CC BY
136
в
история
ИСТОРИЯ
DOI: 10.23868/201903002
гистогенез микроглии: история изучения
Р.В. Деев1, 2, М.В. Диконенко3, У.П. Гречаник3
1 Рязанский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Рязань, Россия
2 ПАО «Институт стволовых клеток человека», Москва, Россия
3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
microglia histogenesis: the history of research
R.V. Deev1 2, M.V. Dikonenko3, U.P. Grechanik3
11.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
2 PJSC "Human Stem Cells Institute", Moscow, Russia
3 S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
e-mail: mischa.tober2011@Yandex.ru
Изучению гистогенеза и гистофизиологии клеток микроглии, также ее роли в развитии патологии ЦНС традиционно уделялось и продолжает уделяться недостаточное внимание. Предлагаемый обзор посвящен проблеме развития микроглии в аспекте истории ее познания. В разные годы исследователями были получены сведения, свидетельствующие в пользу различных гипотез формирования микроглии, а именно эктодермального или мезодермального (мезенхимного) ее происхождения. Показана роль отечественных и зарубежных гистологов в изучении обсуждаемого вопроса, особое внимание уделено работам профессора В.К. Белецкого.
ключевые слова: микроглия, гистогенез, стволовые кроветворные клетки, центральная нервная система, Рио-Ортега, В.К. Белецкий.
The researches of histogenesis and histophysiology of microglia and its role in evolution of central nervous system pathology attract less attention than it should. The proposed review is devoted to the problem of microglia's origin and history of microglia research. Various number of hypotheses concerning microglia histogenesis were suggested in different periods, specifically the hypothesis about ectodermal or mesodermal (mesenchymal) histogenesis of microglia and its origin. This review represents the role of domestic and international histologists in study of microglia histogenesis, especially the role of professor Beletskiy.
Keywords: microglia, histogenesis, haemopoetic stem cells, central nervous system, Pío del Río Hortega, V.K. Beletskiy.
Введение
Традиционные представления о тканевой организации ЦНС формировались на протяжении второй половины XIX и в течение ХХ веков. До недавнего времени наибольшее внимание исследователей привлекало исследование функционально ведущих структур мозга — нейронов и нейронных сетей. При этом онтогенез, структура и функционирование микроглии остаются малоизученными (рис. 1). Достаточно сказать, что даже в двухтомном Руководстве по гистологии (2011), раздел, посвященный микроглии занимает полстраницы [1]. Вместе с тем, современные данные молекулярной биологии и нейронаук в целом, убедительно показывают большую неспецифическую и специфическую роли микроглии в полноценном функционировании центральной нервной системы и при развитии различных патологических состояний, непосредственно с ней связанных.
описание глии — «второго элемента» нервной ткани и микроглии — «третьего элемента»
Точкой отсчета в формировании учения о глии как вспомогательной ткани в нервной системе следует считать еще первые упоминания о сетчатых структурах в спинном мозге, формирующих подобие стромы, которое принадлежит G.G. Th. Keuffel (1811) (рис. 2) [2]. К середине XIX века упоминания о промежуточной субстанции в ЦНС попало даже в учебники [цит. по 3]. Важной вехой стало описание Генрихом Мюллером в 1851-1856 гг. «радиальных волокон» в сетчатке животных и человека (рис. 3), которые в дальнейшем были названы в его честь — клетки Мюллера или позднее — т. н. мюллеров-ской глией [4, 5].
Детальное изучение глиальных структур началось с введения самого термина и концепции нейроглии Рудольфом Вирховым в период 1846-60 гг. (рис. 4) [3,
45UUU
. 195 0 19О0 19/0 19Ö0 1990 2000 2010 20.
А Б
рис. 1. Количество публикаций в библиотеке US National Library of Medicine National Institutes of Health, обнаруживаемых по запросам: синий цвет — "neuro", красный цвет — "glia", зеленый цвет — "microglia": А — в абсолютных числах по состоянию на конец 2018 г.; Б — в динамике по десятилетиям с 1950 г.
5UUUUU
45UUUU
4UUUU
4UUUUU
35UUU
35UUUU
3UUUU
3UUUUU
25UUU
250000
2UUUU
200000
15000
150000
1UUUU
100000
5UUU
50000
0
0
Рис. 2. Первое упоминание промежуточного вещества в ЦНС: титульный лист журнала Archiv für die Physiologie, 1811, 3; первая страница статьи Uber das Ruckenmark (О спинном мозге); рисунок поперечного среза спинного мозга человека: a, h, e, d — мягкая мозговая оболочка и ее ответвления в вещество спинного мозга [2]
2. Zur Histologie dar Netzhaut.
[Z, f. w. ü. — in, p. im—Ii;.is. Hui 1651.)
Lrte Untersuchung von Augen. welche eisige Zelt In Ohromaäurelüeuug gelegen mm, lisst aowehl i.- Betreff L-.Lii.l-i. Llenentarthsale, ans denen dir N.'Lf':i:,.t besteht . .t':' mich .'er relativen Lage derselben Yidti erkennen, J.w ku^M'r.ici.i wlii schwierig zu eruiren ist. Ich will hier nur aber einige Pnflikts ..uu vorläufige Mit-theiluög gebeu. indem ich Weitered einer ausführlichen Darstellung di:M Bauea der >"cubaut bei den nnefaUH 1 Bieren vorbehalte.
1) bei allen Wirbelthicrklaaaen kuiumen In der Kctinft zahlreiche I'vii]id..r vor, welche dieselbe der Dicke nach durchsetzen, .niiur ■.I r.'iikr- rti: gegen die Nervenausbreitung, alac radial zum Augapfel stehen, Es sind bald dünne Faeeni, die. in Chromsäure erhärtet, einige Auliulichkeit mit elastischen F&sern-hzhcn, bald dickere, streifige Stränge.
Ihr inneres Ende etüsst dicht an die N"| [ ,,'nfjuegm; Im rnauchen Thieren ist es zu einer kulbigch, kernigen Masse angeschwollen, die sieh wie ein Hruchsttlck einer Zelle ausnimmt, bei andern ^eht die Käser in eine meEnbranartigs dreiseitige Basu aus, die scharf abgeschnitten ...I Nach dem I)ur.'. lnU durch die innere, feinkörnige, der grauen Hirnsubstanz vollkommen ähnliche ikhiebte der Netzhaut zeigen ilie Ita-Uialt'asern bei vielen Thicrcu ccnslaut eine Anschwellung, die manchmal deutlich einen Kern s&mint Kemkftrperehen enthalt, auch wohl zackige Fortsätze nach deu Seiten bat, welche mit don benachbarten zu anaHtomcsiren scheinen. Nach anssen geht die senkrechte Faecr in die sogenannte KOrnereehichte hineiu, 4 't>i'i sie sich öfters in mehrere Flürchen auflöst. -Ii'denfalls steht sie mit den zunächst nach aussen liegenden . heilen in so enger Verbindung, da. nicht selten beim Zerreiben der J£ctiua vich eine Faser vollkommen isolirt, an deren Aukhirrn Theil eine Anzahl der sogcnauuteH Körner saiumt Stäbchen oder Zwillingstapfen. wie die Johannisbeeren an ihrem Stiel, haften. Ea spaltet sieh also durch die ganze Dicke der Neuhaut ein schmaler ('^'linder heraus, dessen l^ange bei einem Frosch a- b O.U'" betrug. Dieselbe senkrechte Streifung durch die ganze Dicke erkennt man an dünnen senkrechten Schnitten, welche eine Pmfi [ansieht gehen.
