CC BY
20
УДК 577.3
Федець О.М., к.с.-г.н., доцент ([email protected])© Лье1еський нацюнальний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологш ¡мет С.З.Тжицького, Льеге, Украгна
ГЛУТАТЮНТРАНСФЕРАЗИ КИШОК
В оглядг узагальнен дат про глутатюнтрансферази е слизоет оболонцг шлункоео-кишкоеого тракту теарин та людини. Предстаелен егдмгнностг е актиеност1 ензим1е та гзоензимному складг м1ж егддглами траеног системи, структурними частинами слизоеог оболонки та окремими еидами оргатзм1е. Наееден результати дослгджень еплиеу хгмгчних фактор1е на глутатюнтрансферази та обгоеорюеться гх роль е обмтних процесах, якг залучен е детоксикацгю екзо- г ендогенних ксенобготикге зокрема шляхом утеорення глутатгоноеих кон'югат1е з подальшим еиееденням останшх з оргашзму. Предстаелеш данг стимулюючого еплиеу традицшних та екзотичних дгетичних компонент1е на експрест глутатюнтрансфераз, що е одним з мехашзм1е ¡нг1буеання канцерогенезу. Показано, що розеиток пухлинних захеорюеань залежить е1д генотипоеого профшю глутатюнтрансфераз та е наслгдком пониженог стшкост1 слизоеог оболонки до дИ про- та канцерогеше, або тдеищеног стшкост1 трансформоеаних клтин, з яких складаються пухлини, до лгкарських препарат1е, що зменшуе гх терапеетичний ефект.
Ключовi слова: глутатюнтрансферази, слизоеа оболонка, шлункоео-кишкоеий тракт.
УДК 577.3
Федец О.М.
Льеоеский национальный униеерситет еетеринарной медицины и биотехнологий имени С.З.Гжицького
ГЛУТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ КИШОК
В обзоре обобщены сеедения о глутатионтрансферазах е слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта жиеотных и челоеека. Предстаелены отличия е актиености ферментое и изоферментном состаее между отделами пищееарительной системы, структурными частями слизистой оболочки и отдельными еидами организмое. Приеедены результаты исследоеаний елияния химических факторое на глутатионтрансферазы и обсуждается их роль е обменных процессах, которые задейстеоеаны е детоксикации экзо- и эндогенных ксенобиотикое, е частности путём формироеания глутатионоеых коньюгатое с дальнейшим еыеедением последних из организма. Предстаелены данные стимулирующего елияния традиционных и экзотических диетических компонентое на экспрессию глутатионтрансфераз, что яеляется одним из механизмое ингибироеания канцерогенеза. Показано, что разеитие опухолееых заболееаний заеисит от генотипического профиля глутатионтрансфераз и яеляется последстеием пониженной стойкости слизистой оболочки к
328
действию про- и канцерогенов или повышенной стойкости трансформованных клеток, из которых состоят опухоли, к лекарственным препаратам, что уменьшает их терапевтический эффект.
Ключевые слова: глутатионтрансферазы, слизистая оболочка, желудочно-кишечный тракт.
УДК 577.3
Fedets О.М.
Stepan Gzhytskyi Lviv National University of Veterinary Medicine and
Biotechnologies
GLUTATHIONE TRANSFERASES OF GUTS
The data about glutathione transferases in the mucosa of the gastrointestinal tract of animals and humans are summarised in review. The differences in activity of enzymes and isoenzyme composition are presented between departments of digestive system, structural parts of the mucosa and different types of organisms. The results of investigation of effects of chemical factors on glutathione transferases are shown. The role of enzymes in the metabolic processes is discussed which are involved in the detoxification of exogenous and endogenous xenobiotics through establishing of glutathione conjugates that are eliminated from the body. The data of stimulating effects of traditional and exotic dietary components on the expression of glutathione transferases are shown that is the mechanism of inhibition of carcinogenesis. It has been shown that the development of tumors depends on the genotypic profile of glutathione transferases and it is a result of lowered resistance of mucosa to the action of pro- and carcinogens or increased stability of transformed cells to drugs, that reduce their therapeutic effect.
Key words: glutathione transferases, mucosa, gastrointestinal tract.
Ксенобютики, що поступають з кормом, контактують i3 слизовою оболонкою травно! системи, яка приймае участь у всмоктуванш та частковому виведенш цих екзогенних та додаткових ендогенних сполук. Одним i3 численних ензимiв, що кат^зують щ процеси е глутатюнтрансфераза (GST; КФ 2.5.1.18; RX: глутатюн R-трансфераза). Вперше И виявили у печшщ [8]. У цш тканиш проведено бшьшють дослщжень ензиму по встановленню його будови, властивостей та функцш.
