CC BY
80
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глюкокортикостероиды в терапии токсико-инфекиионного шока при менингококковой инфекции
Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Цель исследования - патогенетическое обоснование эффективного использования массивных (фармакологических) доз глюкокортикостероидов в лечении токсико-инфекционного шока у больных менингококковой инфекцией.
Представлен ретроспективный анализ крупной вспышки менингококковой инфекции в Казани, отражающий клиническое течение, патоморфологию молниеносной менингококцемии и патогенез эндоток-синового шока в эксперименте (реакция Шварцмана). Представлена современная тактика лечения шока у больных менингококковой инфекции в условиях Клиники инфекционных болезней Казани.
Результаты исследования показали, что массивная эндотоксинемия, наблюдаемая при шоке у больных менингококковой инфекцией, инициирует протекающие и взаимозависимые 2 ведущих синдрома: синдром острой сердечно-сосудистой недостаточности и тромбогеморрагический синдром.
Патогномоничным для шока менингококковой инфекции является частое развитие двустороннего кровоизлияния в кору надпочечников с последующим их некрозом, описываемого как синдром Уотерхауса-Фридериксена. Так, в 117 (65,5%) из 178 случаев смерти больных от менингококковой инфекции имела место молниеносная менингококкемия с клинической картиной синдрома Уотерхауса-Фридериксена. При системном тяжелом геморрагическом диатезе кровоизлияния в надпочечники могут быть микроскопические, и, наоборот, полное разрушение надпочечников происходит при незначительных кровоизлияниях в другие органы. В любом случае острая надпочечниковая недостаточность при шоке у тяжелых больных с менингококкемией присутствует всегда, поэтому тактика использования в лечении гормональных препаратов имеет принципиальное значение. Для терапии бактериального шока были предложены одноразовые массивные (фармакологические) дозы глюкокортикостероидов до 30 мг/кг преднизолона или других гормонов в эквивалентных количествах.
Массивные дозы лечебных препаратов по сравнению с заместительными (физиологическими), соответствующими дозе преднизолона до 3 мг/кг, обладали значительными преимуществами по влиянию на гемодинамику и гемостаз.
Вывод. На ранних сроках шока при менингококковой инфекции наряду с противошоковой терапией рекомендуется применять массивные дозы гормонов (30 мг/кг), не только обладающих заключительной функцией, но и имеющих ряд фармакологических преимуществ.
Ключевые слова:
менингококковая инфекция, токсико-инфекционный шок, глюкокортико-стероиды, лечение
Glucocorticosteroids in the therapy of toxic shock in meningococcal infection
D.Sh. Enaleeva, V.Kh. Fazylov Kazan State Medical University
Aim - pathogenetic proof of effective use of high (pharmacological) doses of glucocorticosteroids in the treatment of toxic shock in patients with meningococcal infection.
Retrospective analysis of the large outbreak in Kazan is shown reflecting clinical course, pathomorphology of fulminant meningococcemia and pathogenesis of endotoxine shock in experiment (Shwarzman reaction). Modern tactics of treatment of shock in patients with meningococcal infection at the infectious hospital in Kazan is shown.
Keywords:
meningococcal
infection,
toxic shock,
glucocorticosteroids,
treatment
Results of the study showed that massive endotoxinemia seen in patients with meningococcal infection and shock initiate two ongoing and co-dependent syndroms: syndrome of acute cardiovascular insufficiency and thrombohemorrhagic syndrome.
Pathognomonic for meningococcal shock is frequent development of bilateral bleeding in the adrenal cortex with subsequent necrosis, described clinically as Waterhouse-Friderichsen syndrome. So, in 178 lethal cases of meningococcal infection, in 117 (65.5%) there was fulminant meningococcemia with clinical picture of Waterhouse-Friderichsen syndrome. In systemic severe hemorrhagic diathesis bleeding into the suprarenal glands may be microscopic and on the contrary, total destruction of suprarenal glands can be seen with minimal hemorrhage in other organs. In any case acute adrenal insufficiency always takes place in patients with severe meningococcemia and shock, that's why tactics of use hormonal drugs has principal significance. For therapy of bacterial shock single massive (pharmacological) doses of glucocorticosteroids up to 30 mg/kg of prednisolone or other hormones in equivalent doses were suggested.
Massive doses compared with substitutive (physiological) dose of prednisolone up to 3 mg/kg had benefits in influence to hemodynamics and hemostasis.