Die bekannten feinen Filde he n . welche hAufig ..n den konisch zugespitzten Knilen <'t r Siahehen sitzen, sind nicht ge^en die Cliorjcitka. sondern nach innen
Рис. 3. Первые описания Г. Мюллером глии сетчатки: начальный лист статьи Zun Histologie den Netzhaut (Гистология сетчатки), переизданной в мемориальном собрании в 1872 г.* [4]; обложка монографии Anatomisch-phisiologische Untersuchungen über die Retina des Menschen und der Wirbelthiere, 1856 (Анатомо-физиологическое исследование сетчатки человека и позвоночных животных); рисунок строения сетчатки лягушки, e, f, g — «радиальные волокна»—
мюллервские глиоциты; изолированные «радиальные волокна» сетчатки человека [5]
По библиографической ссылке Zun Histologie den Netzhaut. Zeitschrift fün Wissenschaftliche Zoologie, 1851, 3: 234-237, указанная статья отсутствует
Uíber
das gTaiiuIirlc Ansehen der Wandungen der
Gefalrivcitribel.
VH
Dr. Vftrcttow *).
В. kleinen IrbeboogOn auf dar OberAicfee iter äehirii-veatrikel hat« >cb eiemlicb oft gesehen, und ieh me*hie
*) Die Verttütnltlng ÍU den folgenden Brmerknngrii int ein in Hall« beebaohteter №1. Eiu kräftiger Min von И J«tiren , mil erblicher Anlage nod durch Trunksucht tía J»hr тог Miner Aufnahmr in die IrrenauUtt (im Aug«»! I«i) kruapfbaltra Zu filie II unterworfen (die in der Амшш tkU weiter beschrieben liod), «eigte bei in-Kheinender kSrparlicker e**niidheit dM Bild einer moral insanity. FortwShreades Verunreinigen alt «elnsn ICitn-»entcb bei völligem Bewußtsein imd absichtlich wir du со n*tiin trate und qiiihlddt Hjmptße. et 1ц ilc№ vor, dieselbe aMiünc.ite топ einer P«ralj»e in erklären. Am St. December traf ich den Kruken , der aoeh kars vorher мкг bunter gewesen war, тог de» MltLagsesaen plötxlick mit heruuterhlngendem Klfft, hl«», den Mund nach reckte varaogen , qJt hprablaufmdrin Speichel, gurgelnder Jlfiyi-ratioti, atierem, uubeweglicriem Arge, ohne itwnmrin. Im Bitte brachen allgemeine Cenvaloionen aus, Hier« al* Ml«t< , ah (r<a»i beginnend, топ «inveliieo klonischen Zuckungen der fitreniieicn nnterbrocliep, Di« ilauUcm-
LECTURE XIII.
SPIN AX COED AND BRAJS.
Ute ipiiiil can).—Wlit, udgnj mittar.—Ccnlnl "" —d ^..¡.l» .■
alb— Will« akums iti wnmiwurci. The T.'.l'iili oVoamU Mrid Ifao brwa-—It, grind». ...1 I»1W The spinal conl of tho i-Ltpi-IiI.'J > iJ ila aau-tirtdqllalei Llr.-v Tie inltnKdiatt . ihlUW. r'irlintiti*! tiwu),—Kp.nl jm> mlricvtwiP— F.nin 1«.—ujluui
Te* last time. geotlameD, I laid before you the iraults of the moel reeeitt observations concerning (he nature and distribution of the ganglion-cells in the great nervous centres , allow inc now to dwell a moment upon that uryari whirls serves M a type in the development oi the vertebrate, and is at the same time the one whose structure we can b(*t take in at one view, namely the ijnW osnf.
He spinal cord presents, aa is well known, and can wilt ease be seen by the naked eye in any transverse section, in different parts of ita course, a different amount of white matter, though nearly everywhere tile white matter predominates over the grey. This appears ill transverse sections in the form of tlie well-known horns, whicb are distinctly marked off from the pun white of the rest of the mass by their sometimes pale pey, sometimes reddish grey colour. Wherever then the sub-
Рис. 4. Работы Р. Вирхова: первый лист публикации Lieber das granulierte Aussehen der Wandungen der Gehirnventrikel, 1846 (О гранулярном (внешнем виде) выстилки четвертого желудочка головного мозга); первая страница англоязычного издания «Целлюлярной патологии», лекция 13 «Спинной и головной мозг»; рисунок эпендимы и субэпендимального белого вещества головного мозга человека с глиальными элементами из «Целлюлярной патологии», 1856-1860 гг: E — клетки эпендимы, N — нервные волокна, между ними — нейроглия с соединительнотканными «корпускулами» и кровеносными сосудами [9-11]
6-9]. К понятию глии он пришел изучая структуру центральной и периферической нервной системы, исследуя выстилку цистерн головного мозга, определенную им как эпендиму [10]. По его мнению, сформированному при помощи доступной на тот момент гистологической технологии, нейроглия — это интерстициальное вещество, включающее клеточный компонент и наиболее вероятно, имеющее соединительнотканную природу. Описывая непрерывность этого вещества в периферической и центральной нервной системе, Р. Вирхов уточняет: "This peculiarity [...], namely, that it becomes continuous with the interstitial matter, the real cement, which binds the nervous elements together, and that in all its properties it constitutes a tissue different from the other forms of connective tissue, has induced me to give it a new name, that of neuro-glia (nerve-cement). The view that the substance in question belongs to the class of connective tissues has recently been admitted on nearly all sides, but with regard to the extent to which any isolated structures that occur in it are to be considered as belonging to this substance, opinions are still divided" (Ее особенность в том [...], что она неотграничена (непрерывна) от промежуточного вещества. Она является настоящим цементом, который связывает нервные элементы вместе. То, что по всем своим свойствам она образует ткань, отличную от других форм соединительной ткани, побудила меня дать ей новое название — нейро-глия (нервный цемент). Мнение о том, что рассматриваемое вещество относится к классу соединительных тканей, недавно было принято почти всеми, но в отношении того, в какой степени любые находящиеся в ней изолированные структуры следует рассматривать как принадлежащие к этому веществу, мнения все еще расходятся) [11, 12]. Ее главной функцией он считал заполнение пространств вокруг нейронов и их объединение в «промежуточную массу» (нем. "Zwischenmasse").