GST е чутлившим шдикатором гепатоцелюлярних пошкоджень, шж загальноприйняте визначення рiвня трансамшаз. При некрозi гепатоциив рiвень GST-a в кровi щурiв зростае у 10-разiв [83]. Цей ензим становить 10% розчинних бшюв в печшщ щурiв [42], або 5% загального бшка цитозольно! фракци печшки людини [84]. Бшки, яю беруть участь у перетворенш глутатюну в кл^инах слизово! оболонки ободово! кишки мишi (сюди входить i GST) становлять 3,7% вщ усiх функцiональних бшюв [40].
Активнiсть GST в тонких кишках людини становить 7,4% вщ загально! активностi печiнки [55], в шлунку, ободовiй та прямiй кишках - 5%, в тонких
329
кишках вона зменшуеться з проксимального до дистального вщдшу [67]. В сигмоподiбному згиш ободово! кишки актившсть ензиму в 7 нижча, шж в печшщ [74].
Найвищий рiвень експреси мРНК мжросомально! iзоформи mGSTl в печшщ людини i щура. По вщношенню до ще! ткани у тонких кишках людини цей показник становить 23%, а у ободовш кишщ - 35%; у щура в шлунку - 8%, 12-палш кишщ - 4,3%, тонких кишкак - 3,8%, ободовш кишщ - 0,6% [18].
Кшькють вщновленого глутатiону (GSH) у слизовш оболонцi ободово! i прямо! кишки людини вдвiчi менша нiж у печiнцi [67]. У слизовш оболонщ 12-пало! кишки концентращя GSH 17,6 нМоль/мг бшка, а окисненого глутатюну (GSSG) 0,32 нМоль/мг бшка [23].
Концентращя GSH в слизовш оболонщ тонких кишок щура становить 2,96±0,26 ммоль/г тканини. Актившсть GST найвища в 12-палш кишщ, а найнижча в кшщ клубово!, тобто зменшуеться в напрямку вщ голодно! до клубово! кишки [29]. У слизовш оболонщ 12-пало! кишки, порiвняно з шлунком, вищi вмiст GSH (0,0351 проти 0,023 мкмоль/мг бшка), GSTA (20 проти 4,5 мкг/мг бшка) та загальна актившсть GST (0,832 проти 0,6265 мкмоль/хвхмг бшка), проте вмкт GSTP навпаки вищий у шлунку (16,5 проти 11,2 мкг/мг бшка) [28].
У слизовш оболонщ 12-пало!, голодно! та клубово! кишок овець актившсть GST в 2-3 рази бшьша, шж в слшш та ободовш кишках (1,021-2,164 проти 0,314-0,799 мкмоль/хв*г тканини) [36].
Серед понад 45 сполук, з якими проявляе актившсть GST, найпоширешшим субстратом е 1-Cl-2,4 диштробензен (табл. 1).
З проксимального до середнього та дистального вщдшв тонких кишок щура актившсть GST з етакриновою кислотою також зменшуеться з 0,0291 до 0,0211 та 0,0131 мкмоль/хвхмг бшка [13]. За шшими даними [25] в тонких кишках вона становить 0,011, а в ободовш кишщ 0,009 мкмоль/хвхмг бшка.
У слизовш оболонщ тонких кишок щура виявлеш iзоензими GSTM1-1, GSTM4-4 та GSTP7-7 [73]. Зокрема в 12-палш кишщ присутш цитозольш GST-а i GST-п та мжросомальна GST [50].
В ободовш кишщ виявлено iзоензими GST а-, р- та п-класу. Переважае у цш тканинi GST п-класу, у жшок !! активнiсть в 1,6 раза вища нiж у чоловЫв [68].
Рiвень експреси GSTA2 у слизовш оболонщ самщв мавп у 8 разiв вищий, нiж у самок. Така рiзниця може бути причиною статевих вщмшностей у метаболiзмi лжарських препаратiв [76].
GST а-класу переважае в еттели тонких кишок, але не в криптах, в ештели ободово! кишки вiдсутня, GST п-класу - в ештели тонких i ободово! кишок, GST р-класу виявлена лише в половини шдивдав у еттели тонких кишок, мжросомальна GST виявлена в незначних кшькостях [26].
