4,5 года участники, у которых развился первый инсульт, имели значительно более низкий процент снижения общего ГЦ, чем их аналоги. Общее снижение ГЦ на 20% было связано со снижением риска возникновения
инсульта на 7% (ОР 0,93 (95% ДИ 0,90-0,97)). Аналогичные результаты наблюдались для совокупности сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт). Что касается дозы ФК, то не установлено оптимальной дозы применяемой ФК для достижения наиболее низкого уровня ГЦ, но ее снижение до <10 мкмоль/л будет полезно для предотвращения возникновения инсульта [44]. Что касается дозы ФК, то в настоящее время нет конкретной дозы, поскольку ФК вводилась в дозах от 0,8 до 40 мг/сутки. Доза 0,8-1,0 мг/сутки представляется разумной.
К настоящему времени обнаружен ряд точечных мутаций генов, кодирующих ферменты фолатного цикла и, как следствие, снижающих эффективность биохимических процессов усвоения ФК. К таким мутациям относят, например, точечную замену нуклеотида цитозина на ти-мидин в позиции 677-го гена, кодирующего фермент MTHFR. Если у индивида в обоих аллелях этого гена присутствует вышеописанная замена, то его называют гомозиготным носителем мутации, имеющим генотип MTHFR 677ТТ при этом эффективность работы фермента MTHFR снижена до 60% от нормы -он не выполняет свою прямую функцию, и ФК не трансформируется в 5-метилтетрагидрофолат.
Известно, что от 10 до 25% в общей популяции (в зависимости от национальной принадлежности) -носители генотипа MTHFR 677ТТ (гомозиготны), тогда как около 40% - гетерозиготные носители мутантного аллеля [14].
Последствия гомозиготного но-сительства выражаются в том, что процесс восстановления ГЦ в мети-онин нарушается - накапливаются избытки неоптимального ГЦ, а ме-тионин образуется в недостаточных количествах. Обладая выраженным токсическим, атерогенным и тромбо-филическим действием, избыточный ГЦ увеличивает риск развития ССЗ, онкологических болезней и нервно-психических расстройств, обусловливает осложнения беременности, дефекты развития плода.
Наиболее правильным решением проблемы дефектных ферментов фолатного цикла стала идея вводить в организм не ФК, а непосредственно ее активный метаболит - 5-метилтетрагидрофолат. Это вещество в виде иметилфолата кальция стали применять в качестве пищевой добавки, эффективно восстанавливая концентрацию фолатов в крови. С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов MTHFR у населения с целью профилактики и лечения различных состояний, связанных с дефицитом
фолатов во время и вне беременности, целесообразно применять препараты, содержащие именно и-метилфолат.
Биологически активные формы ФК давно применяются в мировой клинической практике. В аптеках Республики Беларусь список официально зарегистрированных и доступных в продаже фолатов пополнил препарат и-метилфолата в дозе 400 мкг под торговым название «Лефол», английской компании «Ламира». Рекомендуемая доза приема 1-2 раза в сутки, длительность терапии определяется индивидуально.
Внедрение в клиническую практику и-метилфолата (Лефол) расширяет и дополняет технологические возможности коррекции гипергомоцистеинемии, восстановления фолатного статуса и профилактики многочисленных осложнений, в том числе у пациентов, которые не имеют генетической возможности качественного метаболизма ФК.
Выводы:
1. Гомоцистеин является признаком нездорового образа жизни и в совокупности с классическими факторами существенно повышает риск развития ССЗ.
2. Несмотря на то, что снижение уровня гомоцистеина в крови с помощью фолиевой кислоты, а также
витаминов В6 и В12, до сих пор остается открытым, их применение в регионах, где не проводится обогащения фолиевой кислотой продуктов питания, показало весьма убедительные результаты снижения сердечно-сосудистого риска.
3. На фоне высокой частоты встречаемости гомозиготного носитель-ства генотипа MTHFR наиболее целесообразно дополнительное применение активного метаболита фолиевой кислоты-5-метилтетрагидрофолата.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Баранова Е.И., Большакова О.О. // Артериальная гипертензия. - 2004. - №10. - C.85-87.
2. Касимова Л.Н., Жиляева Т.В. // Практическая медицина. - 2012. - №2.
3. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. // Клиническая медицина. - 2001. - №6. - C.7-13.
4. Скворцов Ю.И., Королькова А.С. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, №3. - С.619-624.
5. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. // Лаборатория. - 2002. - №1. - C.3-7.
6. ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity. renal, mesenteric, and abdominal aortic) / AT Hirsch [et al.] // Circulation. -2006. - Vol.113. - e463-e654.
