Научная статья на тему 'ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ГИПООСМОЛЯРНЫЙ СТИМУЛ ПРИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ'

ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ГИПООСМОЛЯРНЫЙ СТИМУЛ ПРИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

  • … еще 1
CC BY
29
6
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА / РЕАКТИВНОСТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ГИПООСМОЛЯРНЫЙ СТИМУЛ / ОСМОТИЧЕСКИЙ СТРЕСС / КОРТИЗОЛ / СИНТЕТИЧЕСКИЙ ГЛЮКОКОРТИКОИД / НЕГЕНОМНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пирогов А. Б., Приходько А. Г., Одиреев А. Н., Ульянычев Н. В., Ульянычева В. Ф.

Введение. Роль альтернативного аденилатциклазного пути передачи гормонального сигнала при действии синтетических глюкокортикостероидов с участием эндогенной стресс-лимитирующей активности коры надпочечников в содружестве с адаптационными возможностями гомеостаза дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (БА) в условиях осмотического стресса в настоящее время не изучена. Цель. Оценить динамику кортизола и циклического аденозиномонофосфата (цАМФ) у больных БА с различной реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул при применении противовоспалительной комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами/длительно действующими β2 -агонистами (ИГКС/ДДБА). Материалы и методы. 96 пациентов с диагнозом БА в течение 24 недель получали комбинированную противовоспалительную терапию ИГКС/ДДБА. В 1 группу вошли больные (n=18) с гиперреактивностью бронхов на гипоосмолярный стимул, во 2 группу (n=78) - с отсутствием реакции бронхов на 3-минутную ультразвуковую ингаляцию дистиллированной воды. Исходно и по окончании лечения изучали вентиляционную функцию легких, для оценки регуляторной функции глюкокортикоидов с использованием негеномных сигнальных путей проводили определение уровней кортизола в сыворотке крови и цАМФ в лейкоцитах крови. Результаты. Больные 1 группы по отношению ко второй исходно имели более низкий ОФВ1 - 88,2±5,3 и 98,5±1,7%, соответственно (р<0,05), после лечения в обеих группах отмечалась незначительная тенденция к увеличению ОФВ1 (98,5±5,7 и 101,4±2,5%, соответственно, р>0,05). Содержание кортизола и цАМФ исходно и после 24 недель терапии у пациентов 1 группы составило, соответственно, 588,7±32,0 и 495,0±48,7 нмоль/л, 61,7±5,1 и 76,5±5,2 пмоль/106 кл (р<0,01); во 2 группе - 610,5±20,1 и 522,2±15,60 нмоль/л (р<0,001), 76,2±2,2 90,6±2,5 пмоль/106 кл (р<0,001). Заключение. У больных БА с осмотической гиперреактивностью бронхов прослеживается персистирующий характер адаптации к осмотическому стрессу, что сочетается с более значимым нарушением функции внешнего дыхания и свидетельствует о недостаточном терапевтическом контроле над глюкокортикоидной регуляцией осмотического стресса выбранным объёмом терапии ИГКС/ДДБА.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пирогов А. Б., Приходько А. Г., Одиреев А. Н., Ульянычев Н. В., Ульянычева В. Ф.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

GLUCOCORTICOID REGULATION OF CLINICAL AND FUNCTIONAL MANIFESTATIONS OF ASTHMA IN PATIENTS WITH DIFFERENT AIRWAY RESPONSE TO HYPOSMOLAR STIMULUS DURING ANTI-INFLAMMATORY THERAPY

Introduction. The role of an alternative adenylate cyclase pathway of hormonal signal transmission under the action of synthetic glucocorticosteroids with the participation of endogenous stress-limiting activity of the adrenal cortex in conjunction with the adaptive capabilities of airway homeostasis in patients with asthma under conditions of osmotic stress has not been studied at present. Aim. To assess the dynamics of cortisol and cyclic adenosin monophosphate (cAMP) in asthma patients with different airway responses to hypoosmolar stimuli when using anti-inflammatory combination therapy with inhaled corticosteroids/long-acting β2 -agonists (ICS/LABA). Materials and methods. 96 patients diagnosed with asthma received combined anti-inflammatory therapy with ICS/LABA for 24 weeks. Group 1 included patients (n=18) with airway hyperresponsiveness to hypoosmolar stimulus, group 2 (n=78) - with no reaction of the bronchi to a 3-minute ultrasonic inhalation of distilled water. At baseline and at the end of treatment, the lung function was studied; to assess the regulatory function of glucocorticoids using non-genomic signaling pathways, the levels of cortisol in blood serum and cAMP in blood leukocytes were determined. Results. Patients of group 1 in comparison with the second one initially had a lower FEV1 - 88.2±5.3 and 98.5±1.7%, respectively (p<0.05), after treatment in both groups there was a slight tendency to an increase in FEV1 (98.5±5.7 and 101.4±2.5%, respectively, p>0.05). The concentration of cortisol and cAMP at baseline and after 24 weeks of therapy in patients of group 1 was 588.7±32.0 and 495.0±48.7 nmol/L, 61.7±5.1 and 76.5±5, 2 pmol/106 cells (p<0.01); in group 2 - 610.5±20.1 and 522.2±15.60 nmol/L (p<0.001), 76.2±2.2 and 90.6±2.5 pmol/106 cells (p<0.001). Conclusion. In asthma patients with airway osmotic hyperresponsiveness, persistent adaptation to osmotic stress is traced, which is combined with a more significant impairment of the lung function and indicates insufficient therapeutic control over glucocorticoid regulation of osmotic stress by the selected volume of ICS/LABA therapy.