У 12-палш кишцi людини вмкт iзоензимiв GST а-, п- та р-клаав 8,441±1,365, 3,002±0,223 та 0,536±0,248 мкг/мг бiлка. В прямiй кишщ переважають iзоензими GST п-класу - 2,849±0,246, менше GST р-класу
330
0,495±0,242, а GST а-класу присутш в мшорнш кшькосп 0,149±0,031 мкг/мг бiлка [48]. Концентращя GST п-класу в голоднш, клубовiй та ободовiй кишках вища нiж в печiнцi, а GST р,-класу виявлена не у Bcix iндивiдiв [15].
Таблиця 1
Актившсть GST з 1-Cl-2,4 дин1тробензеном (мкмоль/хвхмг б1лка) у
слизовш оболонц1 кишок людини, щура, та мишь
Людина Щур Миша
Тонш кишки 0,737 [48]; 1,3 [4]; 0,823 [5];
0,116 [43] 0,832 [28]; 0,39 [2];
0,5 [24]; 0,346 [17];
0,25 [25]; 0,346 [21];
0,363 верхнш,
0,134 середнш,
0,059 нижнш вщдш [78];
0,11 [73];
0,069 [3];
Ободова кишка 0,171 [54]; 0,170 (0,038-0,307) [59]; 0,116 [43]; 0,068 [6] 0,7 [4]; 0,60 [10]; 0,372 [58]; 0,25 [24]; 0,17 [25]; 0,158 [22]; 0,10 [7]; 0,084 [66]; 0,070-0,071 [3]; 0,068 [77]; 0,052-0,060 [11]; 0,052-0,074 [35]; 0,042 [52] 0,64 [2]
Серед iзоензимiв шлунково-кишкового тракту людини GSTP1, GSTA1 та GSTA2, а GSTM1 та GSTM3 е мшорними компонентами. ЕкспреЫя GSTP1 зменшуеться вiд шлунка до ободово! кишки. Експресiя GSTA1 та GSTA2 найвища у 12-палш та тонких кишках, вона понижуеться з проксимального до дистального вщдшу тонких кишок. На противагу цьому, експреЫя обидвох iзоензимiв в ободовш кишцi та шлунку низька. Так GSTA1 експресуеться в 20-800-разiв менше, нiж в тонких кишах. Згiдно цих даних ободова кишка i, дещо менше, шлунок, порiвняно з 12-палою та тонкими кишками, мають меншу потенцiйну здатнiсть до GSTзалежно! детоксикаци хiмiчних канцерогенiв та, вщповщно, бiльший ризик генотоксичного ефекту субстраив, що е специфiчнi для GSTA1. Це може бути фактором бшьшо! сприйнятливост до раку шлунку та ободово! кишки порiвняно з 12-палою i тонкими кишками [14].
Мжробний статус впливае на експресш GST в тканинах господаря. Рiвень GSTA1/2 у слiпiй та ободовш кишках стерильних вiд мiкрофлори щурiв вищий за норму у 2,6-3,3 i 4-5 разiв вiдповiдно. Можливо це тому, що бактери усунеш вiд кормових iндукторiв ензимiв i у складно! кормово! та iмунологiчно! взаемодi! мiкроорганiзм-господар е альтернативний мехашзм [41], зокрема i GST. У щурiв з високим вмiстом у дiетi сахарози, насичених жирних кислот та
331
казе!нату натрш piBeHb GSTP1 на 20% вищий, шж у стерильних вщ мжрофлори тварин [75].
Актившсть GST у щурiв та мишей зростае пщ впливом (згодовування або ш'екци) фенобарбггалу (в шлунку, 12-палiй, голоднiй та ободовш кишках) [57], бутилгщрокситолуену (в 12-палш, тонких та ободовiй кишках) [30], 3-хлор-4-(дихлорметил)-5-гiдрокси-2(5H)-фуранону (в 12-палш кишцi на 59%) [27], шразолу (в ободовiй кишцi вдвiчi) [63].
Вщ бутилгiдроксианiзолу в слизовiй оболонщ тонких кишок щура зростае загальна актившсть GST в 2,3 рази, актившсть GST р- та а-класу в 1,3-1,5 та 1,6-2,1 рази [47] i рiвень мРНК GST р- та а -класу в 15 та 100 разiв, а змши мРНК GST п-класу незначш [51].
Пiсля iн'екцiй 1,2-диметилгiдразину в слизовш оболонщ ободово! кишки мишей у 1,8 рази зростае актившсть GST [16]. Проте iншi дослщження не показали змш активност GST та вмкту GSH в слизовш оболонщ ободово! кишки щурiв шсля iн'екцiй 1,2-диметилгiдразину [72].
