CC BY
466
© В.А.Добронравов, 2011 УДК 616.13-002:577.112
В.А. Добронравов1,2
ГИПОКОМПЛЕМЕНТЕМИЧЕСКИЙ УРТИКАРНЫЙ ВАСКУЛИТ: ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИКУ И ИММУНОБИОЛОГИЮ
VA. Dobronravov
HYPOCOMPLEMENTEMIC URTICARIAL VASCULITIS: INTRODUCTION TO CLINIC AND IMMUNOBIOLOGY
1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней, 2Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского медицинского университета им.акад. И.П.Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Гипокомплементемический уртикарный васкулит (ГУВ) - вариант иммунокомплексного аутоиммунного воспаления с преимущественным поражением мелких сосудов. В обзоре обсуждаются имеющиеся к настоящему времени данные, гипотезы, касающиеся патогенеза, а также клинические подходы к диагностике этого нечасто распознаваемого заболевания. Ключевые слова: гипокомплементемический уртикарный васкулит, C1q компонент комплемента, лейкоцитокластический васкулит, антитела к C1q, патогенез, клиника.
ABSTRACT
Hypocomplementemic urticarial vasculitis (HUV) is a variant of immunocomplex autoimmune disease with predominating damage of a small vessels. Currently available data and hypotheses concerning pathogenesis as well as and clinical approaches to the diagnostics of this, frequently underrecognized disease, are disscussed in the review.
Key words: hypocomplementemic urticarial vasculitis, leukocytoclastic vasculitis, antiC1q, pathogenesis, clinical presentation.
ВВЕДЕНИЕ
Гипокомплементемический уртикарный васкулит (ГУВ) относится к аутоиммунным воспалительным заболеваниям с поражением мелких сосудов и частым вовлечением почек в патологический процесс. Его патогенез опосредован аутоантитела-ми к С^ (анти-С^), молекулярному комплексу, входящему в состав первого компонента классического пути активации комплемента (С1). Диагноз этого вариант системного иммунокомплексного васкулита в клинике внутренних болезней/нефрологии устанавливается редко, вследствие недостаточной настороженности. Целью данного обзора является восполнение пробела в публикациях на эту тему в отечественной нефрологичес-кой периодике.
Определение и клинические проявления
ГУВ был описан в 70-х годах [1, 2] как заболевание, характеризующееся рецидивирующими уртикариями с гистологическими признаками кожного лейкоцитокластического васкулита в сочетании с
Добронравов В.А. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.17, кафедра пропедевтики внутренних болезней Научно-исследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского медицинского университета им.акад.И.П.Павлова, Россия.
гипокомплементемией и различными системными проявлениями. Используемое название хорошо отражает суть и проявления болезни, однако иногда для ее обозначения используют и другие: синдром МсБ^Ае (по автору первой клинической публикации), нетипичный СКВ-подобный синдром, уртикария и артралгия с некротизирующим ангиитом, гипокомплементемия с кожным васкулитом и артритом. Кожные проявления заболевания, которые зачастую являются главной жалобой, приводящей пациентов к врачу, также являются и источником диагностических ошибок на самом первом этапе диагностики. Быстрое появление, кожный зуд приводят к неправильному диагнозу кожных проявлений гиперчувствительности 1-го типа. В дерматологической литературе представлено несколько публикаций по диагностике и дифференциальной диагностике уртикарий аллергической природы [3, 4]. Клинически кожные высыпания при ГУВ, в отличие от истинной уртикарии, могут быть не зудящие, но болезненные и характеризуются длительностью более 24 ч, может также наблюдаться пальпируемая пурпура, а при разрешении высыпаний типична остаточная гиперпигментация. Помимо типичных уртикарий, час-
тым кожным проявлением ГУВ считается ангио-едема [3, 4].
Сомнения при диагностике кожных проявлений ГУВ могут быть легко разрешены при биопсии и морфологическом исследовании активных повреждений, показывающих признаки лейкоцитокласти-ческого васкулита - фрагментацию нейтрофилов с обычно обнаруживаемыми в инфильтрате остатками ядерных фрагментов. Типичными морфологическими находками при изменениях кожи являются также экстравазация эритроцитов с их пери-васкулярным и интерстициальным расположением, отек эндотелиоцитов, вплоть до окклюзии просвета пораженного сосуда, фибриноидная дегенера-циия эндотелиоцитов с «ампутацией» выносящего отдела пораженного сосуда, периваскулярный инфильтрат, состоящий в основном из нейтрофилов. При иммунофлюоресцентном исследовании регистрируются отложения иммунных комплексов, комплемента, фибрина в зоне базальной мембраны, вокруг и внутри сосудов и иногда в области неизмененной кожи. Эта гистологическая картина отличает ГУВ от хронической уртикарии, характеризующейся преимущественно мононуклеарным и Т-клеточным инфильтратом и отеком кожи, но без васкулита, отложений иммуноглобулинов и комплемента [3, 4].