Текст научной работы на тему «ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ГИПООСМОЛЯРНЫЙ СТИМУЛ ПРИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ»

Оригинальные исследования

Бюллетень физиологии и патологии _ . . ^ ^ Bulletin Physiology and Pathology of

дыхания, Выпуск 82, 2021 Original research Respiration, Issue 82, 2021

УДК 616.248-08:577.175.534 DOI: 10.36604/1998-5029-2021-82-37-44

ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ РЕАКЦИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ НА ГИПООСМОЛЯРНЫЙ СТИМУЛ ПРИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

ТЕРАПИИ

А.Б.Пирогов1, АТ.Приходько1, А.Н.Одиреев', Н.В.Ульянычев1, В.Ф.Ульянычева2, Ю.М.Перельман1

1Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурский государственный университет», 675027, г. Благовещенск, Игнатьевское шоссе, 21

РЕЗЮМЕ. Введение. Роль альтернативного аденилатциклазного пути передачи гормонального сигнала при действии синтетических глюкокортикостероидов с участием эндогенной стресс-лимитирующей активности коры надпочечников в содружестве с адаптационными возможностями гомеостаза дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (БА) в условиях осмотического стресса в настоящее время не изучена. Цель. Оценить динамику кортизола и циклического аденозиномонофосфата (цАМФ) у больных БА с различной реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул при применении противовоспалительной комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами/длительно действующими Р2-агонистами (ИГКС/ДДБА). Материалы и методы. 96 пациентов с диагнозом БА в течение 24 недель получали комбинированную противовоспалительную терапию ИГКС/ДДБА. В 1 группу вошли больные (n=18) с гиперреактивностью бронхов на гипоосмолярный стимул, во 2 группу (n=78) - с отсутствием реакции бронхов на 3-минутную ультразвуковую ингаляцию дистиллированной воды. Исходно и по окончании лечения изучали вентиляционную функцию легких, для оценки регуляторной функции глюкокортикоидов с использованием негеномных сигнальных путей проводили определение уровней кортизола в сыворотке крови и цАМФ в лейкоцитах крови. Результаты. Больные 1 группы по отношению ко второй исходно имели более низкий ОФВ! - 88,2±5,3 и 98,5±1,7%, соответственно (р<0,05), после лечения в обеих группах отмечалась незначительная тенденция к увеличению ОФВ! (98,5±5,7 и 101,4±2,5%, соответственно, р>0,05). Содержание кортизола и цАМФ исходно и после 24 недель терапии у пациентов 1 группы составило, соответственно, 588,7±32,0 и 495,0±48,7 нмоль/л, 61,7±5,1 и 76,5±5,2 пмоль/106 кл (р<0,01); во 2 группе - 610,5±20,1 и 522,2±15,60 нмоль/л (р<0,001), 76,2±2,2 90,6±2,5 пмоль/106 кл (р<0,001). Заключение. У больных БА с осмотической гиперреактивностью бронхов прослеживается персистирующий характер адаптации к осмотическому стрессу, что сочетается с более значимым нарушением функции внешнего дыхания и свидетельствует о недостаточном терапевтическом контроле над глюкокортикоидной регуляцией осмотического стресса выбранным объёмом терапии ИГКС/ДДБА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, реактивность дыхательных путей на гипоосмолярный стимул, осмотический стресс, кортизол, синтетический глюкокортикоид, негеномный механизм действия глюкокортикосте-роидов.

GLUCOCORTICOID REGULATION OF CLINICAL AND FUNCTIONAL MANIFESTATIONS OF ASTHMA IN PATIENTS WITH DIFFERENT AIRWAY

Контактная информация

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Correspondence should be addressed to

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Для цитирования:

Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Одиреев А.Н., Ульянычев Н.В., Уль-янычева В.Ф., Перельман Ю.М. Глюкокортикоидная регуляция кли-нико-функциональных проявлений астмы у больных с различной реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул при противовоспалительной терапии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021. Вып.82. С. 37-44. DOI: 10.36604/1998-50292021-82-37-44

For citation:

Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Odireev A.N., Ul'yanychev N.V., Ul'ya-nycheva V.F., Perelman J.M. Glucocorticoid regulation of clinical and functional manifestations of asthma in patients with different airway response to hyposmolar stimulus during anti-inflammatory therapy. Bül-leten' fiziologii i patologii dyhaniä = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2021; (82):37-44 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-50292021-82-37-44

RESPONSE TO HYPOSMOLAR STIMULUS DURING ANTI-INFLAMMATORY

THERAPY

A.B.Pirogov1, A.G.Prikhodko1, A.N.Odireev1, N.V.Ul'yanychev1, V.F.Ul'yanycheva2, J.M.Perelman1

1Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk,

675000, Russian Federation 2Amur State University, 21 Ignatievskoe highway, Blagoveshchensk, 675027, Russian Federation

SUMMARY. Introduction. The role of an alternative adenylate cyclase pathway of hormonal signal transmission under the action of synthetic glucocorticosteroids with the participation of endogenous stress-limiting activity of the adrenal cortex in conjunction with the adaptive capabilities of airway homeostasis in patients with asthma under conditions of osmotic stress has not been studied at present. Aim. To assess the dynamics of cortisol and cyclic adenosin monophosphate (cAMP) in asthma patients with different airway responses to hypoosmolar stimuli when using anti-inflammatory combination therapy with inhaled corticosteroids/long-acting P2-agonists (ICS/LABA). Materials and methods. 96 patients diagnosed with asthma received combined anti-inflammatory therapy with ICS/LABA for 24 weeks. Group 1 included patients (n=18) with airway hyperresponsiveness to hypoosmolar stimulus, group 2 (n=78) - with no reaction of the bronchi to a 3-minute ultrasonic inhalation of distilled water. At baseline and at the end of treatment, the lung function was studied; to assess the regulatory function of glucocorticoids using non-genomic signaling pathways, the levels of cortisol in blood serum and cAMP in blood leukocytes were determined. Results. Patients of group 1 in comparison with the second one initially had a lower FEVj - 88.2±5.3 and 98.5±1.7%, respectively (p<0.05), after treatment in both groups there was a slight tendency to an increase in FEVj (98.5±5.7 and 101.4±2.5%, respectively, p>0.05). The concentration of cortisol and cAMP at baseline and after 24 weeks of therapy in patients of group 1 was 588.7±32.0 and 495.0±48.7 nmol/L, 61.7±5.1 and 76.5±5, 2 pmol/106 cells (p<0.01); in group 2 - 610.5±20.1 and 522.2±15.60 nmol/L (p<0.001), 76.2±2.2 and 90.6±2.5 pmol/106 cells (p<0.001). Conclusion. In asthma patients with airway osmotic hyperresponsiveness, persistent adaptation to osmotic stress is traced, which is combined with a more significant impairment of the lung function and indicates insufficient therapeutic control over glucocorticoid regulation of osmotic stress by the selected volume of ICS/LABA therapy.

Key words: asthma, airway responsiveness to hypoosmolar stimulus, osmotic stress, cortisol, synthetic glucocorticoid, non-genomic mechanism of glucocorticosteroid action.

Противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикостероидов опосредуются цито-зольными рецепторами стероидных гормонов из суперсемейства лиганд-индуцируемых факторов транскрипции и являются геномными, приводящими к повышенной экспрессии регуляторных, в том числе противовоспалительных, белков (трансактивация) или снижению продукции провоспалительных белков (трансрепрессия) [1, 2]. Между тем быстрые эффекты глюкокортикоидов обусловливаются негеномными механизмами, к которым относятся неспецифические физико-химические взаимодействия с клеточными мембранами, специфические взаимодействия с мем-браносвязанными рецепторами глюкокортикоидов (mGCR) и негеномные эффекты, опосредованные ци-тозольными рецепторами глюкокортикоидов (cGCR) [1-3]. Отличающиеся разнообразием быстрые стероидные эффекты во внутриклеточных сигнальных каскадах связаны с активацией лиганд-рецепторным комплексом гетеротримерных гуанозинтрифосфат-свя-зывающих белков ^-белки), митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК), аденилатциклазы, протеинки-назы С (РКС), а также с увеличением концентрации в цитоплазме ионизированного Са2+, играющего роль вторичного или третичного посредника гормональных сигналов [1, 4].

Так как вызванные глюкокортикоидами процессы трансактивации генов противовоспалительных белков

оцениваются как ответственные за многочисленные побочные эффекты гормонов, а процессы трансрепрессии, ингибирующие транскрипцию генов провоспали-тельных цитокинов, как ответственные за клинически востребованные противовоспалительные и иммуноде-прессивные эффекты, в настоящее время ведется интенсивная разработка оптимизированных глюкокортикоидных фармакотерапевтических препаратов, опосредованных негеномными механизмами и обладающих низким профилем негативных последствий терапии [1, 5-7]. Одним из ключевых моментов в создании синтетических глюкокортикоидов быстрого действия является исследование мембранной рецепции и негеномных гормональных сигналов с использованием вторичных посредников - циклических нуклео-тидов, ионов Са2+, N0 или фосфатидилинозитол-3-фосфата при активации фосфоинозитидного пути действия сигнальных молекул [1].