Conclusion. In early period of shock in patients with meningococcal infection in addition to anti-shock therapy is recommended to use massive doses of hormones (30 mg/kg) having not only the final function but some pharmacological benefits.
В настоящее время заболеваемость менингококковой инфекцией (МИ), несмотря на отсутствие эпидемии, имеет широкий охват на территории РФ. Периодически в крупных областях заболеваемость дает даже прирост числа больных до 8,2 случая на 100 тыс. населения (Астраханская, Пермская, Омская и др.) [1, 2]. В Республике Татарстан за 2010-2014 гг. зарегистрированная заболеваемость генерализованными формами МИ держится в основном у детей до 5 лет на относительно низком уровне - от 0,18 до 0,7 случая на 100 тыс. населения. Молниеносное течение болезни с проявлениями токсико-инфекционного шока (ТИШ) и высокой частотой летальности, доходящей до 75%, наблюдается у детей до 2 лет [3].
После крупной эпидемии МИ, наблюдаемой в 1970-х гг., произошли определенные изменения, характерные для межэпидемического периода: появились новые серотипы возбудителя, в частности W-135; определено более 11 им-мунотипов эндотоксина (липополисахарида); установлена генетическая предрасположенность к заболеванию МИ у людей, имеющих HLA антигенов В12, В16 и дефицит факторов комплемента С2-С8 и т.д. На современном этапе отмечаются изменения клинического течения МИ: снижается частота смешанных форм и менингококкемии без менингита; исчезает сезонность, растет число ошибок, совершаемых врачами первичного звена в диагностике заболевания, в том числе шока [4]. Риск развития ТИШ при МИ является основной причиной летальности, достигающей в межэпидемиологический период 13-15% случаев.
Как бы ни менялись клинические и эпидемиологические варианты течения заболевания, неизменным остается инфекционный процесс при молниеносных формах болезни, вызванных эндотоксином, и не теряет актуальности обоснованный выбор средств этиопатогенетической терапии.
Хорошо известно, что при любом шоке эндокринная система никогда не бывает интактной. В настоящее время, несмотря на отработанные принципы этиотропной и патогенетической терапии, включая терапию ТИШ, остаются противоречивыми и до конца не изученными сравнительные
данные по эффективности тех или иных доз глюкокортико-стероидов (ГКС), сроков и длительности их введения, которые в условиях шока имеют принципиальное значение. Так, предлагаемые в лечение ТИШ при менингококкемии одноразовые дозы ГКС колеблются в больших пределах от физиологических (заместительных) - 0,5-3 мг/кг до массивных (фармакологических) - 30 мг/кг.
Цель исследования - патогенетическое обоснование использования массивных доз ГКС в лечении ТИШ у больных МИ.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ крупной вспышки МИ в Казани (1970-1974 гг.), отражающий клиническое течение, патоморфологию молниеносной менингокок-кемии [5] и патогенез эндотоксинового шока на экспериментальной модели (реакция Шварцмана) [6]. Приводятся результаты собственного опыта сравнительного использования различных доз ГКС в наиболее ранние сроки лечения ТИШ с обоснованием их действия в эксперименте [7]. Представлена современная тактика применения одноразовых доз гормонов при шоке у больных МИ в условиях Клиники инфекционных болезней Казани.
В опубликованных работах исследователей казанской школы подробно отражены патологические изменения при ТИШ в течении МИ.
Результаты и обсуждение
ТИШ описывается в источниках литературы также под названиями септического, бактериального, эндотоксино-вого. Он может осложнять тяжелое течение хирургических, акушерско-гинекологических и других патологических состояний.
В инфекционной патологии ТИШ возможен практически при всех инфекционных заболеваниях при попадании в кровь большого количества возбудителя и его токсинов.
Это могут быть генерализованные формы МИ, чумы, сибирской язвы, сальмонеллеза и др. Наиболее тяжелые проявления шока характерны для эндотоксинемии, вызванной грамотрицательной флорой, к которой относится менингококк.
Анализ заболеваемости МИ, проведенной у 1532 больных Казани, показал, что в большинстве (73,3%) случаев заболевшие были детьми в возрасте от 3 до 8 лет, взрослые составили 26,7% с наибольшим числом заболевших в возрасте 17-29 лет. Основной причиной летальности среди умерших был ТИШ - 60,9%, отек мозга с угрозой и/или вклинением составили 22%, гнойный менингит и менингоэнцефалит -17,1%.
Без понимания патогенетических механизмов развития шока при МИ сложно интерпретировать показания к использованию ГКС и выбор наиболее эффективных доз и сроков их введения.