7. A meta-analysis of folic acid in combination with antihypertension drugs in patients with hypertension and hyperhomocysteinemia / W.W. Wang [et al.] // Front Pharmacol. - 2017. - Vol.8. - P.585
8. An open-label, multicenter, randomized, phase II study of pazopanib in combination with pemetrexed in first-line treatment of patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer / G.V Scagliotti [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 2013. - Vol.8, N12. -P.1529-1537.
9. Arnadottir M. Homocysteine in renal disease, in Homocysteine in health and disease. - Cambridge, UK, 2001. - P.321-330.
10. Association between percent decline in serum
total homocysteine and risk of first stroke / X. Huang [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol.89. - P.2101-2107.
11. Association between serum homocysteine and arterial stiffness in elderly: a community-based study / S. Zhang [et al.] // J. Geriatr. Cardiol. -2014. - Vol.11. - P.32-38.
12. Bonitton-Kopp C. // Kopp. Ibid. - 1993. -Vol.24. - P.1837-1843.
13. Booth G.L., Wang E.E. // CMAJ. - 2000. -Vol.163. - P.21-29.
14. Caso V., Paciaroni M. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. - Vol.77, N10. - P.1103
15. Chrysant S.G., Chrysant G.S. // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2018. - doi:10.1080/14779072. 2018.1497974
16. Combined analyses and extended follow-up of two randomized controlled homocysteine-lowering B-vitamin trials / M. Ebbing [et al.] // J. Intern. Med. -
2010. - Vol.268. - P.367-382.
17. Correlation between hyperhomocysteinemia and outcomes of patients with acutemyocardial infarction / Y Ma [et al.] // Am. J. Ther. - 2016. -Vol.23. - e1464-e1468.
18. Correlation of serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease / V. Shenoy [et al.] // Indian J. Clin. Biochem. - 2014. - Vol.29. -P.339-344.
19. Dietary folate and vitamin B6, and B12 intake in relation to mortality from cardiovascular diseases. Japan Collaborative Cohort Study / R. Cui [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol.41. -P.1285-1289.
20. Effect of B-vitamins on stroke risk among individuals with vascular disease who are not on antiplatelets: A meta-analysis / J.H. Park [et al.] // Int. J. Stroke. - 2016. - Vol.11. - P.206-211.
21. Effect of folate supplementation on mucosal cell proliferation in high risk patients for colon cancer / K. Khosraviani [et al.] // Colorectal Cancer. - 2002. -Vol.51. - P.195-199.
22. Effect of folic acid supplementation on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis / YH. Zhou [et al.] // PLoS One. -
2011. - Vol.6. - e25142.
23. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China. The CSPPT randomized trial / Y Huo [et al.] // JAMA. - 2015. - Vol.313. - P.1325-1335.
24. Effect of homocysteine interventions on the risk of cardiocerebral events: a meta-analysis of randomised controlled trials / W. Mei [et al.] // Int. J.
Clin. Pract. - 2010. - Vol.64. - P.208-215.
25. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: A Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy / K.H. Loland [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol.105. - P.1577-1584.
26. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic acid in stroke prevention. A meta-analysis / M. Lee [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol.41. - P.1205-1212.
27. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial / J.M. Armitage [et al.] // JAMA. -2010. - Vol.303. - P.2486-2494.
28. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer and cause-specific mortality / R. Clarke [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2010. - Vol.170. - P.1622-1631.
29. Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery disease / A. Masumoto [et al.] // Amer. J. Cardiol. - 2001. - Vol.88. -P.1291-1294.
30. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia / A.S. Brown [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2007. - Vol.64. - №1. - P.31-39.
31. Elevated serum homocysteine is a predictor of accelerated decline in renal function and chronic kidney disease: a historical prospective study / A. Levi [et al.] // I. Eur. J. Intern. Med. - 2014. -Vol.25, N10. - P.951-955.
32. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism, homocysteine, cholesterol and vascular endothelial function / W. Bilsborough [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol.169. -P.131-138.
33. Faeh D., Chiolero A., Pascaud IF // Swiss Med. Wkly. - 2006. - Vol.136. - P.745-756.
34. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast cancer among Mexican women / M. Lajous [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol.15, N3. - P.443-448.
35. Folic acid in stroke prevention in countries without mandatory folic acid food fortification: A meta-analysis of randomized controlled trials / CY Hsu [et al.] // J. Stroke. - 2018. - Vol.20. - P.99-109.
36. Folic acid supplementation and cancer risk: A meta-analysis of randomized controlled trials / Q. Xianhui [et al.] // Int. J. Cancer. - 2013. - VC 2013 UICC.
37. Folic acid supplementation and the risk of
cardiovascular diseases: A meta-analysis of randomized controlled trials / Y Li [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2016. - Vol.5. - e003768.