Среди фармакотерапевтических моделей по лечению больных бронхиальной астмой (БА) ведущая роль отводится противовоспалительной терапии, ориентированной на достижение и длительное поддержание хорошего контроля над болезнью и базирующейся на применении ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), используемых наиболее часто в комплексе с длительно действующими Р2-агонистами (ДДБА) [8]. В некоторых случаях быстрые действия стероидов опосредуются классическими стероидными рецепто-

рами, локализованными на плазматической мембране и способными запускать цепь реакций, ранее приписываемых только факторам роста [4], в том числе каскадный механизм усиления сигнала с образованием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в адени-латциклазной системе.

Данные о купировании клинических симптомов, достижении критериев контроля над болезнью и регуляции воспаления бронхов при применении стратегии длительной противовоспалительной терапии комбинациями ИГКС/ДДБА у пациентов с БА и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей малочисленны. В настоящее время не изучен вопрос о взаимосвязи между альтернативным аденилатциклазным путём передачи гормонального сигнала при воздействии синтетических глюкокортикостероидов, эндогенной стресс-лимитирующей активностью коры надпочечников и адаптационными изменениями гоме-остаза дыхательных путей астматиков при осмотическом стрессе, сопровождающемся бронхоспас-тическим синдромом.

Цель работы - оценить динамику кортизола и цАМФ у больных БА с различной реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул при применении противовоспалительной комбинированной терапии ИГКС/ДДБА.

Материалы и методы исследования

В наблюдательном исследование приняли участие 96 больных обоего пола (56 женщин и 40 мужчин, средний возраст 36,8±0,8 лет) с диагнозом персисти-рующей БА, неаллергической формы (критерии GINA, 2020) [9]. Дизайн работы предусматривал стандартную базисную противовоспалительную терапию продолжительностью 6 месяцев (24 недели) ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) беклометазона дипро-пионатом (в дозе менее 1000 мкг, средняя доза 715,4±17,6 мкг/сутки), селективным агонистом Р2-ад-ренорецепторов салметеролом (ДДБА) до 8 доз (100 мкг/доза) аэрозольного ингалятора в сутки. Первый визит - диагностический с целью скрининга, оценки соответствия критериям включения/исключения, рандомизации в группы; второй визит - контрольный по завершению наблюдения.

Критерии включения: установленный диагноз БА; объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более 70% должной величины при спирометрическом исследовании; правильная техника ингаляции лекарственным препаратом; приверженность к назначенной терапии; подписанное больным информированное согласие перед началом всех исследований.

Критерии исключения: патология, влияющая на проведение бронхопровокационной пробы, в том числе острые респираторные заболевания, обострение астмы в течение 4 недель до начала периода наблюдения, обострение хронических заболеваний.

Дизайном предусматривалось двукратное обследо-

вание на протяжении 2 дней: исходно (визит 1) и после проведённой 24-недельной терапии (визит 2). В первый день проводился мониторинг клинических симптомов астмы, забор крови для биохимических исследований, регистрация функции внешнего дыхания с определением обратимости бронхиальной обструкции, во второй день - оценка реактивности дыхательных путей на бронхопровокационный стимул.

Клинические симптомы астмы и контроль заболевания оценивались путём осмотра больного и анкетирования по вопроснику Asthma Control Test (АСТ, Quality Metric Inc., 2002). Для изучения вентиляционной функции легких (ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, СОС25-75) и изменений проходимости бронхов (ДОФВ1БЛ, %) после ингаляции Р2-агониста короткого действия использовался спирометр Easy on PC (ndd Medizintechnik AG, Швейцария). Осмотическую гиперреактивность дыхательных путей диагностировали при падении ОФВ1 (ДОФВ1ИДВ, %) более чем на 10% после 3-минутной аэрозольной ингаляции дистиллированной воды (ИДВ) [10].

Для всех больных процедура сбора биологического материала была стандартизована. Кровь забирали из вены, натощак, в утренние часы. Для проведения иммунологических исследований образцы сыворотки крови замораживали и хранили при температуре -20°С не более 2 недель. Методом твердофазного иммуно-ферментного анализа (ИФА, «сэндвич»-метод) с использованием наборов специфических реагентов фирмы ЗАО «Алкор Био» в сыворотке крови оценивали концентрацию кортизола (нмоль/л). Радиоиммунологическим методом с использованием наборов специфических реагентов фирмы «Amersham» (Великобритания) в лейкоцитах крови определяли концентрацию цАМФ (пмоль), расчёт содержания цАМФ производили на 106 клеток (пмоль/106 лейкоцитов).