Как известно, массивная эндотоксинемия, наблюдаемая при ТИШ, инициирует одновременно протекающие и взаимосвязанные 2 ведущих синдрома: синдром острой сердечно-сосудистой недостаточности и тромбогеморрагиче-ский синдром.
При ТИШ нарушение гемодинамики главным образом наблюдается в микроциркуляторном русле. Под действием эндотоскина именно в русле микроциркуляции в «функциональном единстве выступают сосудистая стенка, кровоток и свертывание крови» [8].
В результате повреждения мелкой сосудистой сети усиливается функциональная активность систем «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» и симпатико-адреналовой, что сопровождается выбросом в кровь в начале патологического процесса катехоламинов (вазоконстирикторов), а в последующем - увеличением количества вазоактивных веществ, в сумме расширяющих мелкие кровеносные сосуды [9]; эти механизмы приводят к резкому снижению артериального давления. В этих случаях справедливо выражение «организм истекает кровью в собственные капилляры».
Тромбогеморрагический синдром в условиях нарушенной микроциркуляции, пройдя фазу гиперкоагуляции с усиленным диссеминированным микротромбообразованием, вступает в фазу гипокоагуляции и коагулопатии потребления, сопровождаясь геморрагиями и кровоточивостью.
В отличие от шоковых состояний другой этиологии, включая даже некоторые бактериальные, для менингокок-кового сепсиса патогномонично частое развитие двустороннего кровоизлияния в кору надпочечников с последующим их некрозом, описанным в клинике как синдром Уотерхауса-Фридериксена. Его клинические проявления связаны с нарушением сосудистого тонуса и падением АД. Так, синдром Уотерхауса-Фридериксена являлся непосредственной причиной смерти, по данным патологоанатомических вскрытий в Казани, в 55,7% случаев [10]. Эти результаты послужили серьезным основанием для углубленного изучения патогенеза ТИШ.
П.С. Гуревич со своими учениками в соавторстве с В.С. Барсуковым детально изучили 178 случаев смерти больных от МИ в Казани и Курске, при этом подавляющее большинство умерших были из Казани. Большая часть ле-
тальных исходов [117 (65,5%)] была связана с молниеносной менингококкемией на фоне признаков синдрома Уотер-хауса-Фридериксена [5].
Результаты работ вышеупомянутых авторов являются уникальным морфологическим исследованием как по объему, так и по глубине. Было применено более 20 гистологических, гистохимических, иммунолюминесцентных методов исследования. Они сумели доказать не только патологическое действие эндотоксина, но и повреждающую роль патологических иммунных комплексов, образовывающихся с первых часов болезни в результате иммунизации лимфоид-ного аппарата миндалин. На основании большого объема исследований авторы описывали патологию шока в динамике на разных сроках его развития от начала болезни. Также они подтвердили известные факты раннего массового поражения эндотелия артериол, его отторжения (слущивания) вследствие некроза. Развившаяся микроангиотромбопатия приводит к резкому повышению сосудистой проницаемости, кровоизлияниям в различные органы, кровоточивости, отекам клетчатки, водянке полостей [5].
Чрезмерные антигенные воздействия, тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы и лимфоидной ткани, диссеминированное микротромбообразование - все это приводит к глубоким изменениям органов адаптации эндокринной системы. При шоке происходит тяжелое поражение гипофиза, надпочечников и щитовидной железы, отражающее острое и чрезвычайное повышение функций, завершающихся их срывом.
Эндотоксиновая агрессия с катастрофическими и патологическими нарушениями, характерными для синдрома Уотерхауса-Фридериксена, является основной причиной надпочечниковой недостаточности.
Длительность заболевания до момента наступления смерти от шока была невелика: от 5 до 12 ч - у 23,4%, от 13-24 ч - у 33,2%, 25-48 ч - у 25,2% (всего 81%). На 3-и и 4-е сутки умерло 10,4%, свыше 4 сут (до 9 сут) - 7,8%.
Синдром Уотерхауса-Фридериксена развивался чаще всего в первый день болезни. Так, из числа летальных случаев в первые 12 ч от начала шока по этой причине погибли 79% больных. На 3-й день синдром возникает в единичных случаях, в последующие дни он вообще не отмечен. В случае смерти в первые 2 сут без явления синдрома Уотерха-уса-Фридериксена (от отека мозга или других причин) в надпочечниках отмечаются аналогичные изменения, но они выражены слабее. В подобных случаях это микроскопические кровоизлияния, обычно мелкие, встречающиеся в 67% случаев.