Наслiдком згодовування щурам пронил^зину (антиоксидант хлiбно! скоринки) е пщвищення у слизовiй оболонщ слшо! та ободово! кишок активност GSH-залежних ензимiв (GST, GPx, GR), як понижувались в результатi ш'екцш 1,2-диметилгiдразину, що проявляе канцерогенну дш [64]. Такий же ефект мало введення в ращон екстракту орегано [70], флаванону морину [69].
При згодовуванш морським свинкам охратоксину (ОТА) у слизовш оболонщ слшо! кишки актившсть GST зростае з 0,021 до 0,034 мкмоль/хвхмг бшка. 1з усього ОТА, що перорально потрапляе в оргашзм, одна частина всмоктуеться i надходить у тканини, а шша у печшщ частково перетворюеться в менш токсичш гщроксипохщш або кон'югати. З печiнки вони потрапляють у нирки i виводяться з сечею, або повертаються в просвгг кишки, де разом iз ОТА, який не засво!вся у верхшх вiддiлах шлунково-кишкового тракту, пiддаються мжробнш деградаци у нетоксичну а-форму. I лише незначна частина ОТА, який згодували тваринi, буде всмоктуватись слизовою оболонкою товстих кишок i тут проявляти свою цитотоксичну дш. Проте ця кшькють ОТА настiльки незначна, що лише стимулюе глутатiонову систему кл^ин. Тобто слизова оболонка слшо! кишки завдяки сво!м захисним мехашзмам уникае загибелi клiтини та подальшо! структурно! деградаци. Тут збiльшуеться концентращя GSH на 32-57% та статистично вiрогiдно зростае актившсть GST на 62% [1].
Результатом пщшюрного введення щурам глюкагон-подiбного пептиду-2 було пщвищення експреси GST-a (+91%) та кон'югаци 1-Cl-2,4-динiтробензену (+64%) у слизовiй оболонщ голодно! кишки [80]. Мехашзм, за допомогою якого вiдбуваеться збiльшення GST-a вивчений неповшстю. Цiлком можливо, що глюкагон-подiбний пептид-2 взаемодiе з ентероцитами через ще невiдомi рецептори глюкагону, що призводить до активаци проте!ну G, а потiм, до активаци аденiлатциклази. Збiльшення формування цАМФ активуе транскрипцшш фактори, можливо, через протешкшазу А, що, в кiнцевому
332
рахунку, призводить до шдукци транскрипци селективних гешв, таких як GST [79].
За ди шсулшу, гепарину та похщних кортизолу в слизовш оболонщ 12-пало1 кишки людини значно пщвищуеться рiвень GSTP i дещо менше GSTA i GSTT1. Менший ефект мали анальгетики парацетамол i метамiзол та дiуретичнi препарати, а цитостатики навпаки пригшчували цей ензим [28].
У щурiв, яким згодовували овес мжросомальна активнiсть GST в ободовш кишщ (0,0099 мкмоль/хвхмг бшка) вдвiчi вища нiж у тварин яким згодовували виавки пшеницi (0,0047 мкмоль/хвхмг бшка). Не виявлено дieтичного впливу на мжросомальну активнiсть GST у тонкш кишцi [60]. Це пов'язане з продукщею промiжних сполук, що утворюються при перетравлюваннi цих компонент рацiону [61]. При згодовуваннi щурам ращону iз 12% вмiстом ршаку, пiд впливом глюкозинолатiв в печшщ та товстих кишках зростае актившсть GST, проте в тонких кишках змш немае [62].
При згодовуванш щурам виавок пшенищ у 12-палш кишщ пщвищуеться актившсть GST. Дослщники пов'язане це iз стимулюючим впливом дiети на рiст бактерiй та безпосередньою адсорбцiею i пiдвищеною лквщащею дiетичного мутагена та (або) його метаболтв. Як результат у тварин понижуються мутацiï i раковi захворювання [20].
Активнiсть GST була пщвищена у слизовiй оболонцi голодноï кишки юз, яким згодовували соевий бшок, але нiякоï рiзницi пов'язаноï з харчуванням не було помiчено в печшщ [34].