Статистический анализ полученного материала проводили на основе стандартных методов вариационной статистики с использованием программы «Автоматизированная система диспансеризации» [11]. При нормальном типе распределения использовали непарный и парный критерий t (Стьюдента), при распределении данных, отличном от нормального, применяли критерий Колмогорова-Смирнова. Описательная статистика количественных признаков представлена с помощью среднего арифметического, стандартной ошибки среднего арифметического (M±m), а также медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]). С целью определения степени связи между двумя случайными величинами использовали классический корреляционный анализ по Пирсону (r). Для установления формы зависимости и построения математической модели между случайной величиной и значениями нескольких переменных независимых величин применяли пошаговую и множественную линейную регрессии. Строили уравнение регрессии со значимостью не менее 95%. Для всех величин принимали во внимание

уровни значимости (р) менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На момент отбора больных базовые значения показателей в общей группе составили: АСТ 16,2±0,6 баллов, ОФВ1 96,2±1,8% долж., ОФВ/ЖЕЛ 73,1±0,8%, ДОФВ1БЛ 8,75(3,65; 15,1)%, ДОФВ1ИДВ -2,85(-7,15; 0,1)%, кортизол 610,4±19,0 нмоль/л, цАМФ 72,7±2,2 пмоль/106 кл. Все больные соответствовали основному критерию включения в исследование (0ФВ1>70%).

Дальнейшая рандомизация больных проводилась по наличию или отсутствию реакции дыхательных путей на бронхопровокацию дистиллированной водой. В 1 группу (n=18) вошли лица с гиперреактивностью бронхов на гипоосмолярный раствор (ДОФВ1ИДВ=-18,3±2,1%), во 2 группу (n=78) - с отсутствием таковой (Д0ФВ1ИДВ=-1,6±0,47%, р<0,00001). Больные не раз-

личались по возрасту 37,8±3,1 и 36,7±1,2 лет (р>0,05) и контролю над заболеванием АСТ 15,0±1,6 и 16,7±0,7 баллов (р>0,05), соответственно. Больные обеих групп характеризовались неконтролируемым течением БА.

Интегральный параметр «кривой поток-объем» форсированного выдоха - ОФВр измеренный во время спирометрии, у больных 1 группы был значимо ниже по сравнению с аналогичным показателем больных 2 группы. Кроме того, у лиц 1 группы при изучении скоростных показателей на обратимость обструкции фиксировался более высокий среднегрупповой прирост ОФВ! после введения Р2-агониста короткого действия (ДОФВ1БЛ) (табл. 1). При оценке динамики показателей вентиляционной функции легких после 24 недель терапии ИГКС/ДДБА по сравнению с исходными данными у пациентов обеих групп отмечалась лишь незначительная тенденция к их увеличению (табл. 1).

Таблица1

Вентиляционная функция легких у больных БА с разными типами реакции дыхательных путей на пробу

ИДВ исходно и по окончании 24 недель терапии ^±m)

Параметры 1 группа 2 группа р р1

Визит 1 Визит 2 Визит 1 Визит 2

ОФВ1, % долж. 88,2±5,3 98,5±5,7 98,5±1,7 101,4±2,5 <0,05 >0,05

ОФВ/ЖЕЛ, % 70,7±2,5 76,1±2,8 73,6±0,86 73,1±1,0 >0,05 >0,05

СОС25-75, % долж. 61,2±7,1 73,1±8,3 71,4±3,3 74,5±3,4 >0,05 >0,05

ДОфВ1ИР % 17,7±5,1 8,6±2,7 8,2±1,0 7,8±1,5 <0,001 >0,05

Примечание: р - значимость различий исходных показателей между 1 и 2 группами; р1 - значимость различий показателей между 1 и 2 группами после лечения.

Анализируя содержание кортизола и цАМФ в сыворотке крови следует сказать, что концентрации кортизола у больных обеих групп до начала лечения превышали верхний предел референсного интервала и не носили значимых межгрупповых различий (табл. 2). Уменьшение концентраций кортизола по завершении лечения указывало на снижение напряжения глюкокор-тикоидной функции коры надпочечников в достижении адаптации к хроническому стрессу, обусловленному

Таблица 2

Содержание кортизола и цАМФ в крови больных БА с разными типами реакции дыхательных путей на

ИДВ исходно и по окончании 24 недель терапии (М±m)

астмой. Исходный уровень цАМФ в 1 группе был достоверно ниже, чем во 2 группе, что свидетельствовало о более выраженной на начальном этапе исследования утилизации цАМФ у больных 1 группы (табл. 2). После лечения у пациентов обеих групп регистрировалось повышение показателей внутриклеточного содержания цАМФ, однако в 1 группе он оставался ниже, чем во 2 группе.