Клинические проявления со стороны других органов и систем ГУВ, как одного из вариантов васкулита с поражением мелких сосудов, могут быть разнообразными и включают общую симптоматику (повышение температуры тела, слабость и недомогание), артралгии/артриты, серозиты, фе-номе Рейно и поражения глаз (конъюнктивит, эпис-клерит) и почек [5]. Последние могут проявляться как признаками воспалительного поражения клубочков - гломерулонефрита, так и интерстиция [6]. У 40% больных с ГУВ имеет место ангиоедема с частым вовлечением губ, языка, периорбитальных тканей, рук [6]. Другие системные проявления могут касаться легких, желудочно-кишечного тракта и реже сердца и центральной нервной системы [2, 5, 6-8].
Больные с проявлениями кожного уртикарного васкулита могут быть разделены на две группы -с нормальным уровнем комплемента и его снижением. В последнем случае речь идет о ГУВ [6,
7].
По определению уровень комплемента при ГУВ в циркуляции снижен, как правило, указывая на активацию классического пути - низкий С^ и С4, вариабельный С3. В свою очередь, гипокомп-лементемия при ГУВ строго ассоциирована с наличием аутоантител к С^- фракции комплемента,
которые наблюдаются у подавляющего большинства больных с этим заболеванием, по сути, являясь диагностическим маркером заболевания и обусловливая его патогенез (см. далее). Эти антитела в основном представлены IgG^ IgG2 [9-10].
Вместе с тем, анти-Clq не относятся к основным критериям ГУВ, поскольку распространенность их бессимптомного повышения в популяции составляет 2 и 8% [11-15] с тенденцией к увеличению с возрастом [16-18].
Диагноз ГУВ согласно критериям, предложенным H.R. Schwartz и соавт. [8], устанавливается на основании рецидивирующих не менее 6 мес уртикарий и гипокомплементемии в сочетании с не менее чем двумя дополнительными признаками: лейкоцитокластический васкулит кожи при биопсии, артралгия или артрит, увеит или эписклерит, гло-мерулонефрит, возвратные боли в животе и анти-C1q со снижением уровня C1q в крови.
ГУВ: заболевание и синдром. ГУВ может быть как самостоятельным заболеванием, так и синдромом, ассоциированным с первичным течением иной патологии. Синдром ГУВ описан при вирусных инфекциях (HCV, HIV) [19, 20], злокачественных новообразованиях (ходжкинская и не-ход-жкинская лимфомы, карциномы), с приемом некоторых лекарств и системными заболеваниями (СКВ и синдром Шегрена) и др. [12, 21, 22, 23].
У пациентов с ГУВ могут образовываться и другие аутоантитела. Антитела к двуспиральной ДНК определяются у < 5% пациентов с ГУВ. У 50% пациентов с ГУВ находят повышенный АНФ, а у некоторых больных имеется положительный ревматоидный фактор. Редко встречаются анти-эндотелиальные и антифосфолипидные антитела. Сывороточный уровень С3 и С4 может колебаться от неопределяемого до нормального даже в активной фазе болезни, однако у всех резко снижен уровень C1q, и у 95-100% определяются C1q пре-ципитины. Ремиссия уртикарий может сопровождаться нормализацией уровня сывороточного комплемента [2, 5, 7].
Клиническая диффдиагностика синдрома ГУВ и идиопатического его варианта базируется на известных критериях исключения: наличие криогло-булинемии, антител к двуспиральной ДНК и Sm, наличие антител к HBV/HCV, сниженный уровень ингибитора С1-эстеразы и наследственные дефициты факторов комплемента [мод. по 5, 7].
Патофизиология ГУВ
Патогенез ГУВ, очевидно, опосредован влиянием анти-dq на нормальные биологические функ-
ции С1-фракции комплемента. Вероятные механизмы сосудистого повреждения включают образование иммунных комплексов (ИК) с участием анти-С^, а также вовлечение Т-клеточного иммунного ответа.
Иммунобиология С1д. Система комплемента - один из главных эффекторных механизмов иммунной системы и играет важную защитную роль. Биологические функции комплемента связаны с опсонизацией и фагоцитозом, стимуляцией воспалительных реакций посредством анафилаток-синов и цитолизом микробов, опосредованных комплементом. Система комплемента представляет собой энзиматический каскад, состоящий из белков плазмы, способный к мощной амплификации после однократного стимула [24]. Под влиянием определенных состояний против компонентов комплемента может развиваться аутоиммунная реакция, которая приводит к воспалительному повреждению тканей.