Дiетична глюкоза змшюе експресiю декiлькох бiлкiв слизовоï оболонки 12-палоï кишки людини. Серед них е ензими, що пов'язаш з метаболiзмом вуглеводiв i ксенобiотикiв. Зокрема, пщвищена експреЫя GSTO1 у вщповщь на глюкозу протидiе перевиробництву вшьних радикалiв, якi утворюються за рахунок аеробного метаболiзму глюкози (GSTO1, як елемент антиоксидантнох' систем, бере участь в поглинанш цих вiльних радикалiв) [23]. Можливо цей механiзм був причиною зростання рiвня GSTA i GSTP у слизовш оболонщ 12-палоï кишки людей, якi споживали бiльше фруктiв та овочiв [28]. Результатом та^ дiети було зростання загальноï активностi GST i в слизовш оболонщ прямоï кишки [82].
При споживанш глюкозинолатiв в слизовш оболонщ прямоï кишки людини зростае рiвень iзоензимiв GST а- та п-класу на 30 i 15% [48]. Дослщження проведен серед популяци мешканщв Сингапуру показали, що споживання iзотiоцiанатiв, якi присутнi в овочах хрестоцв^них рослин, знижуе ризик розвитку колоректального раку в осiб з нульовими генотипами GSTM1 та GSTT1 i, як наслщок, меншою здатшстю метаболiзувати та видаляти iзотiоцiанати [65].
1зотющанат сульфорафан, що утворюеться з глюкозинолаив броколi, в просвiтi голодноï кишки людини в основному пасивно транспортуеться в ентероцити, де проходить ензиматичне (з участю GST) зв'язування з GSH, про що свщчить 2,5-кратне збшьшення в ентероцитах експреси мРНК GSTA1. Шсля цього глутатiоновi кон'югати всмоктуються в кров, або виводяться у просв^
333
кишки. Тут частина сульфорафану, що не всмокталась, неензиматично зв'язуеться з GSH, який надходить сюди з жовчю. Тобто транспорт сульфорафану через слизову оболонку незначний [56].
Полiфенольнi сполуки з червоного вина i чорного чаю мають хiмiопрофiлактичний та хiмiотерапевтичний ефект на канцерогенез ободово! кишки щурiв [38].
У щурiв з хрошчною дiареeю на половину зниженi концентращя GSH та актившсть GST в слизовш оболонщ голодно!, клубово! та ободово! кишок [46].
Актившсть GST в слизовш оболонщ ободово! кишки людини при колт зменшуеться на 30% [6].
У слизовш оболонщ тонких кишок людей з дiагнозом целiакiя загальна актившсть GST та рiвень GSTA пропорцшно зниженi залежно вiд ступеня патологи слизово! оболонки. В той же час рiвнi GSTM, GSTP, GSTT i GSH ютотно не вiдрiзняються [81].
Загальна актившсть GST в слизовш оболонщ ободово! кишки людини при раку зростае на половину. Оскшьки GST-P експресуе як в нормi так i при патологи, то саме визначення цього iзоензиму не може бути маркером карциноми ободово! кишки. Проте тдвищення рiвня GST-P в пухлинах ободово! кишки може свщчити про високу резистентшсть до протиракових препарата [54]. Iншi дат показують зростання активностi ензиму та концентраци GSH в два рази при карциномi ободово! кишки [43].
Згодовування щурам отримано! з часнику Ырковмюно! сполуки S-алiлцисте!ну вело до тдвищення активност GST в слизовш оболонщ тонких та ободово! кишок щурiв [24]. Наслщком згодовування диалшдисульфщу було 3-разове пiдвищення загально! активностi GST в слизовiй оболонщ шлунку i тонких кишок за рахунок iзоензимiв GSTa та GSTp,, але не GSTn, при цьому не було змш у печшщ та слизовiй оболонцi ободово! кишки. 1ндукщя цього хiмiопротекторного ензиму може бути наслщком сульфування GSH та бшюв [2]. Результатом згодовування цим тваринам часнику обробленого високою температурою i тиском було тдвищення активност GST в слизовш оболонщ ободово! та прямо! кишок та зменшення формування шдукованого 1,2-диметилгщразином О6-метилгуанш ДНК-аддукту на 27,3%, що вказуе на профилактику канцерогенезу [12].
Згодовування щурам хiмiопрофiлактичних сполук, якi запоб^ають виникненню пухлин в ободовiй кишщ було причиною 3 -6 кратного зростання у цш тканинi активноси GST, яка е одним з механiзмiв iнгiбування канцерогеназу [58].
