CC BY
19doi: 10.17116/terarkh2015871285-88
© Коллектив авторов, 2015
Гломерулонефрит с минимальными изменениями при хроническом лимфолейкозе
Б.Т. ДЖУМАБАЕБА1, Л.С. БИРЮКОВА1, Е.П. ГОЛИЦЫНА2, В.А. ВАРШАВСКИЙ2
'ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия; 2 ГБОУ БПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Minimal-change glomerulonephritis in chronic lymphocytic leukemia: A clinical case
B.T. DZHUMABAEVA1, L.S. BIRYUKOVA1, E.P. GOLITSYNA2, V.A. VARSHAVSKY2
'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Аннотация
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в ассоциации с гломерулонефритом (ГН) и почечной недостаточностью составляет серьезную проблему в плане терапии. Представлен клинический случай больной 64 лет с ХЛЛ, стадия С (по Binet), сопровождающегося ГН с минимальными изменениями, который осложнился нефротическим синдромом и развитием острой почечной недостаточности. Диагноз ГН установлен на основании данных электронной микроскопии биоптата почки. Проведена терапия комбинацией ритуксимаба с бендамустином. Ритуксимаб вводили внутривенно по 375 мг/м2 в нулевой день курса, бендамустин по 70 мг/м2 — в первые 2 дня курса, повторный курс проводили через 28 дней от начала предшествующего курса. После 5 курсов достигнута полная ремиссии по ХЛЛ (длительность наблюдения 20 мес), полностью купирован нефротический синдром и восстановлена функция почек.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, нефротический синдром, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит с минимальными изменениями, биопсия, электронная микроскопия, бендамустин, ритуксимаб.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) in association with glomerulonephritis (GN) and renal failure is a serious problem in terms of therapy. The paper reports a clinical case of a 64-year-old female patient with Binet stage C CLL accompanied by minimal-change GN complicated by nephrotic syndrome and the development of acute renal failure. GN was diagnosed on the basis of electron microscopic studies of renal biopsy specimens. It was treated with rituximab in combination with bendamustine. The former was intravenously injected in a dose of 375 mg/m2 on day 0 of the cycle; the latter was given in a dose of 70 mg/m2 within the first 2 days; the cycle was repeated 28 days after initiation of the previous cycle. Five cycles could result in complete CLL remission (the follow-up duration was 20 months); nephrotic syndrome was completely abolished and kidney function recovered.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, nephrotic syndrome, acute renal failure, minimal-change glomerulonephritis, biopsy, electron microscopy, bendamustine, rituximab.
АД — артериальное давление
ГН — гломерулонефрит
ГНМИ — ГН с минимальными изменениями
КМ — костный мозг
НС — нефротический синдром
ОПН — острая почечная недостаточность СКФ — скорость клубочковой фильтрации СЛЦ — свободные легкие цепи ХЛЛ — хронический лимфолейкоз ВЯ — бендамустин и ритуксимаб
Поражение почек при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), по данным аутопсии, обнаруживается в 50—90% случаях [1—3], частота поражения почек и развития почечной недостаточности при манифестации заболевания неизвестна. Почечная недостаточность при ХЛЛ описана в единичных случаях и у небольших групп больных. Поражение почек может быть обусловлено инфильтрацией почечной паренхимы массивной лимфоидной пролиферацией (описано около 20 случаев) и/или присоединением гломерулонефрита (ГН) и гломерулопатии (описано около 50 случаев). Наиболее часто ХЛЛ сопровождается присоединением мезангиопролиферативного и мембранозного, реже мембрано-пролиферативного фибропластического ГН и фокально-сегментарного гломерулосклероза [4—11]. ГН с минимальными изменениями (ГНМИ), ассоциированный с ХЛЛ, мало изучен.
Представлен клинический случай больной ХЛЛ, стадия С (по ВтеО, сопровождающимся ГН с минимальными изменениями, который осложнился нефротическим синдромом (НС) и развитием острой почечной недостаточности (ОПН).