Параметры 1 группа 2 группа р р1

Визит 1 Визит 2 Визит 1 Визит 2

Кортизол, нмоль/л 588,7±32,0 495,0±48,7 610,5±20,1 522,2±15,6 р2<0,001 >0,05 >0,05

цАМФ, пмоль/106клеток 61,7±5,1 76,5±5,2 р2<0,01 76,2±2,2 90,6±2,5 р2<0,001 <0,01 <0,05

Примечание: р - значимость различий исходных показателей между 1 и 2 группами; р1 - значимость различий показателей между 1 и 2 группами после лечения; р2 - значимость различий показателей по сравнению с исходными данными (парный метод).

Следовательно, на этапе 24 недель терапии у больных 2 группы по сравнению с пациентами 1 группы наблюдалась тенденция к большему синтезу цАМФ, что могло обусловливаться актуальностью цАМФ-зависи-мого пути в передаче внутриклеточного сигнала бек-лометазона и указывать на более выраженную эффективность негеномного механизма действия ИГКС у пациентов 2 группы. Снижение к концу наблюдения концентраций кортизола, более интенсивное в 1 группе, чем во 2 группе, может трактоваться с позиции усиленного у больных 1 группы адаптационного рас-

Корреляционные взаимосвязи у больных БА между

С целью определения математической взаимосвязи между клинико-функциональными проявлениями БА, реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул, глюкокортикоидной регуляцией дыхательного го-меостаза был применён пошаговый и множественный регрессионный анализ. Как показал пошаговый регрессионный анализ, степень выраженности реакции бронхов на ингаляцию дистиллированной воды (ДОФВ1идв), используемая в качестве зависимой переменной, в большей степени зависела от базового содержания цАМФ, о чем свидетельствовало регрессионное уравнение:

АОФВШДВ = -21,4+0,226*цАМФ При расширении модели до нескольких независимых переменных при построении множественной регрессии с включением показателей ОФВ1 (% долж.) и кортизола (К, нмоль/л), чтобы обеспечить более точный прогноз уровня их влияния на конечную переменную, уравнение принимало следующий вид: АОФВшДВ = -26,0+0,064*ОФВ/%) + +0,006*К+0,16*цАМФ Последняя модель показывает линейную взаимосвязь, которая наилучшим образом аппроксимирует все отдельные точки данных. Значимость первой и второй регрессии составили 99,97 и 98,3%, соответственно.

Снижение уровня кортизола у пациентов с разными типами реакции дыхательных путей на ИДВ развивалось не только вследствие адаптационных внутриклеточных затрат гормона, превалирующих при гиперреактивности бронхов на гипоосмолярный стимул, но и за счёт супрессии воспаления беклометазона дипропионатом. Данный препарат принадлежит к высокоэффективным хлорированным производным кор-тизола, которые, как известно, характеризуются большей безопасностью для пациентов, чем фторированные глюкокортикоиды [12], что немаловажно для поиска синтезированных гормональных средств с наи-

ходования эндогенного глюкокортикоида, действующего через цАМФ и сопряжённого с быстрым распадом мессенджера.

Подтверждением связи повышенного внутриклеточного потребления кортизола с регуляцией осмотической гиперреактивности дыхательных путей явились найденные корреляционные взаимоотношения между базовыми параметрами функции внешнего дыхания, реактивностью бронхов на осмотический стимул, концентрацией кортизола и цАМФ (табл. 3).

Таблица 3

функцией внешнего дыхания, кортизолом, цАМФ

лучшим соотношением пользы и риска в клинической практике [5]. Важным фактором для решения проблемы минимизации нежелательных эффектов глюко-кортикоидов является исследование

геномно-независимых механизмов сигнализации со свойственными им преимуществами, особенно при импульсном введении высоких доз гормонов [6, 7]. Установлено, что рецепторы mGCR могут являться потенциальной мишенью для синтетических глюкокор-тикоидов с улучшенным терапевтическим индексом [5]. Так, представитель группы фторированных производных кортизола дексаметазон нацелен на mGCR. что приводит к нарушению передачи сигналов Т-кле-точного рецептора [5]. Используя негеномный сигнальный путь, дексаметазон индуцирует фосфорилирование лимфоцитарной протеин-тирозин-киназы (Ьск-киназы) с усилением хемокиновой активности и функции Т-лимфоцитов в состоянии покоя, активирует эндотелиальный синтез окиси азота (еNОS) и вызывает развитие противовоспалительного эффекта, подавляющего системное воспаление [7, 13].

Более безопасный и эффективный беклометазона дипропионат, который как базисный препарат в Российской Федерации получают более 65% всех пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких [14], скорее всего, также обладает способностью к негеномным воздействиям, что обосновывается обнаруженной в нашем исследовании динамикой уровня цАМФ, возрастающего у больных БА под влиянием длительного применения данного ИГКС. В нашем наблюдении одной из возможных мишеней для неклассических рецептор-опосредованных эффектов беклометазона выступали рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), регулирующие несколько путей передачи сигнала [4]. Как известно, связывание рецептора GPCR лигандом-стероидом активирует G-белок. выполняющий роль трансмиттера в передаче сигнала

Параметры ОФВ1 с°с2,75 Д°ФВ1БЛ, % ДОФВ1ИДВ' % Кортизол (исх.)