У слизовш оболонщ голодно! кишки щурiв лши Вiстар в результатi iн'екцiй цисплатину проявляеться токсична дiя через пошкодження ДНК i активнi форми кисню. Пошкодження ДНК призводить до активаци р53, який дозволяе клiтинам вщновити ДНК, блокуючи клiтинний цикл. Якщо ДНК залишаеться без репарацi!, це призводить до апоптозу через активащю каспази-6 i каспази-3. Попередня обробка тварин хризином веде до зниження утворення активних форм кисню, тдвищення вмкту GSH та ферменив окисно-вщновного
334
циклу (глутатюнредуктази (GR), глутатюн пероксидази (GPx) i глюкозо-6-фосфат дегщрогенази (G6PD)) та збшьшуються ензими II фази MeTa6onÎ3My (глутатюн S-трансферази (GST) та хшон-редуктази (QR)). Цi ефекти проявляються зниженням перекисного окиснення лiпiдiв клiтинних мембран
В слизовiй оболонцi ободово! кишки щурiв рiвень мРНК GST-P нижчий, шж у тварин, що мали пухлини кишки пiсля згодовування азоксиметану [19]. Високi концентраци GSH та пщвищена актившсть GST в новоутвореннях ободово! кишки людини може сприяти ïx стшкосп до протипухлинних препарата [9].
У пацieнтiв з колоректальним раком експресiя GST-Р в 4 рази вища [71], зокрема експреЫя GST-P1 вища в 1,5 рази [85]. У популяци мешканщв Сингапуру яю курили генотиповий профшь GSTM1/GSTT1/GSTP1 пов'язаний з ризиком розвитку колоректального раку в результатi впливу колоректальних проканцерогенiв, якi присутнi в тютюновому димi. Тобто GST бере участь в детоксикаци канцерогенiв тютюнового диму. В рацiонi цieï популяци людей е мало канцерогенних полщи^чних ароматичних вуглеводнiв та гетероциклiчниx ароматичних аммв. На противагу 1'м у рацюш представникiв заxiдноï культури щ сполуки присутнi [33]. Так, у голландщв не виявлено статистично вiрогiдного взаемозв'язку мiж розвитком колоректального раку внаслщок курiння та генотипами GSTM1 i GSTT1 [39], а у японщв з GSTT1 [49]. Дослщження проведеш у США показали залежшсть розвитку колоректальноï аденоми та генотитв GSTM1 i GSTT1, та вщсутшсть взаемозв'язку з полiморфiзмом GSTP1 [44]. Не встановлено взаемозв'язку мiж полiморфiзмом GSTP1 та розвитком колоректального раку i у населення Йордани [31]. Проте дослщження проведеш серед населення Китаю вказують на взаемозв'язок мiж генотипом GSTP1 та позитивними результатами xiмiотерапiï оксиплатином хворих колоректальним раком [37]. Встановлено також взаемозв'язок генотипу GSTM1 з розвитком колоректального раку внаслщок споживання м'яса, яке мютить гетероци^чш амши або полiциклiчнi ароматичш вуглеводнi, що утворюються при його приготуванш [45].
Отже, проведенi на сьогодш дослiдження GST розкривають ïï роль у функцiонуваннi травно1' системи та дозволяють використовувати ензим як маркер для дiагностики та вивчення переб^у ряду захворювань, що свщчить про перспектившсть можливих майбутнix дослщжень.
Л1тература
1. Федець О.М., Данкович Р.С. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.nbuv.gov.ua/e-journals/Nd/2011_6/11fom.pdf.
2. Andorfer J.H. et al. // Carcinogenesis. - 2004. - V.25, N.3. - P.359-367.
3. Ansil P.N. et al. // Asian Pac.J.Cancer Prev. - 2013. - V.14, N.9. - P.5331-
5339.
4. Appelt L.C., Reicks M M. // J.Nutr. - 1999. - V.129, N.10. -P.1820-1826.
5. Benson A.M, Barretto P.B. // Cancer Res. - 1985. - V.45, N.9. - P.4219-
4223.
335
6. Bhaskar L. et al. // J.Gastroenterol.Hepatol. - 1995. - V.10, N.2. - P. 140143.
7. Bhattacharjee S. et al. // As.Pac.J.Cancer Prev. - 2007. - V.8, N.4. - P.578-
582.
8. Booth J., Boyland E., Sims P. // Biochem.J. - 1961. - V.79, N.3. - P. 516524.
9. Butler R.N. et al. // J.Gastroenterol Hepatol. - 1994. - V.9, N.1. - P.60-63.
10. Challa A. et al. // Carcinogenesis. - 1997. - V.18, N.3. - P.517-521.
11. Challa A., Rao D.R., Reddy B.S. // Carcinogen. - 1997. - V.18, N.10. -P.2023.
12. Chihara T. et al. // Asian Pac.J.Cancer Prev. - 2009. - V.10, N.5. - P.827-
831.