В целом, наиболее полное представление о докаха-левском периоде исследований нейроглии возможно получить из всеобъемлющего материала A. Chvatal и A. Verkhratsky [13].
Камило Гольджи в своих ранних исследованиях используя осмиевую кислоту в качестве красителя представлял глиальные клетки как отдельную от нейронов клеточную популяцию, называя их соединительнотканными [14]. Он сообщил о разнообразии глиальных клеток в белом и сером веществе и обнаружил, что глия связана как с кровеносными сосудами, так и с нейронами. Это открытие привело его к постулированию первой теории о функции глии: нейроглия, в основном, ответственна за метаболическую поддержку и обмен веществ между нейронами [14]. С течением времени эти функции были закреплены в научных представлениях в основном за астроцитами [6-9].
Революционные же преобразования в изучение структур нервной системы Камилло Гольджи ввел используя открытый им способ применения дихромата калия и нитрата серебра (1873-5 гг.).
Помимо накопления данных о нейронах становилось все больше сведений об иных клеточных популяциях головного мозга. В.К. Белецкий, цитируя Р. Вирхова (без указания источника) писал: «Раз в ЦНС возникает воспаление, значит в веществе головного и спинного мозга должны существовать местные клетки соединительной ткани, ибо без специальных реакций последней не возникает воспаление» [15]. Впервые на особую клеточную реакцию не связанную с нейронами — образование вытянутых мигрирующих клеток в головном мозге, обратили внимание неврологи-энциклопедисты — Ф. Ниссль и А. Альцгемер при изучении тканей, полученных от умерших от бешенства и прогрессивного паралича [9]. Однако, из-за несовершенства методов селективного выявления различных структурных элементов происхождение и функция этих клеток установлены не были.
Сантьяго Рамон-и-Кахаль, работая с солями серебра смог предложить способ тонкой визуализации нейронов (1897), а позднее на основе метода Николаса Ачукаро (N1. АсЬюсагго) — глиальных клеток — астроцитов (1913). Однако, примененные методы оставляли плохоокрашен-ными еще одну группу клеточных элементов, которые Кахаль назвал «третьим элементом» нервной ткани [16,
Рудольф Вирхов Уильям Робертсон Сантьяго Рамон-и-Кахаль
(1821-1902) (1867-1923) (1852-1934)
Рис. 5. Пионеры изучения тканевого строения ЦНС и микроглии
17]. Следует отметить, что разнообразные методы серебрения компонентов нервной системы привели к значительному прогрессу в изучении ЦНС, но в тоже время сделали ученых заложниками разрешающей способности этой группы способов визуализации [18].
На рубеже веков в Шотландии Уильям Форд Робертсон, применив для окраски головного мозга собаки пропись с оксидом платины выявил короткоо-тросчатые клетки, которые отличались от ранее описанных нейроглиоцитов (1898-99 гг.) [3, 19]. Позднее он назвал их «мезоглия», подчеркивая мезодермаль-ное (мезенхимное) происхождение в онтогенезе [3]. "... In preparations from the bra of a healthy dog I have found throughout the cortex and in the white matter, numerous small branching cells of a very characteristic aspect. Many of them are uniformly black, but in those in which the black reaction is less marked there can be recognised a rounded nucleus, the diameter of which is about twice that of a redbloodcorpuscle... The protoplasm is geneally small in amount and has a granular aspect. Extending from the protoplasm there are generally from three to six delicate processes which begin to branch at a short distance from the cell, often in a distinctly dichotomous fasion... They are never very long, seldom extending from the cell body further than to a distance equal to about ten times its diameter. They are not attached to the vessels and indeed appear to have no special relation
either to them or to any other tissue element......These
facts incline me to the view that it is very probable that in these peculiar and unbranched cells we have a special tissue-element belonging to the nervous system which has not hitherto been distinguished as such" [20, цит. по 3]. (...В препаратах от здоровой собаки я обнаружил по всей коре и в белом веществе многочисленные мелкие ветвящиеся клетки очень характерного вида. Многие из них равномерно черные, но в тех, у которых черная реакция менее выражена, можно распознать округлое ядро, диаметр которого примерно в два раза больше диаметра эритроцита. ...Протоплазма в целом мала по размеру и имеет гранулярный вид. От нее
обычно отходят от трех до шести небольших отростка, которые начинают разветвляться на небольшом расстоянии от клетки, часто отчетливо дихотомически. ... Они никогда не бывают очень длинными, редко простираются от тела клетки дальше, чем на расстояние, равное примерно десятикратному ее диаметру. Они не прикреплены к сосудам и, по-видимому, действительно не имеют никакого особого отношения ни к ним, ни к каким-либо другим тканевым элементам. .Эти факты склоняют меня к мнению о том, что весьма вероятно, что эти своеобразные и неразветвленные клетки являются специальным тканевым элементом, принадлежащим нервной системе, который до сих пор не был выявлен).
Уже после смерти Роберстона, У. Пенфилд получил доступ к материалам шотландского ученого и счел, что все же им были описаны олигодендроциты [3, 21, 22]; по мнению целого ряда исследователей У.Ф. Робертсон впервые визуализировал смешанную популяцию клеток — и олигодндроциты, и клетки микроглии. Следовательно, когда Кахаль в 1920 году приписывал приоритет описания «третьего элемента» — микроглии Робертсону, он невольно счел за него олигодендрогилию.
Детально охарактеризованы клетки микроглии были в начале XX века испанским ученым, близким к школе Кахаля — Пио дель Рио-Ортегой (в некоторых источниках — Рио-Гортега) после того, как ему удалось создать собственную модификацию окрашивания структур мозга [9, 18, 19, 24].
Рио-Ортега (1917) разработал собственный метод визуализации нервных структур — модификацию окрашивания аммиачным карбонатом серебра* [6, 7, 9, 17, 26, 27]. Этот подход позволил селективно окрашивать
Многие авторы подчеркивают, что метод Пио дель Рио-Ортеги основан на способе, разработанном его учителем Н. Ачукарро (N1. ДсИисагго) и заключается в применении аммиачного серебра и танина. Эта рецептура позволила в 1913 году выявить клетки, которые позже его ученик назовет микроглией.
Un nuevo método de investigación
histológica e histopatológica
?. DEL RiO'HORTEGA
No hace mucho tiempo í Febrero de 19IS) dimos a conocer oí los Trabafos del Laboratorio de lttvc$Iigaciwes biológicas oí sencillo método paca lia coloración de la neuroglia y del tejido conectivo; pero en nuestra primera comunicación nos fue imposible determinar con exactitud las condiciones que se requieren para obtener la constancia del método, que desde un principio mi pusimos ligada íntimamente a |.i clase de fijador cmpicadoy.il tiempo de su actaación sobre los tejidos.
