CC BY
64
УДК 616.6 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2011. Вып. 2
П. Ю. Островская1, Г. А. Флакс1, И. М. Корсунская2, Н. И. Сюч3
ГЛУТОКСИМ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
1 Центр Астеримед, Москва
2 Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН
3 ГКБ №14 им. В. Г. Короленко, Москва
Одной из актуальных проблем, имеющей важное социальное и медико-биологическое значение, является нарушение репродуктивной функции человека. Доля бесплодных браков на территории России колеблется от 8% до 17,5% и, в настоящее время не имеет тенденции к снижению. При этом известно, что если частота бесплодных браков достигает или превышает критический уровень 15%, то проблема бездетности в этом случае приобретает государственное значение [1-3]. Известно, что одной из ведущих причин бесплодного брака являются урогенитальные инфекции (УГИ), которые составляют генитальную патологию у женщин и мужчин, страдающих бесплодием, в 38,2% и 43,3% случаев, соответственно, и в 2/3 случаев диагностируются у обоих супругов [4].
Существенные социально-экономические изменения, произошедшие в мире в конце ХХ века, привели к изменению прежних моделей сексуального поведения, в результате чего резко возросла распространенность инфекций, передающихся половым путем. Высокая заболеваемость, поражение населения репродуктивного возраста и последствия ИППП такие, как бесплодие, определяют повышенный интерес к этой проблеме [4]. Установлено, что, по меньшей мере, 60% случаев воспалительных заболеваний органов малого таза женщин связаны с инфицированием возбудителями ИППП, нередко в ассоциации с облигатными микроорганизмами, входящими в состав нормальной вагинальной микрофлоры [5, 6]. По данным ГУ НЦ АиГ РАМН (2002) инфекционные поражения гениталий у мужчин составляют 22,1%, занимая второе место по частоте, после идиопатической патоспермии [7], в структуре причин мужского бесплодия. Роль именно ИППП в развитии патоспермии неоднозначна и постоянно оспаривается многими авторами. Однако существует ряд работ о неблагоприятном влиянии ИППП на мужскую фертильность [7-12].
УГИ, вызванные как одним возбудителем, так и микстинфекцией, когда в развитии инфекционного процесса участвуют два и более возбудителей, являются причиной невынашивания, внутриутробного инфицирования плода, сальпингитов, цервицитов, играют большую роль в развитии фоновых и раковых заболеваний шейки матки. В последние годы при лечении инфекционных заболеваний пристальное внимание уделяется системному подходу, заключающемуся в комплексном применении средств, оказывающих специфическое и неспецифическое этиотропное действие, а также препаратов, влияющих на патогенез воспалительного процесса. Однако применение даже современных антибактериальных средств не всегда приводит к элиминации микроорганизмов и не гарантирует этиологической излеченности. Увеличение доз и длитель-
© П. Ю. Островская, Г. А. Флакс, И. М. Корсунская, Н. И. Сюч, 2011
ности приема лекарственных средств повышает риск развития нежелательных явлений: диспепсии, невралгии, изменение нормальной микрофлоры организма и других осложнений. Неудачи в лечении урогенитальных инфекций связаны как с ростом количества штаммов микроорганизмов, резистентных к лекарственным препаратам, так и с проникновением патогенной микрофлоры в крипты слизистой оболочки цервикального канала, а также со сложностью проникновения лекарственных препаратов в инфекционно-воспалительные очаги. Существенную роль в антибиотикорезистент-ности играет так называемое внутриклеточное паразитирование, присущее ряду возбудителей ИППП: образуя вокруг себя защитную оболочку, возбудители препятствуют разрушающему действию протеолитических ферментов клетки хозяина. Пребывая в клетке, внутриклеточные паразиты защищены от антител, не попадающих в клетку, и антибиотиков, концентрация которых в клетке существенно меньше, нежели в межклеточном веществе.