Так ли уж фатально для жизни больного при МИ развитие тяжелых проявлений синдрома Уотерхауса-Фридериксена и реально ли при своевременно начатой патогенетической терапии, включая ГКС, оборвать этот процесс?
Результаты аутопсий умерших от ТИШ показывали, что некроз надпочечников не был тотальным и не всегда являлся причиной летального исхода. Даже при самой тяжелой клинической картине синдрома в них до 15%, а иногда даже значительнее оставались островки неповрежденных паренхиматозных клеток. При сохранении жизни больного до 5-6 дней от начала болезни в надпочечниках наблюда-
лись процессы регенерации. При микроскопическом исследовании в 7% случаев наличия признаков синдрома Уотерхауса-Фридериксена кровоизлияния были невелики или отмечались в одном надпочечнике.
Особый интерес для клиницистов представляют данные морфологов при несовпадении клинического проявления синдрома Уотерхауса-Фридериксена с результатом аутопсии. П.С. Гуревич и его ученики [5] связывали такое состояние с резким нарушением функции эндокринной системы при шоке. В подобных случаях повреждение надпочечников не было пропорциональным тяжести синдрома. При системном тяжелом геморрагическом диатезе кровоизлияния в надпочечники могут быть микроскопические, и, наоборот, полное разрушение надпочечников происходит при незначительных кровоизлияниях в другие органы. Это позволило авторам считать, что геморрагический некроз надпочечников не является только проявлением общего геморрагического синдрома. Более того, тотальное разрушение надпочечников отсутствовало в 12% случаев клинического проявления синдрома Уотерхауса-Фридериксена.
При смертельной менингококкемии имеющиеся морфологические изменения в эндокринной системе показывают фазу истощения общего адаптационного синдрома.
Таким образом, острая надпочечниковая недостаточность, развивающаяся с первых часов шока, не обязательно связана с массивным кровоизлиянием в них. Поэтому можно предположить, что ранняя адекватная патогенетическая терапия с использованием оптимальных доз ГКС может оказаться успешной.
В середине 1970-х гг. наблюдался буквально бум по лечению всех видов шока массивными дозами ГКС. В дальнейшем интерес к этому пропал из-за отсутствия эффекта от ГКС при лечении кардиогенного, геморрагического, ожогового шоков, но остались рекомендации к применению фармакологических доз ГКС в терапии бактериального шока [11]. В связи с затиханием вспышки МИ в мире вопрос оптимальных доз ГКС в лечении ТИШ при МИ так и остался до конца не решенным. Например, согласно материалам Британского национального института здравоохранения и клинической медицины за 2010 г. [12], при шоке рекомендуются поэтапно вводимые физиологические дозы ГКС. В Российской Федерации встречаются единичные публикации по использованию тех или иных доз ГКС в лечении шока. Так, в статье Ф.С. Харламовой [13], посвященной менингококковой инфекции, у детей отмечается положительный противошоковый эффект от введения высоких доз гидрокортизона в сочетании с преднизолоном или его аналогами, но это не собственный опыт автора. На практике в подавляющем большинстве используются заместительные дозы гормонов. Применение массивных доз на сегодня скорее исключение, чем правило.
Еще с середины прошлого века, когда в моде было учение Г. Селье, при экстремальных состояниях рекомендовались к использованию в эксперименте и клинике стероидные препараты в физиологических дозах, составляющих 200-250 мг гидрокортизона или эквивалентного количества других ГКС. Эти дозы соответствуют экскреции гормонов в организме. Уже тогда отмечали, что физиологические дозы
не оказывали достаточного клинического эффекта при шоке, так как в состоянии стресса резко увеличивалась потребность в них.
Известно, что в эксперименте (реакция Шварцмана) внутривенное введение эндотоксина приводит в состояние функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Однако в условиях шока снижается инактивация надпочечниковых гормонов пораженной печенью.
При этом ответные реакции организма на введение ГКС зависели как от химического состава и концентрации стероидных препаратов, так и от состояния специфических глюко-кортикостероидных рецепторов [14].
В последующем вместо физиологических стали применять фармакологические дозы, намного превышающие суточное содержание естественных гормонов.
Сложность оценки эффективности тех или иных доз ГКС связаны исключительно с особенностями течения шока у каждого больного и с разными сроками их использования [15].