Hemos efectuad» después multitud de ensayos con el objeto de averiguar el momento de la fijación en que se logra con seguridad la coloración de la neuroglia y del tejido conjuntivo, y si bien nuestros resultados acusan, con pequeras variaciones de detalle, la bondad de la técnica primitiva, estimamos necesario "dar a conocer las regías que, definitivamente, seguimos para la ejecución de) método de referencia.
Este consiste en tratar los cortes por una disolución amoniacal de carbonato efe plata hasta que adquieren color amarillo obscuro. y en reforzar aún la coloración por medio del formol.
Preparamos el licor argéntico de la siguiente manera: a 50 C(Milímetros cúbicos de nitrato de plata al iO por 100 aíiadimos nn volumen igual o mayor de solución saturada, en frío, de carbonato de iitina, a Cn de obtener la total precipitación de la plata en forma de carbonato; decantamos el Líquido; lavamos el precipitado en 200 a 300 cent. cúb. de agua destilada: volvemos a decantar; añadimos 30 cent. cúb. de agua y amoniaco, gota a gota, hasta ta disolución del precipitado, y completamos con agua destilada un volumen de 230 cent-, cúb.
Николас Ачукаро (1880-1918)
Пио дель Рио-Ортега (1882-1945)
Рис. 6. Первооткрыватели микроглии; первый лист базовой статьи, описывающий новый метод выявления нервных структур [25]
микроглию и визуализировать глиальные клетки, что сделало возможным детально охарактеризовать морфологию двух независимых видов клеток, которые он назвал микроглией и интерстициальными клетками (позднее получившими название олигодендроцитов) [27]. Ряд его работ, выпущенных в период 1918-21 гг. постулирует, что именно выявленные им клетки и являются недостающим т. н. «третьим элементом» тканевого состава ЦНС по Кахалю. Впрочем, сам нобелевский лауреат чрезвычайно ревностно относился к научным результатам своего соотечественника [18, 23].
Для выделения собственно фагоцитов ЦНС из робертсоновской мезоглии Рио-Ортега применил термин «микроглия», который и укоренился в научном обиходе [6, 7]. Независимые немецкие исследователи, повторим методику серебрения дона Пио дель Рио-Ореги подтвердили его результаты, поэтому с полным основанием предложили называть обнаруженную популяцию клетками Ортеги, а не Робертсона [24].
Важно подчеркнуть, что в серии работ, выполненных в 20-е годы прошлого века дон Рио постулировал ряд свойств микроглии, на основании данных, которые
он мог получить только при применении своего метода, которые не утратили своей справедливости по сей день. В частности, им было установлено, что микроглиоциты диффузно распространены по всему мозгу, причем в сером веществе их больше чем в белом. Он считал, что эти клетки чрезвычайно динамичны, приспосабливают свою форму к окружающим их структурам. Основными их свойствами он счел способность к миграции и фагоцитоз, при этом он описал основные этапы реактивных изменений микроглиоцитов: разветвленные покоящиеся формы, активированные клетки с уменьшенными отростками и увеличенным телом и, наконец, фагоцитирющую и мигрирующую амебоподобную микроглию [9]. В дальнейшем большое число исследователей посвятили свои усилия доказательной расшифровке особенностей строения и функции микроглии.
Гистогенез микроглии
Гистогенез микроглии в связи с особенностями ее строения и цитофизиологии был предметом многочисленных исследований и дискуссий с самого момента их описания (табл.).
таблица. Теории гистогенеза микроглии
Теории гистогенеза гистогенеза микроглии
Мезенхимная или мезодермальная (негемопоэтическая)
1. Из клеток мягкой мозговой оболочки (П. Рио-Ортега, 1919) [28];
2. Из периваскулярных клеток (С. Мори и С. Леблон, 1969) [30]
Нейроэктодермальная
1. Из субэпендимальных клеток (И. Ридберг, 1932) [цит. по 21, 31]
Гемопоэтическая
1. Из клеток стенки желточного мешка (К. Такахаши, 1989) [32];
2. Из моноцитов периферической крови (В. Санта и А. Юба, 1933] [цит. по 28];
3. Из постнатальных гемопоэтических клеток-предшественниц
(Б. Богота 1992) [цит. по 33]
1. Теории мезенхимного или мезодермального (негемопоэтического) гистогенеза микроглии
1.1. Теория развития микроглии
из клеток мягкой мозговой оболочки
Негемопоэтическую мезенхиму как источник развития микроглии идентифицировал доступными ему методами сам П. Рио-Ортега еще в 1919 году [28]; эта гипотеза является наиболее ранней версией генеза микроглии. Ученый отметил, что во время эмбрионального развития ЦНС предшественники микроглиальных клеток, в основном, концентрируются в некоторых конкретных участках поверхности мозга: в месте наибольшего прилегания мягкой мозговой оболочки и в областях образования сетей сосудов мягкой мозговой оболочки (пиальные артерии и пиальные вены) эти участки он назвал «резервуарами микроглии». Проследив путь микроглиальных клеток, П. Рио-Ортега заключил, что микроглиоциты из места расположения «резервуаров микроглии» входят в вещество мозга, далее мигрируют к стенке боковых желудочков и в белое вещество, а затем располагаются в коре головного мозга. Он назвал эти мигрирующие клетки микрогли-областами (по современной терминологии, вероятно — это амебоидная микроглия). Затем мигрирующие микроглио-бласты подвергались изменениям, переходя в состояние «покоящейся» микроглии, представленной клетками шаровидной формы с многочисленными отростками [18, 28]. Эта концепция получила широкое признание, в том числе ее придерживался и профессор В.К. Белецкий [15]. Однако ни П. Рио-Ортега (1932), ни У. Пенфилд (1932) не объяснили почему микроглия накапливается там же, где мягкая мозговая оболочка наиболее тесно связана с нервной тканью и где проходят сосудистые сети мягкой мозговой оболочки. У. Пенфилд (1932) высказал предположение, что происходящая в этот момент миелинизация проводников белого вещества является хемоаттрактив-ным фактором миграции микроглиобластов, что, по его мнению, объясняет столь малое количество микроглиоци-тов в белом веществе дефинитивной ЦНС [31].
Т.Ф. Дагерти (1944) году продемонстрировал морфологические сходства между клетками из «резервуаров микроглии», которые описывал П. Рио-Ортега и клетками мягкой мозговой оболочки. Он пришел к выводу, что клетки мягкой мозговой оболочки на светооптическом уровне неотличимы от недифференцированных мезен-химных клеток [цит. по 34].