С1 - первый компонент классического пути активации комплемента представляет собой мульти-молекулярный комплекс, состоящий из С^ и кальций-зависимого тетрамера С1г/С1г -С18/ С18. Традиционная функция С^ в этом комплексе заключается во взаимодействии и последующей активации в результате ограниченного протеолиза тетрамера С1г/С1г-С18/С18 и активацией классического пути. Активация С1г и С18 (которые являются протеиназами) становится возможной после связывания С^ с иммуноглобулинами (1§), формирования ИК. С^ - гликопротеин, принадлежащий к семейству коллектинов, с молекулярной массой 410-462 Юа. Его структура гексамерна и состоит из глобулярных голов, соединенных с коллагенопо-добными хвостами в виде тройных спиралей. Глобулярные головки С^ связываются с Сн2 доменом молекулы или Сн3 доменом 1§М. Каждая тяжелая цепь содержит только одно место связывания для С^. С^ должен соединяться по крайней мере с 2 тяжелыми цепями, чтобы конформа-ционные изменения комплекса повлекли за собой активацию С1г и С18, поэтому активация возможна только при связывании с в форме ИК с муль-тивалентными антигенами [25].
Основные биологические функции С^ в организме связаны с клиренсом ИК и клеток, подвергающихся апоптозу [26, 27]. Нарушение этих процессов может приводить к возникновению аутоиммунных реакций и иммунокомплексному повреждению тканей, что подтверждается рядом наблюдений. Мощным предрасполагающим фактором развития СКВ являются случаи гомозиготного дефицита С^, С2, и С4 [28, 29]. Кроме того, у нокаутных по
C1q мышей развивается синдром, подобный люпус-нефриту, с обнаружением в почках множественных апоптотических фрагментов [27], а способность макрофагов к удалению апоптотических телец при низком содержании C1q in vitro снижена [30]. Описан и случай снижения селезеночного клиренса ИК у больного с C2 дефицитом и СКВ с хорошим эффектом от восстановления уровня C2 при использовании свежезамороженной плазмы [31]. Продемонстрировано, что дефицит C1q усиливает аутоиммунные процессы при моделировании СКВ в эксперименте [32]. C1q специфически связывается с апоптотическими тельцами кератиноцитов, клеток эндотелия и лимфоцитов [33-35] и, наряду с С3, опосредует их удаление [36, 37].
Следует иметь в виду и то, что блокада (или дефицит) C1q имеет куда более значительные биологические последствия, которые напрямую не связаны с запуском классического пути активации комплемента. Речь идет о регуляторной роли C1q в отношении процессов апоптоза и поддержания аутотолерантности [38, 39]. Помимо последствий, связанных со снижением очищения от ИК и апоптотических клеток, dq-дефицитные состояния могут влиять на процессы отрицательного отбора аутореактивных В-клеток - формирования толерантности. C1q, присоединенный к антигенам СКВ (dsDNA или ядерные белки), с другими белками специфического распознавания активирует систему комплемента, приводя к усилению распознавания антигенов и связывания аутореактивными B-лимфоцитами костного мозга. Снижение C1q в этом случае может препятствовать негативной селекции незрелых В-клеток, которые активируются и запускают продукцию аутоантител [40]. Таким образом, принимая непосредственное участие в процессе нормального апоптоза, C1q способствует очищению от потенциальных аутоантигенов, предотвращает стимуляцию иммунной системы и аутоиммунные реакции.
Анти-Clq в патогенезе ГУБ. Впервые в начале 1970-х годов показано, что, помимо ИК, связываемых C1q в твердой фазе, также определяются и другие «неидентифицированные реактан-ты» с низкой молекулярной массой [41]. В дальнейшем было подтверждено наличие особых dq-преципитинов, описанных в первых сериях наблюдений [42-45] и идентифицированных как ауто-антитела к C1q [46]. В свою очередь, между уровнем анти-dq и разными гипокомплементемичес-кими состояниями была показана отчетливая связь [47, 48].
Хотя анти-dq - важный диагностический маркер ГУВ [5, 7], следует учитывать, что анти-dq
неспецифичны для ГУВ, поскольку также наблюдаются у 30% больных с СКВ, при этом, у большинства (80-90%) с люпус-нефритом [26]. Вероятно, наличие анти-Clq создает условия для существенного перекреста клинической симптоматики при этих двух заболеваниях, придавая им схожие черты [49]. Анти-Clq при ГУВ и СКВ похоже одинаковы, так как связываются с одной и той же структурой, а именно, коллагеноподобным участком Clq (collagen-like region - CLR-Clq) этого компонента комплемента. Связывание in vitro, что принципиально важно, происходит преимущественно с адсорбированным к твердой фазе Clq, но не тогда, когда эта молекула находится в свободном состоянии, например, в циркуляции. При этом, если поверхность с адсорбированным CLR-Clq обработана анти-Clq, полученных от больных с ГУВ, то последующее добавление анти-Clq от больных с СКВ дополнительного связывания не дает. Справедлива и обратная ситуация, что, очевидно, указывает на связывание анти-Clq при ГУВ и СКВ с одним и тем же эпитопом Clq [50].
