CC BY
108
ДИСКУССИЯ
discussion
ГЛЮКОЗА, АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА И ПЕРЕКИСЬ ВОДОРОДА КАК ИНГРЕДИЕНТЫ ЭНДОСКОПИЧЕСКОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ЯЗВЕННЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ. CУЖДЕНИЕ ПО ПОВОДУ ОДНОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТименЛ.Я.1, Мачнева Т. В.2, Трубицына И.Е3., Чикунова Б. З.3
1 Городская клиническая больница № 20, Москва,
2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. ПИРОГОВА, МЗ России
3 ГБУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии г. Москвы
Тимен Леонид Яковлевич
teemen@mail.ru
РЕЗЮМЕ
Глюкоза и аскорбат использованы при эндоскопическом превентивном метаболическом гемостазе для профилактики рецидивов язвенных кровотечений. Недопустимо совместное применение при эндогемостазе аскорбата и перекиси водорода.
Ключевые слова: глюкоза; аскорбат; перекись водорода; эндоскопический гемостаз. SUMMARY
Glucose and ascorbate used for endoscopic hemostasis metabolic preventive to prevent recurrent ulcer bleeding. Unacceptable joint use in endohemostasis ascorbate and hydrogen peroxide. Keywords: glucose; ascorbate; hydrogen peroxide; endoscopic hemostasis.
Н а протяжении последних 50 лет лечение язвенных гастродуоденальных кровотечений (ЯГД К) у больных с высокой степенью операционно-ане-стезиологического риска (ВОАР) не принесло существенного прогресса. Рецидивы кровотечений (РК), в том числе после эндоскопического гемостаза (ЭГ), и летальные исходы составляют 10-55 и 10-33-80% соответственно [1-4]. Поэтому проблема реабилитации таких пациентов продолжает оставаться актуальной и вызывает необходимость поиска адекватных методов гемостаза, соответствующих возрастной патологии, патогенезу тяжелой кровопотери, геморрагического шока (ТК, ГШ) и коморбидных состояний.. На основании изучения патоморфологии ТК и ГШ, структурного метаболизма пуриновых нуклеотидов в экспериментальных язвах желудка, а также механизмов заживления экспериментальных ран мы пришли к заключению о необходимости восстановления местного метаболического статуса у больных с ВОАР с целью
профилактики РК применением источников энергообеспечения (глюкоза), антиоксидантов-репарантов (аскорбиновая кислота) и дыхательных хромогенов (метиленовый синий). В результате Л. Я. Тименом была сформулирована концепция комбинированного ЭГ, согласно которой в процессе гемостаза практически одновременно решается триединая задача: выполнение эндоскопического экстренного и превентивного метаболического гемо- и гомео-стаза (ЭПМГ), а также местное лечение язвенной болезни [1; 2; 5; 6].
В связи с этим мы обратили внимание на информацию о «способе эндоскопического гемостаза при язвенных кровотечениях гастродуоденальной зоны», предъявленном как изобретение А. Г. Короткевичем и Ю. А. Антоновым (патент № 2229881 от 20.02.2004). В формуле изобретения указана гемо-статическая смесь, содержащая 5%-ный раствор аскорбиновой кислоты 2,0 мл и 1%-ный раствор перекиси водорода 10,0-40,0 мл, применяемая как
о
СО
CD
О
универсальный гемостатик вне зависимости от размеров и характера язвенного дефекта, оценки кровотечения, клинического состояния пациента и степени операционно-анестезиологическогориска. «Растворы вводят в подслизистое пространство по периферии язвенных дефектов. При этом происходит быстрое разложение перекиси водорода с высвобождением молекулярного кислорода, созданием зоны повышенного давления, сдавлением подслизистого пространства и кровоточащего сосуда кислородной пеной, уменьшением тканевой гипоксии, а также быстрая остановка кровотечения. Повторные манипуляции повторяют каждые 8-12 час до формирования местного стабильного гемостаза». Отличие этого способа ЭГ от метода Л. Я. Тимена и соавт. (2003.) состоит в том, что последние применяли с целью гемостаза растворы глюкозы, аскорбиновой и аминокапроновой кислоты в большом количестве, что могло вызвать, по мнению авторов изобретения, осложнения — возникновение эрозий, язв и перфораций.