В середине 1970-х гг. в клинике и в эксперименте при шоке был отмечен положительный эффект от однократного применения массивных доз ГКС: преднизолона 30 мг/кг, дексаметазона 4 мг/кг, гидрокортизона 150 мг/кг [16, 17]. Отмечалось, что фармакологические дозы ГКС не только действуют на отдельные функции организма, подобно физиологическим, но и обладают эффектами, которые им не присущи.
В исследованиях тех лет было выявлено, что только фармакологические дозы ГКС стабилизируют лизосомаль-ные мембраны, подавляют агрегацию тромбоцитов, предупреждают повреждение пневмоцитов и стабилизируют мембраны капилляров, влияют на гемодинамику, в первую очередь благодаря улучшению кровотока в русле микроциркуляции.
В целом все исследователи единодушны во мнении, что массивные дозы ГКС эффективно улучшают периферический кровоток. В результате происходит увеличение венозного возврата крови к сердцу, снижение общего периферического сопротивления, увеличение сердечного выброса и подъем АД. Было отмечено положительное влияние массивной дозы ГКС на сердце, функция которого серьезно нарушена при ТИШ в течении МИ.
По данным Д.Ш. Еналеевой [7], изучение функции сердца у 42 больных с ТИШ при МИ показало наличие острого миокардита у 12 (28,5%) человек. Значительные изменения со стороны сердца обнаруживали при патологоанатомическом вскрытии: в 46,8% случаев отмечался серозно-геморрагиче-ский или паренхиматозный миокардит [10].
Поражение сердца при шоке связывают с появлением в крови МDF-фактора (фактора угнетающего миокарда), который подавляется массивными дозами ГКС. Этот фактор был выявлен не только в эксперименте, но и у больных с бактериальным шоком [18, 19]. По мнению А. Lefer [20], в состоянии циркуляторного шока наступает нарушение кровообращения в чревных сосудах и в сосудах поджелудочной железы, с поражением которой главным образом связывают образование токсического фактора для миокарда. Однако,
когда MDF-фактор уже циркулирует в крови, дозы ГКС не обладают способностью на него воздействовать. Следовательно, при развитии шока у пациентов с МИ только своевременное применение массивных доз ГКС могут оказаться полезными.
В работах М.Ю. Яковлева в эксперименте (реакция Шварцмана) описаны патоморфология развивающегося шока и разрушительная роль эндотоксина на сердце и другие органы [21, 22]. В последующие годы М.Ю. Яковлев и его ученики провели большое число исследований по системной эндотоксинемии у пациентов с разными заболеваниями, в том числе с инфекционными, показав ее существенную роль в патологии [23, 24].
Проведенные под руководством Д.Ш. Еналеевой экспериментальные исследования по сравнительной эффективности массивных и физиологических доз ГКС при эн-дотоксиновом шоке (реакция Шварцмана) подтвердили эффективность фармакологических доз гормонов. На модели реакции Шварцмана было показано, что массивная доза преднизолона по сравнению с физиологической нормализует артериальное и центральное венозное давление, улучшает сократительную функцию миокарда левого желудочка (положительный инотропный эффект) наиболее экономным путем, сохраняя его резервы, предупреждает прогрессирова-ние коагулопатии потребления и увеличивает выживаемость животных [7].
Внедрение методов интенсивной терапии ТИШ при МИ с использованием заместительных доз ГКС позволило снизить летальность до 34,5% - без нее она достигла 71%. Однако информация об эффектах массивных доз в лечении экстремальных состояний, используемых за рубежом, довольно медленно овладевала умами отечественных исследователей и практических врачей. Нередко их применение игнорировалось и продолжает игнорироваться до сих пор. Основная причина кроется в отсутствии доказательной клинической базы их эффективности при молниеносной ме-нингококкемии. Более того, долго господствовало мнение о серьезном подавлении гормонами иммунной системы. На сегодня очевидно, что при одноразовом применении массивных доз ГКС не угнетается адренокортикальная функция надпочечников и не проявляется их иммуносупрессивное действие.
К сожалению, убедительные аргументы, способствующие внедрению массивных доз ГКС в практику, слишком вариабельны, особенно с учетом правил доказательной медицины. Сравнительные исследования затруднены тем, что разнятся индивидуальные исходные данные у больных к моменту поступления в стационар перед началом противошоковой терапии. Заболевшие отличаются по возрасту, срокам поступления в больницу от начала болезни, степени проявления шока и т.д., что затрудняет объективную оценку. К этому следует добавить недостаточную информацию врачей о преимуществах фармакологических доз ГКС по сравнению с физиологическими.