Один из центральных вопросов этой «истории» - это механизмы, благодаря которым Clq приобретает аутоантигенные черты и которые пока не установлены. Считается, что Clq, как антиген для аутоантител, распознается только в твердой фазе потому, что именно в таком состоянии раскрывается до этого скрытый эпитоп в CLR-Clq [5l-53]. Вопрос в том, с какой поверхностью должен быть связан Clq, чтобы претерпеть конформационные изменения и стать антигеном-мишенью для анти-Clq? Можно было бы преположить возникновение патологических реакций в ответ на ClqAb при их взаимодействии с Clq или в составе циркулирующих ПК [54], или в тканевых структурах.
В первом варианте, по крайней мере, применительно к клинической модели СКВ, наиболее вероятным механизмом образования anti-Clq ранее считали экспрессию неоэпитопов на поверхности Clq после связывания с ПК [54] с априорной базой в виде явного иммунокомплексного патогенеза СКВ и хорошо известных свойств dq в отношении связывания и клиренса ПК. В таком случае анти-Clq могли бы усилить образование ПК в результате увеличения размеров ПК, поскольку известны данные о зависимости между размерами ПК и их депозицией [43, 55]. Последующий захват ПК или образование ПК in situ с участием Clq и последующим присоединением анти-Clq может приводить к развитию локального воспаления. Анти-Clq влияют на биологические функции Clq после связывания и образования ПК с нарушением динамического равновесия с другими компо-
нентами С1 и его активации [56]. В функциональном плане это напоминает врожденный дефицит C1q, который также приводит к депозиции ПК в ткани и развитию повреждения. Однако более поздние данные не подтвердили предположения о том, что анти-Clq сами по себе не вызывают активацию C1 после связывания с Clq ни in vitro, ни in vivo, как объяснения связи между уровнем аутоантител и гипокомплементемией [57].
Вместе с тем, в контексте связи СКВ с нарушением клиренса клеток, подвергающихся апоп-тозу и экспрессирующих рецептор к Clq, более правдоподобной представляется другая гипотеза. Вероятно, что Clq, связываясь с поверхностью апоптотических клеток, приобретает (ауто)антиген-ные черты, подобно таковым ядерных компонентов клетки, которые в норме недоступны иммунной системе, но являются аутоантигенами при СКВ. Резонно предполагать наличие ситуаций, в которых: а) появляется избыток (нео)эпитопов на Clq в результате его связывании с ПК или с апоптоти-ческими клетками, или б) при увеличении времени их экспозиции. В этих случаях эпитопы Clq могут стать и, вероятно, становятся «объектом интереса» иммунной системы, с развитием аутоиммунной реакции в форме образования анти-Clq и последующим нарушением функций комплемента [58, 59]. Недавно получены и весьма интересные данные подтверждающие это предположение. Clq, присоединенный к ПК или Ig, не связывается с анти-Clq. Напротив, анти-Clq, выделенные из сыворотки крови больных с СКВ и ГУВ, с анализом распознавания Clq связанного с разными классами Ig, иммунными комплексами и апоптотически-ми клетками, с помощью FACS-анализа и конфокальной микроскопии специфично направлены против ранних апоптотических клеток. В то же время, с клетками, находящимися в более поздних стадиях апоптоза, анти-Clq не свяывался [60].
Таким образом, конформационные изменения Clq, необходимые для проявления его антигенных свойств, определяются не столько типом, сколько природой лиганда. Такими лигандами, по всей видимости, являются рецепторы к Clq на поверхности клеток, подвергающихся апоптозу. Экспрессия этих рецепторов критически важна для нормального клиренса апоптотических клеток с участием макрофагов. Clq играет и роль в фагоцитозе через связывание с продуктами клеточного распада, которые затем поглощаются макрофагами, также имеющими поверхностный рецептор к Clq. Пме-ющиеся данные свидетельствуют о том, что имеет место интернационализация эндогенных апоп-тотических клеток незрелыми антиген-презенти-
рующими клетками (АПК). Этот весьма эффективный механизм клиренса апоптотических клеток, помимо dq, опосредуется и другими молекулами, критически важными для распознавания, поглощения или лизосомальной деградации ДНК и связанных с ней потенциальных аутоантигенов. К таким молекулам относятся, наряду с Clq, C4, IgM, другой пентраксин - сывороточный амилоид Р, тирозинкиназа c-mer протоонкогена, белок-Е8 (белок частиц молочного жира), скэвинджер-рецепто-ры класса А, лизосомальная DNаза II. Дефицит таких молекул приводит к развитию аутоиммунных реакций за счет появлениея аутореактивных лимфоцитов из-за нарушения очищения тканей от останков клеток, подвергающихся апоптозу [27, 6l-68]. Также известно, что у людей СКВ ассоциируется с генетическими дефицитами факторов комплемента [69, 70] и нарушением фагоцитоза АК [7l, 72].