Условно-патогенные микроорганизмы (грибы рода Candida, микоплазмы, уреа-плазмы и т. д.) реализуют свои патогенные свойства при определенных условиях — сниженной активности иммунной системы у женщин и высоком уровне бактериальной обсемененности урогенитального тракта.
Многочисленные исследования выявили, что урогенитальная инфекция является одним из триггеров прерывания беременности во II и III триместрах. Чаще всего при этом выявляется условно-патогенная флора, преимущественно уреаплазма, микоплазма, эшерихии, энтеробактерии и стрептококки гр. А и В. У мужчин наличие в анамнезе хронической урогенитальной инфекции может быть одним из факторов развития бесплодия, снижения качества спермы, понижения активности сперматозоидов.
Материал и методы. Все сказанное выше указывает на необходимость разработки алгоритмов терапии, профилактического обследования и выявления урогенитальных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой, в период подготовки к зачатию, особенно у мужчин и женщин, имевших в анамнезе факт заболевания урогенитальными инфекциями, учитывая особенности персистенции и латентного течения инфекционного процесса.
Всего было обследовано 1287 пациентов Центра «Астеримед» (695 женщин и 592 мужчины). Возраст пациентов колебался от 17 до 49 лет (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту
Пол Общее количество пациентов Возраст
17-20 0 СО - 21 31-40 41-49
Женщины 695 97 189 295 114
Мужчины 592 102 198 184 108
Всего 1287 199 387 479 222
Как видно из таблицы, большинство пациентов находилось в возрасте от 20 до 40 лет, т. е. наиболее активном для создания семьи и беременности.
При обследовании и в анамнезе у 269 человек (156 женщин и 113 мужчин) признаков урогенитальной инфекции не отмечено. У 244 пациентов выявлено сочетание хламидийной инфекции и кандидозного поражения. У 629 больных (418 женщин и 211
мужчин) была выявлена хламидийная инфекция, в том числе у 309 пациентов (188 женщин и 121 мужчина) — в сочетании с инфекцией уреаплазменной и микоплазменной природы (рис. 1).
При клиническом обследовании мужчин (479) и женщин (539) с выявленной УГИ у 212 (44,3%) мужчин и 287 (53,3%) женщин наблюдалась скудная клиническая симптоматика, а у 267 (55,7%) мужчин и 252 (46,7%) женщин какие-либо жалобы и объективные клинические проявления отсутствовали.
Признаки острого воспаления были выявлены у 148 (30,9%) мужчин при поражении передней уретры, при хроническом течении тотальный уретрит у 127 (26,5%) сочетался с хроническим простатитом, у 103 (21,5%) пациентов мужского пола без клинических проявлений УГИ был выявлен хронический простатит (рис. 2). Скудные стекловидные слизистые или слизисто-гнойные выделения отмечены только по утрам при отсутствии ночью мочеиспускания
Кандида+хламидии I I Хламидии
| Хламидии+уреаплазма+микоплазма ^ Здоровы
Рис. 1. Распределение всех пациентов по виду возбудителей УГИ.
Рис. 2. Распределение пациентов мужского пола по клиническим проявлениям урогенитальной инфекции.
Как следует из полученных данных, большинство пациентов не знало о наличии у них инфекционного процесса, требующего адекватной терапии.
Часто начальные проявления заболевания, особенно у женщин, выражены слабо. У 287 пациенток (53,3%) урогенитальный хламидиоз протекал с малочисленными симптомами (скудные слизистые выделения, тянущие боли, зуд). У 390 (72,3%) пациенток было выявлено сочетание с различной патологией урогенитального тракта (эндоцер-вицит — у 76 пациенток, эрозия шейки матки — у 68, миома матки — у 25, хронический
сальпингоофорит — у 48, поликистоз яичников — у 35, нарушением менструального цикла страдали 110 пациенток (рис. 3).
Рис. 3. Распределение пациентов женского пола по наличию клинических проявлений.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что приблизительно у половины из обследованных женщин симптоматика отсутствовала, что не позволяло заподозрить наличие урогенитальной патологии и назначить необходимую терапию.