В рамках настоящего сообщения не представляется корректной оценка представлений А.Г Короткевича и соавт. о патогенезе кровопотери и механизмах гемостаза. Но при этом считаем необходимым обсудить действительные возможности использования при ЭГ растворов глюкозы, аскорбиновой кислоты (АК) и перекиси водорода (ПВ) с позиций фундаментальной медицины.
Поскольку авторы изобретения «заимствовали» из наших сообщений информацию об аскорбиновой кислоте как ингредиенте ЭГ, а также нередко используют в публикациях термины и способы ЭГ, предложенные нами (превентивный гемостаз, инфильтрационный гемостаз, инфильтрационная подушка и др.), мы вынуждены повторить принципиальные особенности ранее опубликованного метода ЭГ [1; 2; 5; 6]. Согласно принятой концепции комбинированный ЭГ выполняется нами как экстренный с целью немедленной остановки кровотечения и превентивный — для профилактики РК. При массивных кровотечениях, больших язвенных дефектах, невидимом, то есть глубокорасположенном либо недифференцированном, источнике кровотечения в процессе инфильтрационного ЭГ с целью достижения гемостатического эффекта проводится глубокая, по типу «ползущего инфильтрата», перифокальная регионарная блокада магистральных сосудов («эффект инфильтрационного жгута»). При этом действительно применяются большие количества 10-20-30-40%-ныхрастворов глюкозы (в зависимости от состояния субстрата) и 5%-ной аминокапроновой кислоты. Суммарная доза — 100,0-500,0 мл. В отдельных случаях при массивных кровотечениях и безальтернативных ситуациях объем вводимых препаратов достигал 1,5-2,0 л. Визуальным тестом достаточности блокады считали прекращение кровотечения и появление «инфильтрационной подушки» [1]. Затем, после верификации источника кровотечения, в связи
с тем, что ЯБ относится к категории заболеваний, оставляющих о себе память (the memory of disease), производили его разрушение инъекциями 0,51,0%-го раствора этоксисклерола либо 40%-ной глюкозы. Для выполнения метаболической коррекции, обусловленной последствиями ТК и ГШ, а также экстренного гемостаза осуществляли ЭПМГ с образованием перифокальных «биологических резервуаров» из 5%-ных растворов глюкозы и АК (рис. 1)* с целью сохранения постоянства гомеоста-тической среды, согласно закону C. Bernard [6]. ЭГ повторяли 2-4 раза (в зависимости от состояния субстрата) на протяжении первых суток для формирования «полноценного» тромба [5]. При длительно незаживающих, гигантских и хронических язвах, а также болевом синдроме продолжали местное лечение теми же растворами в качестве лечебной эндоскопии.
Итак, по нашему мнению, успешный ЭГ был обусловлен результатами механического и репа-ративного воздействия ингредиентов гемостаза. В связи с этим не представляются понятными механизмы заживления язв и возможность гемостаза, достигнутого А. Г. Короткевичем и соавт. путем «сдавления подслизистого пространства кислородной пеной» при источниках кровотечений Г1а и F2a из пептических и хронических язв «театральными» дозами АК и ПВ. Кроме того, ПВ не обладает репаративными свойствами. Даже неконцентрированные ее растворы, обеспечивая антисептическое воздействие, удлиняют время заживления ран вследствие «повреждения прилегающих к ране клеток» [7].