Аутотолерантность иммунных клеток может изменяться и вследствие прямого нарушения взаимодействия Clq в присутствии анти-dq с дендритными клетками, поскольку Clq играет существенную роль в их регуляции. Эта регуляция осуществляется путем снижения продукции цитокинов и экспрессии молекул ко-стимуляции и, в целом, снижения Т-клеточного ответа [73,74]. Существуют и другие механизмы влияния dq на функции клеток иммунной системы, которые могут иметь отношение к нарушению толерантности и которые описаны в детальном тематическом обзоре [75].
Отдельного обсуждения заслуживает достаточно высокая распространенность анти-dq в популяции без признаков аутоиммунного заболевания [ll-l8]. С одной стороны, эти данные указывают на необходимость пока неизвестного сочетания анти-dq с другими факторами для реализации патогенного действия аутоантител и наличие вероятных механизмов защиты от нарушений толерантности. С другой - косвенно подтверждают их связь с апоптозом, поскольку распространенность анти-dq существенно увеличивается с возрастом [ll-l8]. Ответ на вопрос, являются ли бессимптомные носители анти-dq группой риска по развитию аутоиммунной патологии, требует проведения проспективных исследований.
Патогенез ГУВ и СКВ: сходства и различия. Дефицит комплемента может быть существенной причиной недостаточного удаления отработанных клеточных продуктов («waste disposal»), что считается краеугольным моментом в развитии СКВ и широко обсуждается в литературе [76-78]. Пме-ющиеся данные, с точки зрения молекулярной биологии, позволяют отнести ГУВ, как и СКВ, к забо-
леваниям, ассоциированным с нарушениями процессов нормального апоптоза и этиологически, и патогенетически. В этом смысле можно предположить, что инициальные этапы патогенеза ГУВ напоминают таковые СКВ. Предположительно патогенетические различия заключаются в том, что при ГУВ нарушение или снижение клиренса апоптотических клеток приводит к аккумуляции продуктов апоптоза в герминативных центрах лимфатических узлов, появлению аутореактивных В-клеток и продукции аутоантител только к С^. Эти аутоантитела нарушают взаимодействие С^ с его рецепторами на поверхности апоптотических клеток и АПК (макрофагов, дендритных клеток), приводя, с одной стороны, к дальнейшему усугублению нарушений апоптоза, фагоцитоза и толерантности, а с другой - к типичным системным клиническим проявлениям. При классической СКВ происходит то же самое, однако, предположительно в результате более глубоких нарушений нормального апоптоза и более длительной экспозиции аутоантигенов на поверхности апоптотических клеток формируется более широкий спектр аутоанти-тел к внутриклеточным антигенам, которые, как известно, появляются на поверхности клеток в процессе их апоптоза (например, Яо 62, Яо 50, Ьа, анионные фосфолипиды) [79]. Возможно, что отличия в клинических проявлениях СКВ и ГУВ дополнительно связаны с отсутствием широкой перекрестной реактивности анти-С^ в сравнении с большинством других аутоантител, обнаруживаемых при СКВ [80, 81]. Исключением может быть сур-фактант, что клинически проявляется ускоренным развитием хронической обструктивной болезни легких у больных с ГУВ [8, 82].
Такая гипотеза может объяснять и клинические случаи «чистого» или идиопатического ГУВ только с анти-С^ и описанной выше клинической картиной, и наличие синдрома ГУВ, сопутствующего СКВ, а также другим заболеваниям. Теоретически ГУВ может развиваться тремя путями: 1) только с формированием анти-С^ (идиопатический ГУВ); 2) с одновременным формированием и анти-С^, и аутоантител к ядерным антигенам с формированием СКВ с синдромом ГУВ и 3) с первичным персистированием анти-С^ и последующим образованием других аутоантител вследствие нарушения клиренса АК. В последнем случае клинически наблюдается трансформация клинической картины ГУВ в типичную СКВ. Поскольку анти-С^ вообще не детектируются у значительной доли больных с СКВ [14], необходимо преполагать наличие других механизмов формирования аутоим-мунитета в результате нарушений апоптоза с раз-
витием того или иного заболевания. В частности, известно, что при СКВ у ряда больных в отсутствие анти-С^ наблюдаются антитела к Яо 60 апотопу, появляющимся на поверхности клеток, также находящихся в ранних стадиях апоптоза [83].