Кортизол (исх.) r=0,23; р<0,01 r=0,22; р<0,05 - - -

цАМФ (исх.) r=0,23; р<0,05 r=0,23; р<0,05 r=-0,23; р<0,05 r=0,34; р<0,01 r=0,48; р<0,001

цАМФ (после лечения) - r=0,25; р<0,05 - r=0,34; р<0,05 r=0,53; р<0,001

от рецептора к аденилатциклазе, стимулирует активность аденилатциклазы и синтез цАМФ, что, в свою очередь, приводит к активации каталитических субъединиц (С) протеинкиназы А (РКА) и фосфорилирова-нию ряда белков.

Противовоспалительный эффект беклометазона, достигнутый к окончанию терапии, доминировал у пациентов с отрицательной реакцией дыхательных путей на ИДВ, о чем свидетельствовали более высокие показатели уровней цАМФ и кортизола, связанные корреляционной зависимостью (табл. 3). Очевидно, что у больных с положительной реакцией бронхов на пробу происходила пролонгация индуцированного кортизо-лом аденилатциклазного сигнального пути, поддерживающая перманентную внутриклеточную регуляцию осмотического стресса, провоцирующая ускоренное выведение кортизола из кровеносного русла, связывание гормона рецепторами клеток-мишеней и быстрый метаболизм цАМФ.

Таким образом, у больных с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул прослеживается персистирующий характер адаптации к осмотическому стрессу, что сочеталось с более значимыми нарушениями функции внешнего дыхания и в достаточной мере не лимитировалось 24-недельным применением беклометазона. Подтверждением данного положения служит полученная связь между реакцией бронхов на осмотический стимул, содержанием цАМФ, кортизола в крови и базовым ОФВг

Выводы

1. Применение базисной противовоспалительной комбинированной терапии у больных БА с разными типами осмотической реактивности дыхательных путей в большей степени корригировало напряжение глюко-кортикоидной функции надпочечников у пациентов с отрицательной реакцией бронхов на гипоосмолярный стимул.

2. Пролонгированное клеточное потребление кор-тизола у больных с положительной реакцией дыхательных путей на гипоосмолярный стимул в полной мере не лимитировалось применением беклометазона ди-пропионата, было сопряжено с отсутствием существенной динамики клинико-функциональных проявлений астмы и свидетельствовало о недостижении полного терапевтического контроля над глюкокор-тикоидной регуляцией осмотического стресса с помощью выбранного объема комбинированного препарата ИГКС/ДДБА.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest

Источники финансирования

Исследование проводилось без участия спонсоров

Funding Sources

This study was not sponsored

ЛИТЕРАТУРА

1. Davis P. J., Tillmann H.C., Davis F.B., Wehling М. Comparison of the mechanisms of nongenomic actions of thyroid hormone and steroid hormones // J. Endocrinol. Invest. 2002. Vol.25, Iss.4. Р.377-388. https://doi.org/10.1007/BF03344022.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Stahn C., Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008. Vol.4, Iss.10. Р.525-533. https://doi.org/10.1038/ncprheum0898

3. Song I.H., Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments // Mol. Cell. Endocrinol. 2006. Vol. 246, Iss.1-2. Р.142-146. https://doi.org/10.1016/j.mce.2005.11.012

4. Cato A.C.B., Nestl A., Mink S. Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways // Sci. STKE. 2002. Vol.2002, Iss.138. P.re9. https://doi.org/10.1126/stke.2002.138.re9

5. Löwenberg M., Stahn C., Hommes D.W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands // Steroids. 2008. Vol.73, Iss.9-10. Р. 1025-1029. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2007.12.002

6. Jiang C.-L., Liu L., Tasker J.G. Why do we need nongenomic glucocorticoid mechanisms? // Front. Neuroendocrinol. 2014. Vol.35, Iss.1. P.72-75. https://doi.org/10.1016/jyfrne.2013.09.005

7. Jiang C.-L., Liu L., Li Z., Buttgereit F. The novel strategy of glucocorticoid drug development via targeting nongenomic mechanisms // Steroids. 2015. Vol.102. Р.27-31. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2015.06.015

8. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А. Многоликая бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика. СПб.: Нордмедиздат, 2011. 344 с. ISBN 978-5-98306-107-1

9. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2020 update). URL: http://www.ginasthma.com

10. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с. ISBN 978-5-8044-1220-4

11. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с. ISBN 9783659513220

12. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В. Сравнительный анализ эффективности и безопасности фторирован-

ных и хлорированных топических глюкокортикостероидов // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010. №3. С.75-78.