АК — антиоксидант, «фундамент физиологии человека» [8]. Благодаря дифенольной группе (-СОН= =СОН) АК обладает сильно выраженными восстановительными свойствами и принимает активное участие в усвоении железа, регуляции углеводного обмена (через синтез триптофана), образовании стероидных гормонов, тормозит избыточную активность протеаз и амилазы поджелудочной железы, способствует накоплению гликогена в печени, усиливает детоксикационную функцию печени и др. Наиболее важными функциями АК являются ее участие в реакциях окислительного фосфорили-рования и регенерации убихинона для обеспечения дыхательной функции клеток, а также способность осуществлять репарацию тканей и стабилизацию стенок капилляров путем синтеза проколлагена и коллагена I, III типов. АК не принимает прямого участия в процессах свертывания крови и не принадлежит к категории «экстренных гемостатиков». Неоднозначность сведений о влиянии АК на гемостаз не позволяют в настоящее время составить четкое представление о гемостатической значимости препарата. Имеются сообщения об опосредованном воздействии АК на систему гемостаза путем синтеза коллагена с последующей выработкой
Рисунки к статье — на цветной вклейке в журнал.
■
тромбоксана А2 При экспериментальном изучении механизмов ДВС-синдрома получены результаты, свидетельствовавшие о том, что дефицит витамина С у несинтезирующих его животных приводил к ускорению непрерывного внутрисосудистого свертывания крови при одновременной интенсификации процессов ПОЛ [9]. Таким образом, использование АК с целью экстренного ЭГ не имеет убедительных оснований.
Рассмотрим варианты участия и возможных взаимоотношений АК и ПВ в процессах свобод-норадикального окисления (СРО). Реакции СРО протекают непрерывно в качестве неотъемлемой составляющей физиологических и патофизиологических процессов [10-12]. Активные формы кислорода (АФК), применительно к теме настоящего сообщения производят полиморфноядер-ные лейкоциты, моноциты и тканевые макрофаги при стресс-реакциях, кровотечениях различного генеза, гипоксии, гиповолемии, ишемии, а также реперфузии, то есть восстановлении регионарного кровотока и микроциркуляции.
Инактивация АФК с помощью эндогенных ан-тиоксидантных систем катализируется супероксид-дисмутазой (СОД) с образованием Н2О2:
2О
.+ 2Н+ ^г>>Н2О2 + О2
В результате превращения части ПВ в гипох-лорит с помощью фермента миелопероксидазы (МПО) осуществляется антибактериальное действие фагоцитов:
(Н202 + С1- (мдо)>.Н20 + С1О),
нарастающее при «оксидативном стрессе» с активным поглощением нейтрофилами глюкозы, энергетического субстрата, и АК, необходимой для биосинтеза свободнорадикальных субстанций. В норме содержание витамина С в нейтрофилах в 150 раз выше, чем в плазме крови [12].
При этом возможно и обратное взаимодействие гипохлорита с ПВ и образованием одного из АФК-синглетного кислорода:
С1О- + Н2О2 -
-Н2О + 'О2
Остаток ПВ диффундирует в клетки, где разрушается при участии глутатионпероксидазы и каталазы:
2Н202-*-2 Н20 + 02
Избыточное накопление ПВ (например, при ЭГ) приводит к инактивации СОД и реакциям СРО. В присутствии окислителей (АК), а также ионов ^е и Си) ПВ разлагается:
(АК + Fe3+) + Н2О2->^е2+ + ООН- + Н+
Н2О2 + Fe2+->^е3 + + ОН- + ОН-
(реакция Фентона) с образованием гидрок-сильных радикалов, запускающих, наряду с О2. цепную реакцию ПОЛ с последующей мутацией и гибелью клеток [10]. Логично предположить, что поскольку при деструктивных процессах, сопровождающих кровотечения, количество трех- и двухвалентного («опасного») железа в тканях и кровотоке вследствие распада эритроцитов и гемоглобина значительно возрастает, то в присутствии искусственно созданного во время ЭГ «инфильтрата» из 1%-го раствора ПВ и 5%-го раствора АК (восстановителя ^е2+) на фоне «оксидативного стресса» реакция Фентона приобретает особенно агрессивный характер. При этом разрушается матрица белков, а активизация протеолитических ферментов клетки вызывает гидролиз поврежденных белков с последующей коагуляцией и денатурацией белковых структур. В ответ на реакцию Фентона возможны моментальный отрицательный эффект — расширение площади язвенного поражения и отсроченный отрицательный эффект с нарушением секреторной, моторно-эвакуаторной, гормональной, репаративной, других функций желудочно-кишечного тракта и хронизацией процесса [13]. Таким образом, ПВ, не будучи свободным радикалом, обладает способностью инициировать ПОЛ в присутствии окислителей (АК) и ионов железа (Рв2+), и поэтому совместное использование АК и ПВ в качестве ингредиентов ЭГ и лечебной эндоскопии недопустимо. В связи с этим вынуждены обратить внимание на нарушение «Правил утверждения патента», так как разрешение на инвазивное вмешательство было получено без предварительного экспериментального обоснования.