В свете имеющихся сведений автор данной публикации предполагает, что образование анти-С^ может быть вторичным событием и маркером накопления ранних апоптотических клеток в результате избыточного их образования или из-за снижения их клиренса. Первичным событием в нарушении клиренса апоптотических клеток могут быть генетические/приобретенные нарушения молекулярных/клеточных событий при индукции в клетках апоптоза. Вместе с тем, клиренс апопто-тических клеток может быть снижен вторично в результате нарушений их фагоцитоза, а также в результате первичных нарушений аутотолерантно-сти - например формирования клона аутореактив-ных В-клеток с выработкой аутоантител к молекулам, играющим важную роль в апоптозе (например к С^). По одному сценарию исходное увеличение количества апоптотических клеток вызывает увеличение тканевого связывания С^, последующее образование анти-С^, замедление апоптоза и нарушение толерантности с развитием аутоиммунных синдромов. По другому сценарию - образование анти-С^, с блокадой С^ и нарушением биологических функций комплемента, как на поверхности апоптотических клеток, так и в макрофагах может быть первичным событием, способным приводить к нарушениям толерантности/ аутоиммунным реакциям.
С этих позиций можно объяснить развитие анти-С^ и ассоциированных клинических симптомов в рамках синдрома ГУВ, вторичного по отношению к ряду инфекций, неоплазм, лекарств и аутоиммунных состояний, помимо СКВ. В этом плане показательно, что у больных с ИСУ- инфекцией часто выявляются анти-С^, которые, однако, не коррелируют с клиническими признаками тяжести заболевания и наличием ИК (криоглобулинемией) [19]. Вероятно, что связывание С^ с лигандами типа ядерных протеинов вируса, в том числе в составе ИК [84], не приводит к существенному нарушению аутоиммунитета/толерантности. В этом случае повреждение ИСУ В-клеток хозяина с выработкой ими аутоантител к С^ может быть инициальным механизмом, напоминающим патогенез криоглобулинемии. Имеется определенная доказательная база в отношении связи прогрессии опухолей и аутоиммунных реакций через замедление апоптоза [85]. При этом, остается открытым вопрос о том, что первично: увеличение апоптоза или
выработка антител опухолевыми клетками при ГУВ у больных с В-клеточными не-ходжскински-ми лимфомами [86].
Следует отметить отдельные наблюдения о развитии заболевания у родственников, что заставляет предполагать также и генетические механизмы или предрасположенность к развитию ГУВ [87, 88].
Анти-Clq и поражение почек
Ассоциация анти-dq с течением воспалительного поражения клубочков наиболее детально описана для люпус-нефрита. Хорошо известно, что анти-dq связаны с клиническими проявлениями диффузного пролиферативного варианта люпус-нефрита. При этом и анти-dsDNA, и анти-dq были однаково важны для прогноза вспышек нефрита при СКВ, однако, при этом, нарастание анти-dsDNA также сопровождалось экстраренальными проявлениями болезни. В половине случаев увеличение титров анти-dq сопровождалось развитием обострения люпус-нефрита [89, 90]. Даже если титры анти-dq не всегда соответствуют клинической активности заболевания СКВ, в любом случае -это явный маркер активации классического пути комплемента, как правило, свойственного для неблагоприятного течения гломерулопатии [45, 91]. В целом, анти-dq рассматривается как маркер активности СКВ и один из параметров для коррекции терапии, поскольку увеличение их титра обладает существенной прогностической значимостью в отношении обострений люпус-нефрита [89, 92].
Небезынтересны и требуют разъяснений клинические наблюдения о том, что анти-dq отчетливо связаны только с проявлениями поражения почек при СКВ, но не с изменениями в других органах [23]. Экспериментальные данные также показывают, что СКВ-подобные изменения возникают у мышей , дефицитных по C1q , с преимущественным накоплением апоптотических телец в почечных клубочках [27]. Эти данные заставляют предполагать, что гломерулярные структуры отчасти более чувствительны к нарушению клиренса клеток, подвергающихся апоптозу, и таким образом могут быть специфическим местом для реализации аутоиммунной реакции, опосредованной анти-dq. Кроме того, C1q является ярко выраженным катионным протеином, способным легко связываться с отрицательно заряженной ГБМ, что обусловливает депозицию в стенке капилляров клубочка.
Помимо люпус-нефрита, наибольшая распространенность анти-dq класса IgG определена для мембранозно-пролиферативного гломерулонефри-та (МПГН) [21, 22, 93, 94]. Анти-dq в исследовании С.Б. Strife и соавт. [93] выявлены у 37 из 68
(54%) больных с МПГН. По-видимому, наличие анти-С^ при МПГН связано с депозицией С^ в клубочке, как при волчаночном нефрите 3-5 типах. Анти-С^ выявляются при других морфологических вариантах гломерулонефрита: мембранозном гломерулонефрите (ГН), фокально-сегментарном гломерулосклерозе, минимальных изменениях, анти-ГБМ нефрите [21, 93-96] и даже остром постстрептококковом ГН. В последнем случае их наличие было связано с более выраженной протеинурией, гипер-тензией и отсутствием спонтанного выздоровления [18]. Небезынтересно, что анти-С^ могут определяться при 1§А-нефропатии [95], однако, при этом относятся к класса А, как при ревматоидном вас-кулите [13].