1.2. Теория развития микроглии
из периваскулярных клеток
Дальнейшим развитием концепции мезенхимного гистогенеза микроглиоцитов стал поиск периваскуляр-ных клеточных источников ее развития в онтогенезе. С. Мори и С. Леблону (1969) удалось выявить перициты, плотно прилегающие к стенке капилляров головного мозга [30]. Ученые предположили, что перициты могут быть одним из источников развития микроглии; так, было обнаружено, что в ряде случаев базальная мембрана, окружающая перицит, оказалась нарушенной, что они расценили как миграционное движение клетки в окружающий нейропиль. На основании этой находки коллеги предположили, что перициты могут представлять собой микроглию в момент ее миграции.
2. нейроэктодермальная теория гистогенеза микроглии
2.1. Теория развития микроглии
из субэпендимальных клеток
И. Ридберг (1932) году подверг критике существование «резервуаров микроглии». Он обнаружил, что
амебоидная микроглия тесно связана с эпендимой боковых желудочков, которую он назвал «туберозной микро-глией» [31]. И. Ридберг придерживался мнения о том, что «покоящаяся» микроглия формируется из амебоидной микроглии, которая, в свою очередь, возникла из нейро-эктодермальных клеток около бокового желудочка.
Область пролиферации нейроэктодермальных клеток у млекопитающих, в т. ч. и у приматов, расположенная латерально от бокового желудочка (как у новорожденных, так и у взрослых крыс), была охарактеризована S. Fedoroff в 1981 году как один из источников возникновения микроглии [35, 36]. При электронномикроскопи-ческом исследовании эпендимы и субэпендимных слоев выявлено наличие т. н. промежуточных клеток между незрелыми субэпендимальными клетками и амебоидной микроглией. Эти факты подтверждают идею И. Ридберга о том, что полифункциональные субэпендимальные клетки могли являться предшественниками амебоидной микроглии. Против этой гипотезы выступили К. Ямамото и С. Леблон (1978), которые в своих экспериментах показали, что незначительного количества незрелых субэпендимальных клеток, которые промаркировали [3H] тимидином, недостаточно для возникновения большого объема амебоидной микроглии [37].
Другим представлением о нейроэктодермальном происхождении микроглии является предположение о том, что она развивается путем прямой дифференци-ровки «незрелых» субэпендимальных клеток без прохождения через стадию амебоидной (незрелой) микроглии. Фактически, этот вывод был основан на нескольких исследованиях Ф. Блекмура (1969), который отрицал существование амебоидной микроглии. Он наблюдал клетки «покоящейся» микроглии среди незрелых субэ-пендимальных клеток и предположил, что они развивались in situ [цит. по 37]. Авторадиографическое исследование Л. Льюиса (1 968) дало первые динамические доказательства того, что незрелые субэпендимальные клетки связаны с появлением микроглии [38]. Так, промаркированные изотопом субэпендимальные клетки были обнаружены вскоре после внутрижелудочковой инъекции тритированного тимидина. Позднее маркировка была обнаружена в астроцитах, олигодендроцитах и клетках микроглии, и Л. Льюис (1968) выдвинул предположение, что они все происходят из субэпендимальных клеток. В другом исследовании субэпендимальных клеток примата вида Медленный Лори (Nycticebus ^ucang) И. Линг (1 975) представил некоторые электронные микрофотографии клеток, которые считались переходными элементами между субэпендимальными клетками и микроглией, что дополнило концепцию унитарного происхождения трех основных типов нейроглии [39, 40].
Теории нейроэктодермального происхождения микро-глии придерживались С. Фуджита и Т. Китамура (1975) [41]. Они утверждали, что во время эмбрионального развития, глиобласты, которые возникли из нейроэктодермы, мигрировали и заселяли ЦНС, принимая удлиненную веретенообразную форму, некоторые из них в итоге могли стать клетками микроглии. Их концепция заключалась в том, что у трех типов нейроглии есть общий «прародитель» — т. н. глиобласт [42], что позволяет считать предложенную концепцию унитарной моделью глиогистогенеза.
Исследование с [3Н]тимидином, проведенное А. Патерсеном в 1973 году предоставило некоторые доказательства в пользу теории нейроэктодермального происхождения микроглии [цит. по 34]. На основе своего исследования он сделал несколько выводов: a) клетки микроглии не делятся в ЦНС, а представлены стабильным пулом, поскольку они не были обнаружены у новорожденных крыс
через 2 часа после инъекции [3Н]тимидина; б) маркированная микроглия, обнаруженная спустя два дня после введения [3Н]тимидина, скорее всего, формировалась из клеток-предшественниц, промаркированных изначально [34]. Исследователь счел, что свободные субэпендимальные клетки (глиобласты) являлись наиболее вероятными клетками-предшественницами микроглии.
В ходе экспериментов, проведенных австралийским ученым Б. РеСого)^ было обнаружено, что моноклональ-ные антитела против белка липокортина-1 маркируют как непосредственно нейроэпителиальные клетки, так и микроглиальные клетки в развивающемся мозге крысы, на основе этого автор предположил, что микро-глиальные клетки происходят из нейроэпителия [43, 44].
3. теории гемопоэтического генеза микроглии
Теории гемопоэтического генеза микроглии объединяют те точки зрения, которые связывают ее развитие со стволовыми кроветворными клетками и более поздними гемопоэтическими клетками-предшественницами различных стадий дифференцировки как в пренаталь-ном, так и постанатальном развитии (рис. 3).
3.1. Происхождение микроглии из эмбриональных
гемопоэтических клеток-предшественниц
(клеточных элементов стенки желточного мешка)
Эта гипотеза была выдвинута исследователями после подтверждения факта появления незрелых макрофагов в кровеносных сосудах желточного мешка на 9 день эмбрионального развития мышей и крыс [45, 46]. Сторонники этой концепции считали, что макрофаги плода являются эмбриональными гемопоэтическими клетками-предшественницами, предположив, что они могут быть истинными источниками микроглиальных клеток в эмбриогенезе еще до появления костного мозга, а именно, начиная с 9 дня.
Известно, что в мезенхиме стенки желточного мешка на 4-6 неделе после оплодотворения обнаруживается две популяции клеток по своему внешнему виду и наличию арборизированных отростков напоминающие нейроны. Большая их часть сходна с моноцитами (макрофагами), однако они не экспрессируют ИЬЛ-ОЯ; оставшаяся часть клеток, наоборот, способна вырабатывать антигены МНС II класса (Н1_А-ОП и -ОР), но не схожа с моноцитами (макрофагами). такая неоднородность, в процессах экспрессии и ассоциации, указывает на независимость развития этих популяций макрофагов, как в тимусе, так и в костном мозге.