Больная А., 64 года, в апреле 2012 г. установлен диагноз ХЛЛ, стадия А (по Binet), находилась под наблюдением гематологов без специфической терапии. С января 2013 г. стала отмечать повышение артериального давления (АД), появление отеков на нижних конечностях. В мае этого же года госпитализирована в Гематологический научный центр Минздрава России с жалобами на появление отеков на нижних конечностях, уменьшение количества суточной мочи до 500—750 мл, повышение АД до 180— 200/90—100 мм рт.ст. При осмотре определялись массивные отеки нижних конечностей, лица, поясничной области, передней брюшной стенки. При ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии выявлено увеличение периферических лимфатических узлов: подмышечных и околоключичных (17—20 мм), внутригрудных перитрахеальных (7—16 мм), внутрибрю-шинных (22x10 мм), забрюшинных (20^12 мм), а также сплено-мегалия (128x60 мм). В анализах крови определены анемия (гемоглобин 80 г/л), лейкоцитоз (80,6-109/л), нейтропения (20%), абсолютный лимфоцитоз (80%), тромбоцитопения (90-109/л), по-
вышение скорости оседания эритроцитов (60 мм/ч), гипопротеи-немия (34 г/л), гипоальбуминемия (19 г/л), гиперхолестеринемия (19 ммоль/л), уремия (мочевина 10 ммоль/л, креатинин 216 мкмоль/л), снижение скорости клубочковой фильтрации — СКФ (29 мл/мин). Суточная протеинурия составляла 10 г.
При иммунохимическом исследовании определялись гипо-гаммаглобулинемия со снижением IgG (18 МЕ/мл) и IgM (19 МЕ/мл), увеличение уровня к-свободных легких цепей — к-СЛЦ (38,2 мг/л) и повышение отношений х-Д-СЛЦ (2,06), а также повышение концентрации |32-микроглобулина (6,4 мг/л). Моно-клональная секреция не обнаруживалась. Криоглобулин отсутствовав. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлюориметрии выявило наличие моноклональной популяции В-лимфоцитов с фенотипом СВ19+СВ5+СВ23+СВ20+СВ43+СБ38-, характерным для В-клеточ-ного лимфолейкоза. В миелограмме количество лимфоцитов составляло 72%. При гистологическом исследовании костного мозга (КМ) обнаружена очагово-интерстициальная лимфоидная пролиферация, представленная клетками мелкого и среднего размеров (рис. 1 см. на цв. вклейке).
По результатам иммуногистохимического исследования, лимфоидные клетки в КМ позитивны по СБ20, СБ23, СБ5, БСЕ2. Эти же клетки позитивны по £ЛР70, немногочисленные клетки положительны по СБ38. По данным кариологического исследования выявлена делеция 13q14. Делеции 17р13/р53, 11д22.3/ЛТМ, 13д34 и трисомия 12 не обнаружены. При исследовании мутационного статуса определена гомология с герминаль-ным геном вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов — 90% (УИ3-23, Ш4).
Таким образом, увеличение количества и размеров периферических и висцеральных лимфатических узлов, прогрессирующая спленомегалия, возрастание количества лейкоцитов и абсолютного лимфоцитоза более чем в 2 раза указывали на прогрессию ХЛЛ. Наличие массивных отеков, артериальная гипертония, анемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестери-немия, олигурия, уремия, выраженная протеинурия свидетельствовали о развитии НС и ОПН.
Для выяснения причины нефропатии выполнена биопсия почки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании биоптата выявлена картина минимальных изменений в клубочках с признаками формирования депозитов легких цепей (рис. 2, 3 см. на цв. вклейке). Амилоид не обнаружен. При электронно-микроскопическом исследовании определена картина ГНМИ (рис. 4).
На основании проведенных клинических, лабораторных, функциональных, морфологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических исследований установлен клинический диагноз: хронический лимфолейкоз стадии С (по ВтеО, ассоциированный с ГН (с минимальными изменениями). НС. ОПН. Артериальная гипертония.
Больной проведена терапия бендамустином в комбинации с ритуксимабом (БЯ). Бендамустин по 70 мг/м2 вводили внутривенно в 1-й и 2-й дни курса, следующий курс назначали через 28 дней от начала предшествующего. Ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 вводили в нулевые дни каждого курса. Проведено всего 5 курсов. Сопутствующая терапия включала гипотензивные препараты (амлодипин 10 мг), салуретики (фуросемид), антиагрегантные и антикоагулянтные средства (клопидогрел 75 мг, пентоксифил-лин 200 мг, гепарин по 500—1000 ЕД/ч внутривенно капельно круглосуточно под контролем активированного частичного тромбопластинового времени).
После первого курса БЯ уменьшилось количество лейкоцитов (с 80,6-109 до 3,4-109/л) и лимфоцитов (с 80 до 20%), возросло
Сведения об авторах:
Бирюкова Людмила Семёновна — д.м.н., рук. отд. полиорганной патологии и гемодиализа; e-mail: biryukova@blood.ru Голицына Екатерина Петровна — к.м.н., в.н.с. лаб. электронной микроскопии и иммуногистохимии; e-mail: e.p.golicina@mail.ru Варшавский Владимир Анатольевич — д.м.н., проф., зав. каф. патологической анатомии
Рис. 4. Электронно-микроскопическая картина биоптата почки.