Приводим собственные сравнительные данные по использованию ГКС у выживших 35 больных шоком при МИ (см. рисунок).
В сравниваемых группах больные мало отличались по возрасту, срокам поступления в стационар, степени шока. У них
проводилась схожая фоновая противошоковая терапия. Доза ГКС суммировалась за первые 6 ч от момента поступления в стационар - время, оптимальное для получения эффекта. Пациенты, которым в первые 6 ч госпитализации назначали высокие дозы преднизолона, получали ГКС однократно, а для тех, кому назначали меньшие дозы, введение заместительных доз было дробным (каждый час или 1,5) и общая сумма гормонов оставалась физиологической. Как следует из данных, приведенных на рисунке, у тех, кто лечился массивной дозой преднизолона, длительность шока регистрировалась вдвое короче, чем в группе сравнения, что благоприятно отразилось на сроках пребывания в стационаре. Ни одному из больных, кому назначались фармакологические дозы ГКС, не требовалось их повторного введения.
Аналогичное исследование ретроспективно по длительности шока с использованием разных доз гормонов в первые часы госпитализации проводилось у умерших больных в возрасте до 1 года и от 1 года до 13 лет (п=41). Результаты показали, что 51 больных в возрасте до 1 года получали физиологические дозы ГКС (до 3 мг/кг) - 1-я группа; массивные дозы (20-20 мг/кг) получали 7 больных - 2-я группа. Шок от начала болезни в 1-й группе наступил через 12,8 ч от начала болезни, во 2-й группе - через 10,4 ч. Длительность шока (до летального исхода) в 1-й группе составляла 12,8 ч, во 2-й группе - 21 ч.
Схожая ситуация характерна для умерших детей в возрасте от 1 года до 13 лет: они получили преднизолон в дозе до 3 мг/кг (п=24) - 1-я группа и массивные дозы (20-20 мг/кг) - 2-я группа (п=5). Начало шока на час болезни у этих больных мало отличалось между группами: 1-я группа - 12,8 ч, 2-я группа - 12 ч. Длительность шока до летального исхода в 1-й группе была 17,33 ч, во 2-й - 28 ч.
Таким образом, даже если предположить, что дети обеих групп поступали в стационар в фазу необратимого шока, его длительность у детей, леченных массивной дозой,
20 -| 18
га | 16
£ 14
0
а 12
1 10
I 8
СК
1 6 ч
ш л
ср 4
о
2 -I
19,2
9,52
□ 1-я группа - преднизолон 0,5-3 мг/кг (л=23)
□ 2-я группа - преднизолон 20-30 мг/кг (л=12)
* - р<0,001.
Длительность шока у детей в возрасте 2-4 лет при менин-гококковой инфекции, леченных физиологическими дозами (1-я группа) и фармакологическими (2-я группа) дозами преднизолона. Объяснения даны в тексте
1
была продлена. Возможно, часть из них при поступлении в больницу была в обратимой фазе шока, и, применяя массивную дозу преднизолона, этим больным можно было бы спасти жизни.
Анализ 46 историй болезни пациентов с МИ, госпитализированных в стационары Казани за последние 5 лет, показал, что ТИШ с четкими клиническими проявлениями синдрома Уотерхауса-Фридериксена наблюдался у 7 детей в возрасте до 5 лет. Сроки поступления их в больницу колебались от 15 до 22 ч от начала болезни. Все больные в первые 6 ч госпитализации получали стандартную противошоковую терапию. Всем назначались физиологические дозы ГКС, преимущественно дексазон который вводится дробно: или каждый час или через 2-2,5 ч в течение 1-2 сут. В сумме за первые 6 ч пребывания в больнице ГКС в пересчете на преднизолон получали от 5 до 13 мг/кг.
Из 7 пациентов с шоком 4 выжили, у 3 наступил летальный исход. У выживших пациентов длительность шока была в среднем 14,75 ч (от 9 до 18 ч).
Умершие дети были в возрасте от 4 мес до 3 лет. Срок поступления в стационар варьировал от 12 до 20 ч от начала болезни. Результаты патологоанатомического вскрытия показали, что у 2 детей был тотальный двусторонний некроз надпочечников, а в 1 случае - только очаговые изменения в этом органе.
Из приведенных примеров можно сделать вывод о нецелесообразном введении физиологических доз ГКС дробно в течение 1-2 сут, так как теряется их основное влияние на патогенетические механизмы и снижаются, шансы на выживание. Следует также учитывать кратковременность действия внутривенно введенных ГКС. Как известно, период полураспада преднизолона и дексазона в организме составляет 200 мин.