Дифференцировка предшественников микроглии в стенке желточного мешка, по-видимому, имеется у разных видов, в частности, она показана у рыб вида Оапю гепо [47, 48], а также у птиц. У первых колонизация макрофагами оказывается независимой от кровообращения, и макрофаги желточного мешка мигрируют в мезенхиму, а оттуда попадают в ЦНС. У птиц, макрофаги желточного мешка не проникают сквозь стенку эмбриональных сосудов ЦНС, а скорее попадают туда из поверхности мягкой мозговой оболочки. В экспериментах показано, что у млекопитающих, например, у эмбрионов мыши с нарушенной циркуляцией крови, макрофаги желточного мешка не попадают в ЦНС [47-49].
таким образом, следует считать установленным, что моноциты-макрофаги желточного мешка с током циркулирующей крови еще до формирования костного мозга заселяют мозговой рудимент во время раннего развития плода. В настоящий момент именно этот путь считается доминирующим и доказанным наиболее убедительно. Однако это явление не исключает возможность того, что иные клетки-предшественницы также участвуют в колонизации ЦНС на более поздних этапах онтогенеза.
3.2. Теория происхождения микроглии из постнатальных гемопоэтических клеток-предшественниц
Гипотеза о том, что микроглиальные клетки имеют кроветворное происхождение, была протестирована у млекопитающих с использованием костного мозга химерных мышей [49-52]. Ни в одном из этих исследований не было обнаружено микроглиальных клеток костномозгового происхождения. Вместе с тем, получены и противоположные данные у тех же животных — крыс, так другие исследователи показали, что периваскулярная микроглия является производной костного мозга [53].
3.3. Теория моноцитарного происхождения микроглии.
Теорию моноцитарного происхождения микроглии выдвинули В. Санта и А. Юба еще в 1933 году [цит. по 34]. Ими было предположено, что микроглиальные клетки во взрослом организме происходят из моноцитов циркулирующей крови [цит. по 34]. Рио-Ортега отмечал, что помимо доминирующего на его взгляд механизма цитогенеза микроглии из структур мягкой мозговой оболочки, нельзя исключить пополнение ее пула и за счет моноцитов циркулирующей крови [54].
Три десятилетия спустя Д. Рассел (1962) при помощи электронной микроскопии продемонстрировал диффе-ренцировку макрофагов ЦНС из моноцитов и предположил, что микроглиальные клетки являются мигрирующими элементами моноцитарного ряда, заселяющими нервную ткань в процессе эмбриогенеза [цит. по 34]. Помимо этого Д. Рассел предположил, что моноциты, покидают кровоток, заселяя нервную ткань, уменьшаются в размерах и меняют свою форму, чтобы уже в виде микроглии заполнить места между нейронами и макроглией.
В 1978 году К. Имамото и С. Леблон, исследуя ультраструктуру амебоидной микроглии в мозолистом теле у новорожденных крыс, заметили, что большинство клеток демонстрировали признаки макрофагов [37]. Кроме того, они исследовали амебоидную микроглию при помощи радиоавтографии с введением [3Н]тими-дина. Усыпляя крыс в разные сроки, авторы установили, что среднее количество промаркированной амебоидной микроглии составляло около 19% (в течение первых 2 часов) и увеличивалось до 77,8% на 7 день. Через несколько недель количество промаркированных амебоидных микроглиоцитов резко сократилось, однако появилась промаркированная «покоящаяся» микроглия, которая на момент введения [3Н]тимидина еще отсутствовала. Этронномикроскопические и количественные исследования окончательно доказали переход амебоидной микроглии в «покоящуюся» микроглию. Важно подчеркнуть, что базовые данные об участии моноцитов в формировании микроглии получены на номальных моделях, в то же время большинство специалистов разделяют тезис о том, что в условиях патологических изменений этот процесс может быть существенно усилен.
4. Формирование современных представлений о микроглии у отечественных ученых
Отечественная школа гистологов: А.А. Заварзин, Н.Г. Хлопин, В.К. Белецкий и др. относили микроглию к одной из разновидностей нейроглии мезенхимного гистогенетического происхождения. Следует отметить, что академики А.А. Заварзин и Н.Г. Хлопин напрямую не занимались изучением гистогенеза и цитофизиологии микроглии, но будучи признанными авторитетами в науке формировали представления о ней в своих трудах. Так, А.А. Заварзин в 1941 году писал: «Микроглией являются
А
рис. 7. Возможные пути цитогенеза микроглии из кроветворных клеток: А — миграция стволовых кроветворных клеток из стенки желточного мешка до формирования гематоэнцефалического барьера; Б — миграция фетальных кроветворных клеток-предшественниц в ходе внутриутробного развития; В — миграция моноцитов из костного мозга в постнатальном периоде, возможно этот процесс может быть активирован при патологии ЦНС. Из [54, 55] с изм.
глиальные макрофаги, одна из форм нейроглии. В ЦНС микроглия представлена мелкими, отростчатыми клетками мезенхимного происхождения. Клетки микроглии способны к амебоидному движению, фагоцитируют продукты распада нервной ткани (в частности, в очагах некроза) и посторонние частицы, участвуют в транспорте этих продуктов в околососудистые и подпаутинное пространства, запасают жир» [56]. Н.Г. Хлопин (1940), применив микрокиносъемку для документирования экспериментов in vitro, показал, что клетки микроглии представляют собой элементы нейроглии, но находящейся в особом «активном» состоянии и выполняющей защитную фагоцитарную функцию [57, 58].
Большой вклад в изучение микроглии внес отечественный патоморфолог, профессор Рязанского медицинского института Вячеслав Константинович Белецкий (1895-1979). Он обосновал и последовательно отстаивал положение о разнородности глии, в которой различал две ткани: собственно нейроглию
(одну из частей паренхимы ЦНС) нейроэктодермального гистогенеза и мезоглию — ретикулярную (соединительнотканную) строму, также включающую в себя клетки Рио-Ортеги (гистиоциты или дендритные макрофаги, клетки Гортега). Ученый говорил не о микроглии Рио-Ортеги, а о «мезоглии», предпочитая этот, предложенный У. Робертсоном термин, подчеркивая таким образом ее мезенхимное происхождение и стромальную функцию [15] и, кажущееся ему родство с олигодендроглией, основанное на одинаковом методе визуализации.
В.К. Белецкий расширил понятие о мезоглии, связывая её с мезенхимными производными всего организма, причислял к последней те короткоотростчатые и безот-ростчатые элементы преимущественно белого вещества ЦНС, которые Рио-Ортега назвал олигодендроглией и отнес к глии эктодермального происхождения.