Крупные плотные (а, ув. 40 000) и мелкие рыхлые (б, ув. 25 000) субэндотелиально расположенные иммунные комплексы; малые отростки подоцитов тотально редуцированы.
число нейтрофилов (с 20 до 66%), эритроцитов (3,6-1012/л), повысилось содержание гемоглобина (с 80 до 98 г/л) (рис. 5, а). После 5 курсов отмечена нормализация показателей периферической крови (эритроциты 3,89'109/л, гемоглобин 110 г/л, тромбоциты 231-109/л, лейкоциты 4,4-109/л, нейтрофилы 56%, лимфоциты 16%), увеличенные лимфатические узлы полностью редуцировались, размеры селезенки нормализовались.
При обследовании в целях выявления минимальной резиду-альной болезни по результатам иммунофенотипирования клеток периферической крови остаточная популяция лимфоцитов с В-фенотипом ХЛЛ составила 0,06%, по данным гистологического и иммуногистохимического исследования опухолевая лимфо-идная пролиферация в КМ не выявлялась. Эти данные свидетельствовали о достижении полной ремиссии ХЛЛ.
Контактная информация:
Джумабаева Болдукыз Толгонбаевна — д.м.н., в.н.с. отд-ния полиорганной патологии и гемодиализа; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4а; тел.: +7(495)613-2468; e-mail: bola.blood@ yandex.ru
Гломерулонефрит с минимальными изменениями при хроническом лимфолейкозе
После первого курса терапии ВЯ восстановился диурез, снизилась концентрация креатинина (с 216 до 102 мкмоль/л) и увеличилась СКФ (с 29 до 45 мл/мин) с последующей нормализацией (81 мл/мин) после 5 курсов (см. рис. 5, б).
Клинически полностью купированы отеки, масса тела уменьшилась на 12 кг, нормализовалось АД, а также содержание холестерина снизилось до нормы, концентрация общего белка и альбумина в крови увеличилась до субнормальных значений (50 и 32 г/л соответственно). Суточная протеинурия составила 2 г. Изменения в процессе лечения всех мониторируемых показателей в сравнении с их значениями до лечения клинически и статистически значимы (р=0,05).
Таким образом, программа ВЯ, проведенная пациентке с ХЛЛ, ассоциированным с ГНМИ, клинически сопровождавшимся выраженным НС и ОПН, позволила достичь ремиссии по основному заболеванию и восстановить функцию почек. Терапия проводилась в полной дозе, коррекция дозы бендамустина и ритуксимаба при СКФ <30 мл/мин не требовалась. Токсическое действие бендамустина на функцию почек не отмечалось.
Обсуждение
Частота развития ГНМИ при лимфатических опухолях неизвестна. Единичные случаи описаны при агрессивных неход-жкинских лимфомах [12]. Заболевание клинически проявляется НС, в отдельных случаях возможно развитие ОПН. Световая микроскопия и иммунофлюоресцентное исследование не позволяют обнаружить характерные морфологические признаки заболевания. Диагноз устанавливается только по данным электронной микроскопии. Для ГНМИ характерно образование тромбов в микрососудах клубочков. Риск развития данного осложнения повышается у пожилых пациентов с ХЛЛ. В связи с этим очень важны ранняя диагностика ГН и профилактика тромбообразования во время проведения химиотерапии.
Патогенез ГН при ХЛЛ недостаточно ясен. Существует мнение о роли иммунных комплексов, которые содержат антигены опухоли и депонируют в клубочках. Определенное значение в патогенезе паранеопластического ГН имеют аутоиммунные механизмы и дисфункция Т-лимфоцитов при ХЛЛ [13—15]. Сочетание ХЛЛ и ГН, секреция при этом лейкозе патологических иммуноглобулинов и накопление иммунных комплексов в структурах клубочка, а также положительный ответ неопластического процесса и ГН на противоопухолевую терапию свидетельствуют о едином этиопатогенетическом процессе.
Отметим, что в описанном случае у пациентки не обнаруживались моноклональная секреция и наличие белка Бенс-Джонса, определялись только не имевшие диагностического значения незначительные повышения уровня к-СЛЦ и соотношения хД-СЛЦ. Однако электронно-микроскопическая картина изменения формы и редуцированности отростков подоцитов при наличии крупных плотных и мелких рыхлых иммунных комплексов, расположенных субэндотелиально, указывали на ГНМИ.
Вопрос взаимосвязи изменений в почках с заболеванием ХЛЛ остается спорным, вместе с тем необходимо отметить, что в описанном клиническом случае НС развился на фоне прогрессии ХЛЛ, а терапия комбинацией ВЯ позволила достичь полной ремиссии по ХЛЛ и привела к восстановлению функции почек.