38. Folic acid supplementation for stroke prevention in patients with cardiovascular disease / T Tan [et al.] // Am. J. Med. Sci. - 2017. - Vol.354. - P.379-387.
39. Folate and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of prospective studies / Z.M. Wang [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2012. -Vol.22. - P.890-899.
40. Folate status and aberrant DNA methylation are associated with HPV infection and cervical pathogenesis / J.E. Flatley [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol.18, N10. - P.2782-2789.
41. High prevalence of hyperhomocysteinemia and its association with target organ damage in Chinese patients with chronic kidney disease / Z. Ye [et al.] // Nutrients. - 2016. - Vol.8, N10. -P.645-656.
42. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis / R. Clarke [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol.288. - P.2015-2022.
43. Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke / H.M. Kwon [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol.45. - P.871-873.
44. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F Wotherspoon [et al.] // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. -2003. - Vol.3. - P.334-340.
45. Homocysteine levels and coronary heart disease in Syria / R. Joubran [et al.] // J. Cardiovasc. Risk. -1998. - Vol.5. - P.257-261.
46. Homocysteine-lowering therapy with folic acid is effective in cardiovascular disease prevention in patients with kidney disease: A meta-analysis of randomized controlled trials / X. Qin [et al.] // Clin. Nutr. - 2013. - Vol.32. - P.722-727.
47. Hyperhomocysteinemia but not the C677 T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening / B.M. McQuillan [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol.99. -P.2383-2388.
48. Hyperhomocysteinemia is an independent predictor of long-term clinical outcomes in Chinese octogenarians with acute coronary syndrome / Z. Fu [et al.] // Clin. Interv. Aging. - 2015. - Vol.10. - P.1467.
49. Jacques P.F, Selhub J., Bostom A.G. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1449-1454.
50. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol.96, N5. - P.396-402.
51. Levitt A.J., Joffe RT // Biol. Psychiatry. - 1989. -Vol.25. - P.867-872.
52. MacMahon M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2000. - Vol.10. - P.195-203.
53. Malinow M.R., Bostom A.G., Kraus R.M. // Circulation. - 1999. - Vol.99. - P.178-182.
54. Marti-Carvajal A.J. [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - Vol.8. - CD006612.
55. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - P.517-527.
56. McCully K.S., Ragsdale B.D. // Am. J. Pathol. -1970. - Vol.61. - P.1-11.
57. Mechanisms of homocysteineinduced oxidative stress // N. Tyagi [et al.] / Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol.289. - H2649-2656.
58. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality / T. Huang [et al.] // Clin. Nutr. - 2012. -Vol.31. - P.448-454.
59. Meta-analysis of folic acid efficacy trials in stroke prevention: insight into effect modifiers / M. Zhao [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol.88. - P.1830-1838.
60. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia / M.C. Verhaar [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol.97. - P.237-241.
61. Normohomocysteinaemia and vitamin B treated hyperhomocysteinaemia are associated with similar risks of cardiovascular events in patients with premature atherothrombotic cerebrovascular disease / E.G. Vermeulen [et al.] A prospective cohort study // Neth. J. Med. - 2000. - Vol.56. -P.138-146.
62. Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with
preexisting coronary heart disease / D. Tanne [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34. - P.632-636.
63. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P.M. Kanani [et al.] // Circulation. -1999. - Vol.100. - P.1161-1168.
64. Serum folate, MTHFR C677T polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma risk / G.L. Huang [et al.] // Biomed Environ. Sci. - 2013. -Vol.26, N12. - P.1008-1012.
65. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans / O. Tamai [et al.] // Circulation. - 1997. -Vol.95. - P.76-82.
66. Synergistic interaction of hypertension and hyperhomocysteinemia on chronic kidney disease: Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2006 / S. Wenrui [et al.] // J. Clin. Hypertens. - 2019. -Vol.21. - P.1567-1577.
67. Trabetti E. // J. Appl. Genet. - 2008. - Vol.49. -P.267-282.
68. The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: a systematic review and meta-analysis / M.J. Jardine [et al.] // BMJ. - 2012. -Vol.344. - e3533.
69. Ueland P.M., Refsum H. // J. Lab. Clin. Med. -1989. - Vol.114. - P.473-501.
70. Van Dam F, Van Gool W.A. // Arch Gerontol. Geriatr. - 2009. - Vol.48, N3. - P.425-430.
71. Wesson VA., Levitt A.J., Joffe RT // Psychiatry Res. - 1994. - Vol.53. - P.313-322.
72. Wu Y, Yang L., Zhong L. // Atherosclerosis. -2010. - Vol.212. - P.351-355.