Предположение о том, что анти-С^ могут быть важным этиопатогенетическим механизмом и связаны с более выраженными морфологическими формами/проявлениями не только при люпус-нефрите, но и при другой гломерулярной патологии, пока имеет только косвенные подтверждения [97]. В этом плане интересную информацию можно было бы получить при клинико-морфологических сопоставлениях и анализе течения ГУВ-ассоциирован-ного «гломерулонефрита». К сожалению, детальные наблюдения почечных проявлений ГУВ не опубликованы, по-видимому, из-за небольшого числа случаев в отдельно описываемых сериях и отсутствия систематических обзоров на эту тему. В публикациях серийных наблюдений ГУВ поражения клубочков отмечены часто [5]. Клинический спектр ГУВ-ассоциированного гломерулонефрита достаточно широк: от «незначительных или умеренных» повреждений до быстропрогрессирующих вариантов. Морфологические находки у больных с ГУВ варьируют существенно и включают, наряду с диффузной/фокальной мезангиальной пролиферацией и мембранозным гломерулонефритом, так же и более тяжелые формы - МПГН, экстракапиллярные изменения [98-104].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ГУВ имеет достаточно определенные клинические проявления и, очевидно, представляет собой особую форму иммунокомп-лексного повреждения сосудов. С позиций современной иммунобиологии патогенез ГУВ ассоциирован с образованием аутоантител к С^-компо-ненту комплемента и нарушениями процессов нормального апоптоза. Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе этих процессов, в существенной степени приоткрыты, однако требуют дополнительных исследований. Также необходимо дальнейшее накопление и систематизация
клинических данных об эпидемиологии, органных проявлениях и течении этого заболевания. Сегодня совершенно очевидно, что ГУВ - пока «Золушка» нефрологии, ревматологии и даже дерматологии - требует повышенного внимания с учетом природы болезни, определяющей повышенную вероятность неблагоприятного прогноза. В необходимости своевременной диагностики ГУВ и настороженности в отношении его почечных проявлений на практике интересующемуся читателю позволит убедиться опубликованная в этом номере журнала серия клинических наблюдений этого нечасто распознаваемого аутоиммунного заболевания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Marder RJ, Burch FX, Schmid FR, Zeiss CR, Gewurz H. Low molecular weight C1q precipitins in hypocomplementemic vasculitis-urticarial syndrome: partial purification and characterization as immunoglobulin. J Immunol 1978;128:613-618
2. McDuffie FC, Mitchell Sams W, Maldonado JE, Andreini PH, Conn DL, Samayoa EA. Hypocomplementia with cutaneous vasculitis and arthritis: Possible immune complex syndrome. Mayo Clin Proc 1973;48:340- 348
3. Peroni A, Colato C, Zanoni G, Girolomoni G.Urticarial lesions: if not urticaria, what else? The differential diagnosis of urticaria: part II. Systemic diseases. J Am Acad Dermatol 2010;62(4):557-570
4. Brodell LA, Beck LA. Differential diagnosis of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(3):181-188
5. Wisnieski JJ, Baer AN, Christensen J, Cupps TR, Flagg DN, Jones JV, Katzenstein PL, McFadden ER, McMillen JJ, Pick MA, Richmond GW, Simon SR, Smith HR, Sontheimer RD, Trigg LB, Weldon D, Zone JJ. Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome: clinical and serologic findings in 18 patients. Medicine (Baltimore) 1995;74:24-41
6. Venzor J, Lee WL, Huston DP. Urticarial vasculitis. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:201-216
7. Wisnieski JJ. Urticarial vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:24-31
8. Schwartz HR, McDuffie FC, Black LF, et al. Hypocomplementemic urticarial vasculitis: association with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc 1982; 57: 231- 238
9. Siegert CEH, Daha MR, Voort EAM, Breedveld FC IgG and IgA antibodies to the collagen-like region of C1q in rheumatoid vasculitis. Arthritis Rheum 1990;33:1646-1654
10. Haseley LA, Wisnieski JJ, Denburg MR etal. Antibodies to C1q in systemic lupus erythematosus: characteristics and relation to Tc gamma RIIA alleles. Kidney Int 1997;52:1357-1380
11. Trendelenburg M, Marfurt J, Gerber I, Tyndall A, Schifferli JA. Lack of occurrence of severe lupus nephritis among anti-C1q autoantibody-negative patients. Arthritis Rheum 1999;42:187-188
12. Wener MH, Uwatoko S, Mannik M. Antibodies to the collagen-like region of C1q in sera of patients with autoimmune rheumatic disease. Arthritis Rheum 1989;32:544-550
13 Siegert CEH, Daha MR, Voort EAM, Breedveld FC. IgG and IgA antibodies to the collagen-like region of C1q in rheumatoid vasculitis. Arthritis Rheum 1990;33:1646-1654