Особое внимание у женщин обращалось на состояние шейки матки. У 144 (57,15%) пациенток с бессимптомным течением УГИ при положительных результатах ПЦР на хламидии выявлены те или иные изменения со стороны шейки матки (эрозия шейки матки, эндоцервицит).
В первую группу вошли 180 пациентов с монохламидийной инфекцией и отсутствием в анамнезе урогенитальных заболеваний, вторую группу составили 140 пациентов с хламидийной инфекцией и наличием в анамнезе урогенитальной инфекции (УГИ), в третью группу вошли 109 пациентов с микст-инфекцией (хламидии+уреаплаз-ма+микоплазма) без УГИ в анамнезе, в четвертой группе были 200 мужчин и женщин с аналогичной микст-инфекцией и УГИ в анамнезе, в пятую группу были включены 244 пациента с хламидиозом и кандидозом. Часть пациентов с выявленной УГИ, не вошедшая ни в одну группу (145 человек), обратились за терапией в муниципальные лечебные учреждения.
В соответствии с результатами обследования была проведена следующая терапия.
Пациенты первой группы: подгруппа А — получали доксициклин 100 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней или подгруппа Б — джозамицин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней. Во второй группе к проводимой антибактериальной терапии докси-циклином (подгруппа А) или джозамицином (подгруппа Б) присоединяли Глутоксим 10 мг (1% р-р 1 мл) внутримышечно через день, 10 инъекций на курс. Третья группа получала джозамицин по 500 мг 3 раза в день в течение 10-14 дней. Четвертая группа получала джозамицин 500 мг 3 раза в день 10 дней и Глутоксим 10 мг (1% р-р 1 мл) через день 10 инъекций на курс. Пятая группа получала доксициклин 100 мг 1 раз в день и натамицин 100 мг 4 раза в день 7 дней (табл. 2).
Таблица 2. Распределение пациентов по группам и схемы терапии
Группы Характер инфекции УГИ в анамнезе Кол-во пациентов Схема терапии
1А Монохламидийная инфекция нет 90 доксициклин 7-10 дн.
1Б нет 90 джозамицин 7 дн.
2А да 70 доксициклин 7-10 дн.+ ГЛУТОКСИМ
2Б да 70 джозамицин 7 дн.+ ГЛУТОКСИМ
З Микст-инфекции нет 109 джозамицин 10-14 дн.
4 да 200 джозамицин 10 дн.+ ГЛУТОКСИМ
5 Хламидиоз+кандидоз 244 Доксициклин+натамицин
Существуют различные точки зрения относительно тактики ведения больных с хламидийной инфекцией. Общепризнано, что для ликвидации воспалительного процесса, вызванного хламидиями, необходимо использовать антибактериальные препараты, в том числе в сочетании со средствами, повышающими их эффективность (индукторы интерферона, иммуномодуляторы).
Фундаментально новой стратегией при лечении инфекционных заболеваний является попытка модуляции естественной защиты организма для усиления элиминации возбудителей инфекций и снижения повреждения тканей, связанного с воспалением. Препараты, обладающие подобным действием, рассматривают в качестве нового класса противомикробных средств без непосредственного противомикробного действия (13). К таким перспективным средствам, применяемым для повышения эффективности антибактериальной терапии, минимизации связанных с её проведением нежелательных явлений, Easton D. M. et al. (2009) отнесли глутоксим. Авторы предложили рассматривать глутоксим как лекарственный препарат нового класса innate defense regulators (IDRs) с присущими ему эффектами — противоинфекционным, токсикомо-дифицирующим, цитопротекторным, иммуномодулирующим, т. е. комплексом эффектов, интересующих клинициста при лечении пациентов с ИППП. Этот препарат мы применяли в качестве средства, повышающего эффективность антибактериальной терапии ИППП. Продемонстрировано, что глутоксим способствует выбросу (экзоци-тозу) внутриклеточно расположенных паразитов из клетки хозяина (14, 15), что делает возбудителя инфекции доступным действию антибиотиков и антител, не проникающих в клетку.