120- л _ ____•----- —а
100- Гемоглобин, г/л
80 -
60 -
40 - Нейтрофилы, %
20 - У \ Лейкоциты, Ч09/л
0 -
г?
m
с
Ю ю ю
тс тс тс га
х Р о *
ф * х ®
о о а а
220 200 180 -160 --о 140 -
Hi 120 -
8 100 -
ГО
ё 80 -с 60 -40 -20 -0 -_
Креатинин, мкмоль/л
ю ю ю ю
О О
Рис. 5. изменение показателей крови (а) и функции почек (б) в процессе лечения.
Заключение
Данный клинический случай указывает на то, что при развитии на фоне прогрессии ХЛЛ НС и почечной недостаточности, протекающих с незначительной секрецией СЛЦ и без монокло-нальной секреции и наличия белка Бенс-Джонса в моче, следует исключить ГН (с минимальными изменениями), подтверждающийся только электронной микроскопией биоптата почки.
Программа ВЯ может служить альтернативным режимом терапии ХЛЛ, сопровождающегося ГНМИ в клубочках, и позволяет достичь полной ремиссии основного заболевания и восстановления функции почек.
б
AMTEPATYPA
1. Barcos M, Lane W, Gomez GA, Han T, Freeman A, Preisler H, Henderson E. An autopsy study of 1206 acute and chronic leukemias (1958 to 1982). Cancer. 1987;60:827-837.
2. Norris HJ, Wiener J. The renal lesions in leukemia. Am J Med Sci. 1961;241:512-518.
3. Schwartz JB, Shamsuddin AM. The effects of leukemic infiltrates in various organs in chronic lymphocytic leukemia. Human Pathol. 1981;12:432-440.
4. Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Даумова В.Б., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Капланская И.Б., Варламова Е Ю., Воро-
бьев И.А., Грецов Е.М., Кравченко С.К., Мосешвили Э.Г., Ахметшин Р.Б. Аллогенная трансплантация почки у больного с В-мелкоклеточной лимфомой и хронической почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2006;10: 48-51.
5. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С. Болезнь легких цепей. Нефрология и диализ. 2005;4:422-427.
6. Голицин Е.П. Варшавский В.А., Бочарникова А.В., Рехтина И.Г. Фибриллярный гломерулонефрит и иммуноактоидная нефропатия: современный взгляд на патоморфологический субстрат болезни. Архив патологии. 2011;73(3):54-58.
7. Moulin B, Ronco PM, Mougenot B, Francois A, Fillastre JP, Mignon F. Glomerulonephritis in chronic lymphocytic leukemia and related B-cell lymphomas. Kidney Int. 1992;14:127-135.
8. Stokes MB, Wood B, Alpers CE. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with low-grade B cell lymphoma presenting in the kidney. Clin Nephrol. 2002;14:303-309.
9. Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD, Leung N., Cosio FG, Sheikh SS, Amir AA, Vrana JA, Theis JD, Dogan A, Sethi S. Immuno-tactoid glomerulopathy: clinicopathologic and proteomic study. NephrolDial Transplant. 2012;27(11):4137-4146.
doi:10.1093/ndt/gfs348.
10. Mutluay R, Aki SZ, Erten Y, Konca C, Yagci M, Barit G, Sindel S. Membranoproliferative glomerulonephritis and light-chain nephropathy in association with chronic lymphocytic leukemia. Clin Nephrol. 2008;70(6):527-531.
11. Cohen LJ, Rennke HG, Laubach JP. Humphreys BD. The spectrum of kidney involvement in lymphoma: a case report and review of the literature. Am J Kidney Dis. 2010;14:1191-1196.
doi:10.1053/j.ajkd.2010.07.009.
12. Khow KS, Yong AS, Yong TY, Kuss BJ, Barbara JA, Li JY. Minimal change disease associated with newly diagnosed mantle cell lymphoma. Ren Fail. 2014;36(4):634-637.
doi: 10.3109/0886022X.2014.883905.
13. Rosas SE, Tomaszewski JE, Feldman HI, Foster MH. Membranoproliferative glomerulonephritis type 1, mixed cryoglobulinemia and lymphoma in the absence of hepatitis C infection. Am J Nephrol. 1999;19:599-604.
14. Smith, Alpers KD, Charles E. Pathogenic mechanisms in mem-branoproliferative glomerulonephritis. Curr Opin Nephrol Hyper-tens. 2005;14:396-403.
15. Ronco PM. Paraneoplastic glomerulopathies: new insights into an old entity. Kidney Int. 1999;56:355-377.
Поступила 19.02.2015