Проведенный анализ современного состояния лечения ТИШ в межэпидемический период еще раз подтверждает мысль о том, что по единичным случаям трудно делать вывод об эффективности тех или иных доз ГКС на выживаемость больных.
Таким образом, на основании клинико-эпидемиологиче-ских и патоморфологических данных патогенез ТИШ представляется как эндотоксиновая агрессия с поражением эндотелия сосудов, микроциркуляции и развитием диссеминированного микротромобразования на уровне жизненно важных органов и систем, в том числе надпочечников. В этих условиях вполне логично использовать патогенетический подход к терапии ТИШ ГКС. Рекомендуется в самые ранние сроки от начала болезни использовать однократное введение массивных доз ГКС на фоне других методов противошоковой терапии, которые не только обладают заместительной функцией, но и имеют целый ряд фармакологических преимуществ (восстановление микроциркуляции, стабилизация клеточных мембран, гипо-агрегация тромбоцитов, антигистаминный эффект и др.).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Еналеева Диляра Шакировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Фазылов Вильдан Хайруллаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Макарова Т.Е. Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». Москва, 14-16 декабря 2005 г. М., 2005. 111 с.
2. Онищенко Г.Г. Профилактика, диагностика и фармакотерапия инфекционных заболеваний // Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2002. С. 18-32.
3. Королева И.С. Материалы V Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилактики у детей». Москва, 4-6 декабря 2006 г.
4. Бутакова Е.П. Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение). Москва, 14-16 декабря 2005 г. М., 2005. С. 42.
5. Гуревич П.С. Патология токсико-инфекционного шока // Менин-гококковая инфекция. Йошкар-Ола : Марийское книжное изд-во, 1983. С. 20-51.
6. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казан. мед. журн. 1987. № 3. С. 161-167.
7. Еналеева Д.Ш. Профилактика и терапия нарушений кровообращений и гемостаза при шоке у инфекционных больных (клинико-
экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1982. 42 с.
8. Зубаиров Д.М., Еналеева Д.Ш., Надырова Г.Г. Тромбогеморраги-ческий синдром при менингококковой инфекции. Казань : Татарское книжное изд-во, 1985. 112 с.
9. Brobmann G.F., Bynum T.E. Vergleich hamodynamischer Veränderungen bei dreiverschidenen schocformen // Bruns Beitr. Klein. Chir. 1971. Vol. 219, N 1. P. 69-74.
10. Попов Н.П. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза современной менингококковой инфекции : автореф. дис.....
канд. мед. наук. Казань, 1974. 190 с.
11. Вейль М.Г., Шубин Г. Диагностика и лечение шока : пер. с англ. М., 1971. 328 с.
12. URL: www.nice.orh.uk/guidamce/CG102/Guidance/pdf
13. Харламова Ф.С. Менингококковая инфекция у детей // Леч. врач. 2008. № 1. C. 8-11.
14. Baxter J.D., Forsham H. Tissue effects of glucocorticoids // Am. J. Med. 1972. Vol. 53. P. 573-589.
15. Reichgott M.J. Should corticosteroids be used in shock? // Med. Clin. North Am. 1973. Vol. 57. P. 1211-1123.
16. Еналеева Д.Ш. Влияние массивных доз преднизолона на некоторые параметры гемодинамики и гемостаза при токсико-инфекци-онном шоке // Анест. и реаниматол. 1978. № 3. C. 21-24.
17. Prager R., Kirsh M.M., Dunn E. The Benefits of corticosteroids in Endotoxic shock // Ann. Thorac. Surg. 1975. Vol. 19. P. 142-157.
18. Lovett W.L., Wangensteen S.L., Glenn T.M., Lefer A.M. Presence of a myocardial depressant factor in patients in circulatory shock // Surgery. 1971. Vol. 70, N 2. P. 223-231.
19. Okada K. Myocardial depressant factor in shock // Jap. J. Anesthesiol. 1973. Vol. 22. P. 414-422.
20. Lefer A.M. Myocardial depressant factor and circulatory in shock // Klin. Wschr. 1974. Vol. 52. P. 358-370.
21. Яковлев М.Ю. Функциональная морфология миокарда при экспериментальном токсико-инфекционном шоке : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1980.
22. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза человека и животных // Усп. соврем. биол. 2003. № 1. С. 31-40.
23. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Хасанова Г.П., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый компонент патогенеза хронических вирусных заболеваний // Физиология человека. 2015. Т. 41, № 3. С. 118-126.
24. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление // Дерматовенерология : национальное руководство. Гл. 8. М., 2011. С. 99-109.
REFERENCES
1. Makarova T.E. Materials of 4th congress of pediatric infectionists of Russia «Actual questions of infectious pathology in children (diagnosis and treatment)». Moscow, 14-16 December 2005. Moscow, 2005: 111. (in Russian)
2. Onishchenko G.G. Prophylaxis, diagnosis and pharmacotherapy of infectious diseases. In: Materials of 8 Russian National Congress «Man and drug». Moscow; 2002: 18-32. (in Russian)
3. Koroleva I.S. Materials of 5th congress of pediatric infectionists of Russia «Actual questions of infectious pathology and vaccine prophylaxis in children». Moscow, 4-6 December 2006. Moscow, 2006. (in Russian)
4. Butakova E.P. Materials of 4th congress of pediatric infectionists of Russia «Actual questions of infectious pathology in children (diagnosis and treatment)». Moscow, 14-16 December 2005. Moscow; 2005: 42. (in Russian)
5. Gurevich P.S. Pathology of infectious-toxic shock. In: Menin-gococcal infection. Yoshkar-Ola: Mariy book publishing; 1983: 20-51. (in Russian)
6. Yakovlev M.Yu. Endotoxine shock. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 1987; 3: 161-7. (in Russian)
7. Enaleeva D.Sh. Prophylaxis and therapy of circulation and hemostasis alterations in shock among infectious patients. Clinical-experimental study: Abstract of Diss. Moscow, 1982: 42 p. (in Russian)
8. Zubairov D.M., Enaleeva D.Sh., Nadyrova G.G. Trombohemorrhagic syndrome in meningococcal infection. Kazan: Tatar Book Publishing; 1985: 112 p. (in Russian)
9. Brobmann G.F., Bynum T.E. Vergleich hamodynamischer verand-erungen bei dreiverschidenen schocformen. Bruns Beitr Klein Chir. 1971; Vol. 219 (1): 69-74.
10. Popov N.P. Pathologic anatomy and some questions of modern meningococcal infection pathogenesis. Abstract of Diss. Kazan; 1974: 190 p. (in Russian)
11. Veil M.G., Shubin G. Diagnosis and treatment of shock. Transl. from eng. Moscow; 1971: 328 p. (in Russian)
12. URL: www.nice.orh.uk/guidamce/CG102/Guidance/pdf
13. Kharlamova F.S. Meningococcal infection in children. Lechashchiy Vrach [Treating Doctor]. 2008; 1: 8-11. (in Russian)
14. Baxter J.D., Forsham H. Tissue effects of glucocorticoids. Am J Med. 1972; Vol. 53: 573-89.
15. Reichgott M.J. Should corticosteroids be used in shock? Med Clin North Am. 1973; Vol. 57: 1211-23.
16. Enaleeva D.Sh. Influence of massive doses of prednisolone on some hemodynamics and hemostasis parameters in toxic-infectious shock. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Reanimatology]. 1978; 3: 21-4. (in Russian)
17. Prager R., Kirsh M.M., Dunn E. The Benefits of corticosteroids in Endotoxic shock. Ann Thorac Surg. 1975; Vol. 19: 142-57.
18. Lovett W.L., Wangensteen S.L., Glenn T.M., Lefer A.M. Presence of a myocardial depressant factor in patients in circulatory shock. Surgery. 1971; Vol. 70 (2): 223-31.
19. Okada K. Myocardial depressant factor in shock. Jap J Anesthesiol. 1973; Vol. 22: 414-22.
20. Lefer A.M. Myocardial depressant factor and circulatory in shock. Klin Wschr. 1974; Vol. 52: 358-70.
21. Yakovlev M.Yu. Functional morphology of myocardium in experimental toxic-infectious shock. Abstract of Diss. Moscow; 1980. (in Russian)
22. Yakovlev M.Yu. Endotoxine shock. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 1987; 3: 161-7. (in Russian)
23. Anikhovskaya I.A., Kubatiev A.A., Khasanova G.P., Yakovlev M.Yj. Endotoxine component of the pathogenesis of chronic viral diseases. Fiziologiya cheloveka [Human Phisiology]. 2015; Vol 41 (3): 118-26. (in Russian)
24. Yakovlev M.Yu. Intestinal endotoxine and inflammation. In: Der-matovenerology (national guidelines). Chapt. 8. Moscow; 2011: 99-109. (in Russian)