В.К. Белецкий установил, что у куриного эмбриона на 4-й день насиживания яйца удается обнаружить
Б
В
рис. 8. В.К. Белецкий (1895-1979) и микроглиоциты, выявленные
оригинальным способом — по Белецкому [66]. Современное фото с микропрепаратов В.К. Белецкого из архива кафедры гистологии, патологической анатомии и медицинской генетики Рязанского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова
свободные гистиоцитарные элементы. Эти подвижные амебоидные клетки проникают в нервную ткань в местах ее соприкосновения с сосудистым сплетением желудочков головного мозга (плексусом) по ходу сосудов сплетения и сосудов мягкой мозговой оболочки. В нервной ткани они подвергаются дифференцировке, образуя клетки как гортеговского типа, так и клетки типа олигодендроглии. В.К. Белецкий особенно подчеркивал наличие переходных форм между олигодендроглией и микроглией, общность динамики их развития и дифференцировки. Одновременно В.К. Белецкий показал гистиоциты стромы сосудистого сплетения, гистиоциты мягкой мозговой оболочки, располагающиеся между клетками эндотелия. В.К. Белецкий в своих последующих работах говорил о «мезоглиобластах» — молодых формах мезоглии. При этом он помещал их в общую схему ретикулоэндотелиаль-ной системы («ретикулоэндотелия»), даже несмотря на то, что основоположник разработки этого учения Л. Ашофф не видел среди свойств микроглии достаточных признаков принадлежности к ней [59, 60]. Помимо происхождения, В.К. Белецкий изучал и функции микроглии во время
опухолевых, инфекционных, нейродегенеративных и других патологических процессов [15, 61-65].
Следует отметить, что к сегодняшнему дню учение о микроглии прошло значительный путь формирования. Существующими современными нейроморфологическими методами показана справедливость концепции раннего эмбрионального гемопоэтического происхождения микроглии, что принимается во внимание при анализе гистогенеза, цитофизиологии, регенерации и особое значение имеет в развитии патологии в ЦНС. Напомним, что само выявление микроглиальных клеток как самостоятельной популяции в ЦНС произошло при изучении их в состоянии реактивных изменений при воспалении (В. Робертсон, П. Рио-Ортега, В.К. Белецкий), обусловленном вирусными или бактериальными инфекциями [63, 64, 67]. Исследованиями последнего десятилетия показана колоссальная, а в ряде случаев, определяющая роль микро-глиоцитов в развитии и патоморфогенезе целого ряда заболеваний с поражением ЦНС, среди которых и 3 глобальные проблемы неврологии — рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [54, 68-70].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Семченко В.В., Степанов С.С., Челышев Ю.А. Нейроглия. В кн.: Руководство по гистологии. Под ред. Р.К. Данилова. СПб: СпецЛит; 2011: 519-32.
2. Keuffel G.G. Th. Uber das Ruckenmark. Archiv für die Physiologie 1811, 10: 123-202.
3. Sturrock R.R. William Ford Robertson (1867-1923): his study of neuroglia. Med. His. 1975; 19(4): 370-5.
4. Muller H. Zur Histologie der Netzhaut. In Gesammelte und hinterlas-sene Schriften zur Anatomie und Physiologie des Auges. Leipzig, 1872; 1(A): 4-7.
5. Muller H. Anatomlsch-phlslologlsche Untersuchungen über die Retina des Menschen und der Wirbelthiere. Leipzig, 1856.
6. Rezaie P., Male D. Mesoglia & Microglia — A Historical Review of the Concept of Mononuclear Phagocytes Within the Central Nervous System. J. Hist. Neurosci.: Basic and Clinical Persp. 2002; 11(4): 325-74.
7. Rezaie P. History of Neuroscience: Mesoglia and Microglia. IBRO History of Neuroscience 2007; http://oro.open.ac.uk/2375.
8. Tremblay M., Sierra A. Microglia in Health and Disease. New-York: Springer-Verlag, 2014.
9. Tremblay M., Lecours C., Samson L. et al. From the Cajal alumni Achucarro and Rio-Hortega to the rediscovery of never-resting microglia. Front. Neuroanat. 2015; 9: 45.
10. Virchow R. Ueber das granulirte Ansehen der Wandungen der Gehirnventrikel. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und PsychischGerichtliche Medicin 1846; 3: 242-50.
11. Virchow R. Die Cellularpathologie in Ihrer Begründung auf Physiologische und Pathologische Gewebelehre 20 Vorlesungen. Berlin, Germany, 1858.
12. Virchow R. Cellular pathology. London, 1860.
13. Chvatal A., Verkhratsky A. An Early History of Neuroglial Research: Personalities. Neuroglia 2018; 1(1): 245-81.
14. Golgi C. Camillo Golgi — Nobel Lecture: The Neuron Doctrine. Theory and Facts. Nobelprize.org. Nobel Media AB, 2014.
15. Белецкий В.К. Новые данные об основных общебиологических закономерностях развития, функции и строения нервной системы и общих закономерностей патологических процессов в ней. Актовая речь. Рязань, 1968: 34.
16. Cajal S.R. Santiago Ramón y Cajal — Nobel Lecture: The Structure and Connexions of Neurons. Nobelprize.org. Nobel Media AB, 2014.
17. De Carlos J., Borrell J. A historical reflection of the contributions of Cajal and Golgi to the foundations of neuroscience. Brain Res. Rev. 2007; 55: 8-16.
18. Sierra A., de Castro F., Del Rio-Hortega J. et al. The "Big-Bang" for modern glial biology: translation and comments on Pio del Rio-Hortega 1919. Series of papers on microglia. Glia 2016; 64(XVIII): 1-40.
19. Easterbrook C.C. Robertson W.F. M.D.J. Mental Sci. 1923; LXIX(287): 411-7.
20. Robertson W.F. On a new method of obtaining a black reaction in certain tissueelements of the central nervous system (platinum method). Scott. med. surg. J. 1899; 4: 23-30.
21. Kershman J. Genesis of microglia in the human brain. Arch. Neurol. Psychiatr. 1939; 41: 24-50.
22. Gill A.S., Binder D.K. Wildner Penfield, Pio Del Rio-Hortega and the Discovery of Oligodendroglia. Neurosurgery 2007; 60(5): 940-8.
23. Kettenmann H., Ransom B.R. Neuroglia. Oxford: Oxford Scholarship, 2005.
24. Río-Hortega J. The discoveries of microglia and oligodendroglia: Pío del Río-Hortega and his relationships with Achúcarro and Cajal (19141934). Neurosciences and History 2013; 1(4): 176-90.
25. Rio-Hortega P. Un nuevo metodo de investigation histologica a his-topatologica. Boletín de la Sociedad Espanola de biologica 1919; VII: 19-25.
26. Gonzalez J.F., Zapata J.E. La obra De Pio Del Rio Hortega y sus consecuencias en la neuropatologia. Julio-Agosto 2005; 221-32.
27. Rio-Hortega P. El tercerelemento de los centros nerviosos. Bol. Soc. Esp. Biol. 1919; 9: 69-120.
28. Kettenmann H., Hanisch U., Noda M. et al. Physiology of microglia. Physiol. Rev. 2011; 91: 461-553.
29. Rio-Hortega J. The discoveries of microglia and oligodendroglia: Pio del Rio-Hortega and his relationships with Achucarro and Cajal (19141934). Neurosci. History 2013; 1(4): 176-90.