АК наряду с мочевой кислотой и метиленовым синим играет роль «кислородной ловушки» и обладает более эффективной защитой от ПОЛ, чем другие антиоксиданты. Принимая участие в синтезе триптофана, восстановлении а-токоферола, а также делая обратимым или предотвращая процесс окисления восстановленного глутатиона — главного антиоксиданта эритроцитов — до его функционально неактивной формы, АК формирует тем самым разноплановые барьеры антиоксидантной защиты.Следует отметить значительное повышение активности СОД в присутствии АК. Реакция дис-мутации О2. с участием СОД возрастает в 200 раз [12]. При экспериментальном исследовании влияния АК на течение ран нами отмечено нарастание пика активности СОД к 4-м суткам, снижение уровня окисления липидов при одновременном повышении функциональной активности лейкоцитов в раневом экссудате, связанном с увеличением продукции О2. лейкоцитами вследствие инициации аскорбатом прооксидантных процессов (рис. 2, 3), необходимых для осуществления фагоцитоза, пролиферации, ангиогенеза, поддержки иммунной и эндокринной
Б с
5 ^
А и
и ^ иЕ
К й 5 4
OJ
о
систем [5]. Таким образом, была зарегистрирована амбивалентность АК с одновременным выполнением противоположных функций, отражающая аналогичное состояние свободнорадикально-го статуса. Особое значение имеет АК в лечении ЯГДК, осложненных ТК и ГШ и сопровождающихся «оксидативным стрессом» благодаря «перехвату» О2. Установлено, что при гипоксии, ишемии и ре-перфузии (восстановлении микроциркуляции) на фоне распада макроэрга и уменьшения синтеза АТР в цепочке каскадной трансформации пуриновых нуклеотидов уровень гипоксантина в клетках повышается в 10-20 раз с исходом в ксантин. Затем после активации системы ксантин-ксантиноксидаза происходит окисление ксантина в мочевую кислоту и образование супероксиданион радикалов кислорода и гидроксильных радикалов [11].
При исследовании метаболизма пуриновых нуклеотидов в экспериментальных язвах желудка [2], протекающих с ишемией и гипоксией, нами также было отмечено накопление в краях язв гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты (рис. 4, 5), обладающей функциями не только «разрушителя», но и антиок-сиданта, перехватчика свободных радикалов и стабилизатора мембран клеток [10; 12]. Тем самым была подтверждена необходимость проведения местной метаболической коррекции при лечебной эндоскопии и ЯГДК у больных с ВОАР с использованием антиоксидантов, репарантов и источников энергообеспечения [1; 2]. Известно, что физиологические функции в организме осуществляются только при адекватном энергообеспечении и сопряжении окислительных реакций с генерацией АТР в митохондриях, то есть в результате окислительного фос-форилирования. Глюкоза (макроэрг) и АК являются главными компонентами биологических процессов в митохондриях, донатором (АК) протонов, аккумуляторов огромного энергетического потенциала,
без которых невозможна выработка энергии для синтеза АТР [14]. Утрата эритроцитами способности к деформации при снижении содержания в них АТР только на 15% значительно ухудшает реологические свойства крови и качество микроциркуляции [5]. В связи с этим не представляется убедительной лечебная практика применения ингибиторов Н+ помпы для медикаментозной блокады фермента Н+/ К+-АТФаза при ЯГДК у больных с ВОАР, поскольку возникающие при этом нарушения транслокации протонов и их накопление в цитозоле блокируют в итоге восстановление молекулярного кислорода, то есть дыхательную функцию клетки.