13. Тодосенко Н.М., Королева Ю.А., Хазиахматова О.Г., К.А. Юрова К.А., Л.С. Литвинова Л.С. Геномные и негеномные эффекты глюкокортикоидов // Гены & клетки. 2017. T.XII, №1. С.27-33. https://doi.org/10.23868/201703003

14. Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: от системного введения до небулайзерной терапии // Пульмонология. 2012. Т.22, №5. С.92-96. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-5-92-98

REFERENCES

1. Davis P. J., Tillmann H.C., Davis F.B., Wehling М. Comparison of the mechanisms of nongenomic actions of thyroid hormone and steroid hormones. J. Endocrinol. Invest. 2002; 25(4):377-388. https://doi.org/10.1007/BF03344022

2. Stahn C., Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008; 4(10):525-533 https://doi.org/10.1038/ncprheum0898

3. Song I.H., Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol. Cell. Endocrinol. 2006; 246(1-2): 142-146. https://doi.org/10.1016/j.mce.2005.11.012

4. Cato A.C.B., Nestl A., Mink S. Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways. Sci. STKE 2002; 138:re9. https://doi.org/10.1126/stke.2002.138.re9

5. Löwenberg M., Stahn C., Hommes D.W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands. Steroids 2008; 73(9-10): 1025-1029. https://doi.org/10.1016/j.ste-roids.2007.12.002

6. Jiang C.-L., Liu L., Tasker J.G. Why do we need nongenomic glucocorticoid mechanisms? Front. Neuroendocrinol. 2014; 35(1):72-75. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2013.09.005

7. Jiang C.-L., Liu L., Li Z., Buttgereit F. The novel strategy of glucocorticoid drug development via targeting nongenomic mechanisms. Steroids 2015; 102:27-31. https://doi.org/10.1016Zj.steroids.2015.06.015

8. Fedoseyev G.B., Trofimov V.I., Petrova M.A. The many faces of bronchial asthma. Diagnostics, treatment and prevention. St. Petersburg: Nordmedizdat, 2011 (in Russian). ISBN 978-5-98306-107-1

9. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2020 update). Available at: http://www.ginasthma.com

10. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal'nauka; 2011 (in Russian). ISBN 978-5-8044-1220-4

11. Ul'yanychev N.V. Systematic research in medicine. Saarbrücken: LAP LAMBERT; 2014 (in Russian). ISBN 9783659513220

12. Svirshchevskaya E.V, Matushevskaya E.V. Comparative analysis of efficacy and safety of fluorinated and chlorinated topical glucocorticosteroids. Sovremennyye problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoy kosmetologii 2010; (3):75-78 (in Russian).

13. Todosenko N.M., Koroleva Yu.A., Khaziakhmatova O.G., Yurova K.A., Litvinova L.S. Genomic and non-genomic effects of glucocorticoids. Genes & Cells 2017; XII(1):27-33 (in Russian). https://doi.org/10.23868/201703003

14. Knyazheskaya N.P. Corticosteroids in bronchial asthma: from systemic exposure to nebulized therapy. Pulmonol-ogiya 2012;(5):92-98 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2012-0-5-92-98

Информация об авторах:

Алексей Борисович Пирогов, канд. мед. наук, доцент, старший научный сотрудник, лаборатория профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Анна Григорьевна Приходько, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: prih-anya@ya.ru

Андрей Николаевич Одиреев, д-р мед. наук, главный научный сотрудник, зав. лабораторией профилактики неспецифических заболеваний легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: bulleten.fpd@mail.ru

Author information:

Aleksey B. Pirogov, MD, PhD (Med.), Associate Professor, Senior Staff Scientist, Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; email: dncfpd@dncfpd.ru

Anna G. Prikhodko, MD, PhD, DSc (Med.), Main Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: prih-anya@ya.ru

Andrey N. Odireev, MD, PhD, DSc (Med.), Main Staff Scientist, Head of Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: bul-leten.fpd@mail.ru

Николай Вячеславович Ульянычев, канд. физ.-мат наук, доцент, ведущий научный сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Вера Федоровна Ульянычева, канд. физ.-мат. наук, доцент кафедры физики, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурский государственный университет» e-mail: master@amursu.ru

Юлий Михайлович Перельман, член-корреспондент РАН, д-р мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: jperelman@mail.ru

Поступила 27.10.2021 Принята к печати 18.11.2021

Nikolai V. Ul'yanychev, PhD (in Physics and Mathematics), Associate Professor, Leading Staff Scientist, Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: dncfpd@dncfpd.ru

Vera F. Ul'yanycheva, PhD (in Physics and Mathematics), Associate Professor, Department of Physics, Amur State University; e-mail: master@amursu.ru

Juliy M. Perelman, MD, PhD, DSc (Med.), Corresponding member of RAS, Professor, Deputy Director on Scientific Work, Head of Laboratory of Functional Research of Respiratory System, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: jperelman@mail.ru

Received October 27, 2021 Accepted November 18, 2021

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.