14З
Эффективность проводимой терапии у всех пациентов оценивали через 1 месяц после окончания лечения по результатам ПЦР, подтвержденного культуральной диагностикой, а также по клиническим данным и результатам кольпо- и уретроскопии.
Микробиологическую эффективность препарата оценивали по эрадикации возбудителя (отсутствие возбудителя в материале по результатам ПЦР и культуральной диагностики или персистенции при присутствии возбудителя в контрольных исследованиях). Рецидиву соответствовало появление возбудителя в повторных контрольных исследованиях после отсутствия его в первых.
Результаты и обсуждение. Этиологическая эффективность (отрицательные результаты ПЦР, подтвержденные данными культурального анализа) наблюдалась в разных группах от 64,5% до 98,7% наблюдений в зависимости от проводимой терапии.
У пациентов с урогенитальным хламидиозом через 4 недели после приема антибиотиков (95,9% человек), результаты ПЦР полностью негативировались. Данные ПЦР подтверждались результатами культурального исследования.
После монотерапии доксициклином отрицательные результаты ПЦР были получены у 64,5% пациентов, положительные — у 34,5%, после монотерапии джозамици-ном — отрицательные у 86,2% пациентов, положительные — 13,8% у пациентов 1 группы, а у пациентов 3 группы, получавших терапию джозамицином при микст-инфекции, отрицательные результаты ПЦР отмечены у 73,6% пациентов, положительные в 27,4% случаев. После комбинированного лечения (джозамицин и глутоксим) отрицательные результаты ПЦР наблюдались у 97,4% пациентов во второй группе и у 98,7% пациентов в четвертой группе. У пациентов 5 группы отрицательные результаты ПЦР отмечены в 85,2% случаев.
Таблица 3. Частота рецидивов в зависимости от схем терапии
Груп- пы Характер инфекции УГИ в анамнезе Схема терапии Частота рецидивов
Через 4 нед Через 3 мес Через 12 мес
1А Монохламидийная инфекция нет доксициклин 7-10 дн. 34,5% 46,4% 57,4%
1Б нет джозамицин 7 дн. 13,8% 21,9% 40,7%
2А да доксициклин 7-10 дн.+ ГЛУТОКСИМ 20,8% 10,2% 0,3%
2Б да джозамицин 7 дн.+ ГЛУТОКСИМ 2,6% 1,4% 0
3 Микст-инфекции нет джозамицин 10-14 дн. 27,4% 31,1% 47,4%
4 да джозамицин 10 дн.+ ГЛУТОКСИМ 1,3% 0,9% 0
5 Хламидиоз + кандидоз Доксициклин+натамицин 14,8% 11,5% 36,9%
Однако у части пациентов 1 и 3 групп через некоторое время (в период, не превышающий 3 месяца) возникли рецидивы. Большинство из них отмечено у пациентов с микстинфекцией и при терапии моноинфекции доксициклином (рис. 4).
При применении в схеме терапии Глутоксима у большего количества пациентов, по сравнению с пациентами, получавшими терапию только антибактериальными препаратами, отсутствовали рецидивы заболевания. Включение его в схему терапии повышает эффективность последней, что дает пациентам возможность исключить рецидивы развития УГИ во время беременности.
1А 1Б 2А 2Б 3 4 5
Группа
Отрицательный результат терапии I Положительный эффект терапии
1А 1Б 2А 2Б 3 4 5
Группа
Отрицательный результат терапии | Положительный эффект терапии
Рис. 4. Распределение пациентов с рецидивами в зависимости от схемы терапии через 4 недели после окончания терапии.
Рис. 5. Распределение пациентов с рецидивами в зависимости от схемы терапии через 3 месяца после окончания терапии.