Репаративные возможности глюкозы и АК были изучены нами в экспериментальной и клинической практике [2; 6]. Так, при экспериментальном воспроизведении ацетатных язв по методу Okabe с использованием в качестве защитного фактора 5%-ных растворов глюкозы и АК возникали плоскоуглубленные и поверхностные язвы размером до 1,5 см в отличие от глубоких (2,5-3,0 см) язв контрольной группы (рис. 6, 7). ЭГ с превентивной метаболической коррекцией (ЭПМГ) был эффективен и при лечении ЯГДК из гигантских язв с положительной морфологической оценкой качества заживления (рис. 8-10). РК и летальные исходы при ЯГДК, осложненных ТК и ГШ, составили 5,5% [2]. Отсутствие осложнений от ЭГ и успешное использование нами в течение 15 лет комбинированного ЭГ при пищеводно-желудочно-кишечных кровотечениях различной этиологии позволило избежать операций у 83,2% пациентов с абсолютными противопоказаниями к оперативному лечению [6].
Таким образом, по нашему мнению, механизмы и результаты ЭГ, достигнутого А. Г. Короткевичем и соавт. совмещением 5%-го раствора АК и 1%-го раствора ПВ, неубедительны и требуют дальнейшего разъяснения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тимен,Л. Я. Кровопотеря. Возможности эндоскопического гемостаза и значение эндоскопии в выборе тактики при лечении гастро-дуоденальных кровотечений / Л. Я. Тимен, Б. А. Хаит, Т. П. Сидоренко и др. // Medical consultation. — 1995. — № 3. — С. 8-15.
2. Тимен, Л.Я. Геморрагический шок. Особенности эндоскопического гемостаза при язвенных гастродуоденальных кровотечениях (патоморфологическое, экспериментальное и клиническое исследование) / Л. Я. Тимен, И. Е. Трубицына, Б. З. Чикунова и др. // Medical consultation. — 2003. — № 2 (39). — С. 3-19.
3. Al-Akeely, M. H. Initial factors predicting rebleeding and death
in bleeding peptic ulcer disease Saudi / M. H. Al-Akeely, M. K. Alam, S. M. Al-Salamah, M. A. Abdu, I.N., Al-Teimi A. A. Mohammed // Med. J. — 2004. — Vol. 25, No. 5. — P. 642-647.
4. Travis, A. C. Model to Predict Rebleeding Following Endoscopic Therapy for Non-variceal Upper Gastrointestinal Hemorrhage / A. C. Travis, Sh.K. Wasan, J. R. Saltzman // J. Gastroenterol. and Hepatol. — 2008. — Vol. 23, No. 10. — P. 1505-1510.
5. Тимен, Л. Я. Аскорбиновая кислота и глюкоза в коррекции процессов свободнорадикального окисления / Л. Я. Тимен, А. Г. Шерцингер, Т. В. Мачнева-Чичук, Э. С. Варданян и др // Эксперим. и клин. гастро-энтерол. — 2005. — Ч. I-II, № 5. — С. 74-78; 2006. — № 6. — С. 52-58.