13. Clifton G., Kaplowitz N. // Cancer.Res. - 1977. - V.37, N.3. - P. 788-791.
14. Coles B.F. et al. // Arch.Biochem.Biophys. - 2002. - V.403, N.2. - P. 270276.
15. Corrigall A.V., Kirsch R.E. // Biochem.Int. - 1988. - V.16, N.3. - P. 443448.
16. Delker D.A. et al. // Drug Metab.Dispos. - 1996. - V.24, N.4. - P.408-413.
17. De Long M.J. et al. // Cancer Res. - 1985. - V.45, N.2. - P.546-551.
18. Estonius M. et al. // Eur.J.Biochem. - 1999. - V.260, N.2. - P. 409-413.
19. Femia A.P. et al. // Carcinogenesis. - 2002. - V.23, N.11. - P. 1953-1960.
20. Ferguson L.R. et al. // Mutat Res. - 2011. - V.716, N.1-2. - P.59-65.
21. Gao J. et al. // Carcinogenesis. - 2006. - V.27, N.4. - P.803-810.
22. Ghadi F.E. et al. // World J. Gastrointest Oncol. - 2009. - V.1, N.1. -P.74-81.
23. Goichon A. et al. // Am.J.Clin.Nutr. - 2011. - V.94, N.3. - P.784-794.
24. Hatono S. et al. // Carcinogenesis. - 1996. - V.17, N.5. - P.1041-1044.
25. Hayes J.D., Mantle T.J. // Biochem.J. - 1986. - V.233, N.3. - P. 779-788.
26. Hayes P C. et al. // Gut. - 1989. - V.30, N.6. - P. 854-859.
27. Heiskanen K. et al. // Toxicology. - 1995. - V.100, N.1-3. - P. 121-128.
28. Hoensch H. et al. // Gut. - 2002. - V.50, I.2. - P.235-240.
29. Iiizumi G. et al. // BBA. - 2007. - V.1774, N.10. - P.1289-1298.
30. Jaeschke H., Wendel A. // Toxicology. - 1986. - V.39, N.1. - P. 59-70.
31. Khabaz M.N. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - V.13, N.6. - P.2949-
2953.
32. Khan R. et al. // Br.J.Nutr. - 2012. - V.108, N.9. - P.1574-1585.
33. Koh W.P. et al. // Carcinogenesis. - 2011. - V.32, N.10. - P.1507-1511.
34. Kuhla S. et al. // J.Dairy Sci. - 2007. - V.90, N.9. - P.4334-4345.
35. Kuratko C., Pence B.C. // J.Nutr. - 1992. - V.122, N.2. - P.278-282.
36. Larrieu G. et al. // J.Vet.Pharmacol.Ther. - 1991. - V.14, N.3. - P. 263268.
37. Li H.Y. et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - V.13, N.7. - P.3465-
3469.
38. Luceri C. et al. // J.Nutr. - 2002. - V.132, N.6. - P.1376-1379.
336
HayKoeuü eicnuK flHYBMET iMeni C.3. f^uцbкого
Tom 16 № 3 (60) Hacmuna 2, 2014
39. Lüchtenborg M. et al. // Am.J.Epidemiology. - 2005. - V.161, I.9. -P.806-815.
40. Magdeldin S. et al. // BioData Mining. - 2012. - V.5, N.11. - P.1-14.
41. Meinl W. et al. // Drug Metab.Dispos. - 2009. - V.37, N.6. - P.1179-
1186.
42. Meister A., Anderson M.E. // Ann.Rev.Biochem. - 1983. - V.52. - P.711-
760.
43. Mekhail-Ishak K. et al. // Cancer Res. - 1989. - V.49, N.17. - P.4866-
4869.
44. Moore L.E. et al. // Canc.Epid.Biom.Prev. - 2005. - V.14, N.7. - P.1823-
1827.