Группа
рис. 6. Распределение пациентов с рецидивами Отрицательный результат терапии
в зависимости от схемы тершга через 12 месяцев р Положительный эффект терапии
после окончания терапии.
Как видно из рис. 5, 6, при наблюдении за пациентами в течение 12 месяцев можно отметить, что у получавших терапию антибактериальными препаратами с течением времени увеличивается вероятность развития УГИ (при повторном инфицировании или реинфекции при наличии персистирующих форм), тогда как риск развития повторения УГИ у пациентов, получавших терапию антибактериальными препаратами и Глутоксимом, не возрастает.
Таким образом, введенный в комплексную терапию как моно-, так и микстинфек-ций урогенитального тракта, вызванных хламидиями, Глутоксим оказывает значимое влияние на ускорение элиминации возбудителя, что повышает эффективность воздействия антибактериальных препаратов, позволяет избежать рецидивов инфекции и связанных с их лечением затрат. Глутоксим является единственным лекарственным препаратом, способным индуцировать процессы выделения клетками внутриклеточ-но паразитирующих микроорганизмов, делая последних доступными действию антибиотиков, клеточных и гуморальных эффекторов иммунной системы, что позволяет считать его препаратом выбора в комплексной терапии моно- и микстинфекций урогенитального тракта.
1. Кулаков В. И., Корнеева И. Е. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия // Акушерство и гинекология. 2002. № 1. С. 56-59.
2. Курило Л. Ф. Инфекции, передаваемые половым путем, и генетическое здоровье населения // ИППП. 2002. № 2. С. 7-9.
3. €^елезнева И.Ю. Бесплодный брак: Эпидемиологическое исследование: автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1999. 21 с.
4. Кисина В. И., Канищева Е. Ю. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин и их связь с инфекциями, передаваемыми половым путем. Часть 1. Этиология и патогенез // Вестник дерматологии. 2002. № 3. С. 25-30.
5. Кисина В. И., Забиров К. И. Урогенитальные инфекции у женщин: Клиника, диагностика, лечение. М.: МИА, 2005. 280 с.
6. Рудакова Е. Б., Семенченко С. И., Панова О. Ю. и др. Инфекционная патология нижнего отдела половых путей женщины и бесплодие // Гинекология. 2004. № 1. С. 132-135.
7. Тер-Аванесов Г В. Андрологические аспекты бесплодного брака: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002. 45 с.
8. Бойко Н. И., Добровольская Л. И. Качество эякулята у мужчин с генитальной хламидий-ной инфекцией // Андрология и генит. хирургия. 2006. № 3. С. 24.
9. Кулаков В. И., Лопатина Т. В. Репродуктивное здоровье населения России. Бесплодный брак / под ред. В. И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 10-18.
10. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И., Баев О. Р. и др. Генитальные инфекции. М.: Династия, 2003. 140 с.
11. Svenstrup H. F, Fedder J. Mycoplasma genitalium attaches to human spermatozoa // Hum. Re-prod. 2003. № 18. P. 2103-2109.
12. Wisdom A., Hawkins D. Sexually transmitted infections (second edition). Mosby-Wolfe, 1997. P. 336.
13. Easton D. M. et al. Potential of immunomodulatory host defense peptides as novel anti-infectives // Trends in Biotechnology 2009; 27: 582-590.
14. Куничан А. Д., Соколова Г. Б., Перельман М. И. Влияние глутоксима на рост лекарственнорезистентных микобактерий туберкулеза при его сочетании с противотуберкулезными препаратами второго ряда в культуре легочной ткани мышей // Антибиотики и химиотерапия. 2002. Т. 47, № 6. С. 18-21.
15. Антушевич А. Е., Антонов В. Г. Василенко К. П., Бурова Е. Б. Возможный механизм устранения антибиотикорезистентности микобактерий туберкулеза препаратом глутоксим / Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». 2005. С. 405-407.
Статья поступила в редакцию 15 апреля 2011 г.