30. Mori S., Leblond C. Identification of microglia in light and electron microscopy. J. Comp. Neurol. 1969; 135: 57-80.
31. Penfield W. Neuroglia and microglia. The interstitial tissue of the central nervous system. Special Cytology 1932; 3(XIV): 45-82.
32. Takahashi K., Yamamura F., Naito M. Differentiation, maturation, and proliferation of macrophages in the mouse yolk sac: a light-microscopic, enzyme-cytochemical, immunohistochemical, and ultrastructural study. J. Leukoc. Biol. 1989; 45: 87-96.
33. Hickey W., Vass K., Lassmann H. Bone marrow-derived elements in the central nervous system: an immunohistochemical and ultrastructural survey of rat chimeras. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1992; 51: 246-56.
34. Sedgwick J., Schwender S., Imrich H., et al. Isolation and direct characterization of resident microglial cells from the normal and inflamed central nervous system. PNAS USA 1991; 88(74): 38-42.
35. Fedoroff S., Hertz L. Advances in Cellular Neurobiology. 1st Edition. Academic. Press. 1981.
36. Fedoroff S. Development of microglia. Oxford University Press. Neuroglia 1995; 162-81.
37. Imamoto K., Leblond C. Radioautographic investigation of glio-genesis in the corpus callosum of young rats. J. Comp. Neurol.1978; 180: 139-63.
38. Lewis P. The fate of the subependymal cell in the adult rat brain, with a note on the origin of microglia. Brain 1968; 91: 721-36.
39. Ling E. Some aspects of amoeboid microglia in the corpus callosum and neigh bouring regions of neonatal rats. J. Anat. 1976; 121: 29-45
40. Ling E., Penney D., Leblond C. Use of carbon labeling to demonstrate the role of blood monocytes as precursors of the 'ameboid cells' present in the corpus callosum of postnatal rats. J. Comp. Neurol. 1980; 193: 631-57.
41. Fujita S., Kitamura T. Origin of brain macrophages and the nature of the so-called microglia. Acta. Neuropathol. 1975; 6: 291-6.
42. Kitamura T., Miyake T., Fujita S. Genesis of resting microglia in the gray matter of mouse hippocampus. J. Comp. Neurol. 1984; 226: 421-33.
43. McKanna A. Fedoroff S. Development of microgliain situ and in cultures. Topical Issues in Microglia Research. 1969; 21-42.
44. Hao C., Richardson A., Fedoroff S. Macrophage-like cells originate from neuroepithelium in culture: characterization and properties of the macrophage-like cells. Int. J. Dev. Neurosci. 1991; 9: 1-14.
45. Takahashi K., Naito M. Development, differentiation, and proliferation of macrophages in the rat yolk sac. Tissue Cell 1993; 25: 351-62.
46. Alliot F., Godin I., Pessac B. Microglia derive from progenitors originating from the yolk sac, and which proliferate in the brain. Dev. Brain Res. 1999; 117: 145-52.
47. Herbomel P., Thisse B., Thisse C. Zebrafish early macrophages colonize cephalic mesenchyme and developing brain, retina, and epidermis through aM-CSF receptor-dependent invasive process. Dev. Biol. 2001; 238: 274-88.
48. Herbomel P., Thisse B., Thisse C. Ontogeny and behavior of early macrophages in the zebra fish embryo. Dev. 1999; 126: 3735-45.
49. Janossy G., Bofill M., Poulter L., et al. Separate ontogeny of two macrophage-like accessory cell populations in the human fetus. J. Immunol. 1986; 136: 4354-61.
50. Ginhoux F., Greter M., Leboeuf M., et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages. Science 2010; 330: 841-5.
51. Chan W., Kohsaka S., Rezaie P. The origin and cell lineage of microglia: new concepts. Brain Res. Rev. 2007; 53: 344-54.
52. Matsumoto Y., Fujiwara M. Absence of donor-type major histocompatibility complex class I antigen-bearing microglia in the rat central nervous system of radiation bone marrow chimeras. J. Neuroimmunol. 1987; 17: 71-82.
53. Hickey W., Kimura H. Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow derived and present antigen in vivo. Science. 1987; 239: 290-2.
54. Ginhoux F., Lim S., Hoeffel G. et al. Origin and differentiation of microglia. Front Cell Neurosci. 2013; 7: 45. doi: 10.3389/fncel.2013.00045.
55. Ginhoux F., Prinz M. Origin of Microglia: Current Concepts and Past Controversies. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015; 7: 1-15.
56. Заварзин А.А. Очерки по эволюционной гистологии нервной системы. Москва. 1941.
57. Хлопин Н.Г. Культура тканей. Ленинград. 1940.
58. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. Москва, 1946.
59. Belezky W.K. Histogenesis of mesoglia. Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. 1932; 284: 295-311.
60. Belezky W., Jermolenko E.I. Morphological testing on the reticuloendothelial with senile and presenile psychosis. Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. 1933; 291: 607-23.
61. Belezky W., Umanskaja R.M. Recurring spirochaetosis of the central nervous system of humans. Z. Gesamte Neurol. Psychiatr. 1930; 129: 21-41.
62. Belezky W.K. Morphological analysis of embryonal connective tissue reaction with sulfosin treated progressive paralysis. Acta Med. Scand. 1934; 83: 53-78.
63. Belezky W.K. The role of mesoglia in acute non-ulcerous infections of the central nervous system. Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. 1932; 285: 494-505.
64. Belezky W.K. Progressive paralysis as spirochaetosis. (Spirochate findings and morphological testing on the role of the mesoglia with progressive paralysis.). Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. 1932; 288: 346-69.
65. Belezky W.K. A Case of Mesogliom (Oligodendroglioma). Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. 1933; 290: 450-9.
66. Белецкий В.К. Методика микроскопических исследований нервной системы. Москва. 1939.
67. Rio-Hortega P. El "tercer elemento de los centros nerviosos". II. Intervencion de la microgl ia en los procesos patologicos (c elulas en bastoncito y cuerpos granuloadiposos). Bol. Soc. Esp. Biol. 1919; VIII: 91-103. [Intervention of Microglia in Pathological Processes (rod cells and granuloadipose bodies). The "Big-Bang" for modern glial biology: translation and comments on Pio del Rio-Hortega 1919. Series of papers on microglia. Glia 2016; 64(XVIII): 1816-24.
68. Zindler E., Zipp F. Neuronal injury in chronic CNS inflammation. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2010; 24(4): 551-62.
69. Salter M.W., Stevens B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nature Medicine 2017; 23: 1018-27.
70. Bachiller S., Jimenez-Ferrer I., Paulus A. et al. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response. Front. Cell Neurosci. 2018; 12: 488.
Поступила: 15.12.2018