45. Murtaugh M.A. et al. // J.Nutr. - 2005. - V.135, N.2. - P.179-186.
46. Nieto N. et al. // Dig.Dis.Sci. - 2000. - V.45, N.10. - P.2044-2050.
47. Nijhoff W.A., Peters W.H. // Biochem.Pharm. - 1992. - V.44, N.3. -P.596-600.
48. Nijhoff W.A. et al. // Carcinogenesis. - 1995. - V.16, N.9. - P. 2125-2128.
49. Nisa H. et al. // BMC Cancer. - 2010. - V.10, N.10. - P.274-283.
50. Otieno M.A. et al. // Drug.Metab.Disposit. - 1997. - V.25, N.1. - P. 12-20.
51. Pearson W.R. et al. // J.Biol.Chem. - 1988. - V.263, N.26. - P. 1332413332.
52. Pence B.C. // J.Nutr. - 1991. - V.121, N.1. - P.138-144.
53. Perdomo V.G. et al. // Antimicr.Ag.Chem. - 2013. - V.57, N.10. - P.4894-
4902.
54. Peters W.H. et al. // Carcinogenesis. - 1989. - V.10, N.12. - P. 2371-2374.
55. Peters W.H. et al. // Gastroenterology. - 1989. - V.96, N.3. - P. 783-789.
56. Petri N. et al. // Drug Metab.Dispos. - 2003. - V.31, N.6. - P.805-813.
57. Pinkus L.M. et al. // Biochem.Pharmacol. - 1977. - V.26, N.15. - P. 23592363.
58. Reddy B.S. et al. // Cancer Res. - 1993. - V.53, N.15. - P.3493-3498.
59. Redmond S.M. et al. // Cancer Res. - 1991. -. V.51, N.8. - P.2092-2097.
60. Roland N. et al. // J.Nutr. - 1994. - V.124, N.9. - P. 1581-1587.
61. Roland N. et al. // Brit.J.Nutr. - 1995. - V.14. - P. 239-249.
62. Roland N. et al. // Food.Chem.Toxicol. - 1996. - V.34, N.8. - P. 671-677.
63. Rosenberg D.W., Mankowski D C. // Carcinogen. - 1994. - V.15, N.1. -P.73-78.
64. Selvam J.P. et al. // Fundam.Clin.Pharmacol. - 2009. - V.23, N.3. - P.293-
302.
65. Seow A. et al. // Carcinogenesis. - 2002. - V.23, N.12. - P.2055-2061.
66. Sharma R.A. et al. // Clin.Cancer Res. - 2001. - V.7, N.5. -P.1452-1458.
67. Siegers C.P., Bartels L., Riemann D. // Pharmacol. - 1989. - V.38, N.2. -P. 121.
68. Singhal S.S. et al. // Biochim.Biophys.Acta. - 1992. - V.1171, N.1. - P.
19-26.
69. Sreedharan V. et al. // Invest.New Drugs. - 2009. - V.27, N.1. - P.21-30.
337
70. Srihari T. et al. // J.Pharm.Pharmacol. - 2008. - V.60, N.6. - P.787-794.
71. Sutoh I. et al. // Dis.Colon.Rectum. - 2000. - V.43, N.2 - P. 221-232.
72. Tacchi-Bedford A.M. et al. // Toxicology. - 1988. -V.50, N.2. - P.181-
191.
73. Tahir M.K., Ozer N., Mannervik B. // Biochem.J. - 1988. - V.253, N.3. -P. 759.
74. Temellini A. et al. // IntJ.Clin.Pharmacol.Ther. - 1995. - V.33, N.9. - P.
498.
75. Treptow-van Lishaut S. et al. // Eur.J.Nutr. - 1999. - V.38, N.2. - P.76-83.
76. Uno Y. et al. // Drug Metab.Dispos. - 2009. - V.37, N.3. - P.453-456.
77. van Lieshout E M. et al. // Carcinogenesis. - 1996. - V.17, N.7. - P.1439-
1445.
78. van Lieshout EM. et al. // Carcinogenesis. - 1997. - V.18, N.3. - P.485-
490.
79. Villanueva S.S. et al. // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 2010. - V.335, N.2. -
P.332.
80. Villanueva S.S. et al. // Drug Metab. Dispos. - 2012. - V.40, N.7. -P.1252-1258.
81. Wahab P.J. et al. // Jpn.J.Cancer Res. - 2001. - V.92, N.3. - P.279-284.
82. Wark P.A. et al. // Carcinogenesis. - 2004. - V.25, I.11. - P.2135-2142.
83. Weiss Y.G. et al. // Am.J.Gastroint.Liver.Phys. - 2001. - V.280, N.5. - P.
968.
84. Wilce M.C.J., Parker M.W. // BBA. - 1994. - V.1205, N1. - P.1-18.
85. Zhang R. et al. // Int.J.Oncol. - 2014. - V.45, N.3. - P.1275-1283.
Рецензент - к.вет.н., доцент Гутий Б.В.
338