6. Тимен, Л. Я. Эндоскопический программированный гемостаз и селективная искусственная вентиляция легких в реабилитации больного с гигантской язвой желудка, осложненной кровотечением и респираторным дистресс-синдромом взрослых / Л. Я. Тимен // Мат. VIII научно-практ. конф. — Прага, 2012. — С. 98-108.
7. Wilgus, T. A. Hydrogen peroxide disrupts scarless fetal wound repair / T.A Wilgus., К K. Bergdall, L. A. Dipietro, T. M. Oberyszyn // Wound Repair Regen. — 2005. — Vol. 13, No. 5. — P. 513-519.
8. Nualart, F. J. Recycling of Vitamin C by a Bystander Effect / F. J. Nu-alart, S. C. Rivas, C. I. Rumsey et al. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 10128-10133.
9. Багумян, Э. В. Внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину в зависимости от С-витаминной обеспеченности организма (экспериментальное исследование): дис. ... канд. биол. наук / Э. В. Багумян. — Тюмень, 2007.
10. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы биологических системах / Ю. А. Владимиров // Соросовский образоват. журн. — 2000. — Т. 6, № 12. — С. 13-19.
11. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв / Толстых П. И., Клебанов Г. И., Шехтер Б. И., М. П. Толстых, Тепляшин А. С. — М.: ЭКО, 2002.
12. Чеснокова, Н. П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Фундам. исслед. — 2006. — № 7. — С. 29-36.
13. Gosslau, A. Oxidative stress, age-dependent correction of age-related cell damage and antioxidative mechanisms / A. Gosslau, L. Rensing // Z. Gerontol. Geriatr. — 2002. — Vol. 35, No. 2. — P. 139-150.
14. Murrey, R. / R. Murrey, D. Granner, P. Mayers, V. Rodwell // Harpers Biochemistry. — 2004. — Vol. I, II.
ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ
ГЛЮКОЗА, АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА И ПЕРЕКИСЬ ВОДОРОДА КАК ИНГРЕДИЕНТЫ ЭНДОСКОПИЧЕСКОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ЯЗВЕННЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ. CУЖДЕНИЕ ПО ПОВОДУ ОДНОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рис. 1. Гигантская язва тела желудка. Эндоскопический превентивный гемостаз.
60 50 40 30 20 10
Аскорбат т
- -^Глюкоза
- ^^Контроль /
- I
---— т
Сутки
Рис. 2. Изменение супероксиддисмутазной активности раневого экссудата: Ад — СОД-активность на 2-е сутки; А — СОД-активность на 3-4-е сутки.
—•—Аскорбат - -а- - Глюкоза —■— Контроль
-f-----[
3 4
Сутки
nmoL/mg (Хап)
1,5
0,5
К
□ Хап Hyp
nmoL/mg (Hyp) 10
8
Н~ 6
4
2
1 24 240 вРемя 1 24 240
(часы)
Тело желудка Язва желудка
Рис. 3. Изменение функциональной активности лейкоцитов раневого экссудата: 1О — интенсивность свечения на 2-е сутки, I — интенсивность свечения на 3-4-е сутки.
Рис. 4. Содержание гипоксантина (Hyp) и ксантина (Хап) в слизистой оболочке тела желудка и краях язвы в разные сроки язвенного процесса.
Рис. 5. Содержание мочевой кислоты в слизистой оболочке тела желудка (А) и краях язвы (В) в разные сроки язвенного процесса.
Рис. 6. Экспериментальная язва желудка. 5%-ные растворы аскорбиновой кислоты и глюкозы.
Рис. 7. Экспериментальная язва желудка. Физиологический раствор (контрольная группа).
Рис. 8. Гигантская язва верхней трети тела желудка. Состояние после эндогемостаза и установки капиллярного зонда. В верхнем полюсе язвы — эпителизация зоны источника кровотечения (12-е сутки).
Рис. 9. Постязвенный рубец — зона бывшей гигантской язвы тела желудка.
Рис. 10. Пласты коллагеновых волокон в области постязвенногорубца; ван Гизон х 240.