14. Horvath L, Czirjak L, Fekete B etal. Levels of antibodies against C1q and 60 kDa family of heat shock proteins in the sera of patients with various autoimmune diseases. Immunol Lett 2001;75:103-109
15. Potlukova E, Jiskra J, Limanova Z etal. Autoantibodies against complement C1q correlate with the thyroid function in
patients with autoimmune thyroid disease. Mol Immunol 2007;44:3941 (Abstract)
16 Siegert CE, Daha MR, Swaak AJ, Van Der Voort EA, Breedveld FC. The relationship between serum titers of autoantibodies to C1q and age in the general population and in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol 1993;67:204-209
17. Ravelli A, Wisnieski JJ, Ramenghi B, Ballardini G, Zonta L, Martini A. IgG autoantibodies to complement C1q in pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1997;15:215-219
18. Kozyro I, Perahud I, Sadallah S etal. Clinical value of autoantibodies against C1q in children with glomerulonephritis. Pediatrics 2006;117:1663-1668
19. Saadoun D, Sadallah S, Trendelenburg M etal. Anti-C1q antibodies in hepatitis C virus infection. Clin Exp Immunol 2006;145:308-312
20. Prohaszka Z, Daha MR, Sasal C et al. C1q autoantibodies in HIV infection: correlation to elevated levels of autoantibodies against 60-kDa heat shock proteins. Clin Immunol 1999;90:247-255
21. Siegert CEH, Daha MR, Halma C, Van Der Voort EAM, Breedveld FC. IgG and IgA autoantibodies to C1q in systemic and renal diseases. Clin Exp Rheumatol 1992;10:19-23
22. Wisnieski JJ, Jones SM. IgG autoantibody to the collagen-like region of C1q in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome, systemic lupus erythematosus, and 6 other musculoskeletal or rheumatic diseases. J Rheumatol 1992; 19: 884-888
23. Horvath L, Czirjak L, Fekete B etal. High levels of antibodies against C1q are associated with disease activity and nephritis but not with other organ manifestations in SLE patients. Clin Exp Rheumatol 2001;19:667-672
24. Abbas KA, Lichtman AH, Pober JS. Effector mechanisms of humoral immunity. In: Abbas KA, Lichtman AH, Pober JS, eds. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: WB Saunders, 2000:309-334
25. Schumaker VN, Hanson DC, Kilchherr E, Phillips ML, Poon PH. A molecular mechanism for the activation of the first component of complement by immune complexes. Mol Immunol 1986;23:557-565
26 Siegert CEH, Kazatchkine MD, Sj^olms A, Wbrzner R, Loos M, Daha MR. Autoantibodies against C1q: view on clinical relevance and pathogenic roles. Clin Exp Immunol 1999;116:4-8. 27. Botto M, Dell'Agnola C, Bygrave AE etal. Homozygous C1q deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat Genet 1998;19:56-59
28. Botto M. Links between complement deficiency and apoptosis. Arthritis Res 2001;3:207-10. 29. Walport MJ. Complement and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res 2002;4:Suppl 3:S279-S293
30. Taylor PR, Carugati A, Fadok VA et al. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. J Exp Med 2000;192:359-366
31. Davies KA, Erlendsson K, Beynon HL, et al. Splenic uptake of immune complexes in man is complement-dependent. J Immunol 1993;151:3866-3873
32. Mitchell DA, Pickering MC, Warren J etal. C1q deficiency and autoimmunity: the effects of genetic background on disease expression. J Immunol 2002;168:2538-2543
33. Korb LC, Ahearn JM. C1q binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes: complement deficiency and systematic lupus erythematosus revisited. J Immunol 1997;158: 4525-4528
34. Navratil JS, Watkins SC, Wisnieski JJ, Ahearn JM. The globular heads of C1q specifically recognize surface blebs of apoptotic vascular endothelial cells. J Immunol 2001;166:3231-3239
35. Gaipl US, Kuenkele S, Voll RE etal. Complement binding is an early feature of necrotic and a rather late event during apoptotic cell death. Cell Death Differ 2001;8:327-334
36. Mevorach D, Mascarenhas JO, Gershov D, Elkon KB. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages. J Exp Med 1998;188:2313-2320
37. Ogden CA, DeCathelineau A, Hoffmann PR etal. C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calcireticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic bodies. J Exp Med 2001;194:781-796
38. Gaboriaud C, J Juanhuix, A Gruez, M Lacroix, C Darnault, D Pignol, D Verger, JC Fontecilla-Camps, GJ Arlaud. 2003. The crystal structure of the globular head of complement protein C1q provides a basis for its versatile recognition properties. J Biol Chem 278: 46974-46982
39. Roumenina LT, MM Ruseva, A Zlatarova, R Ghai, M Kolev, N Olova, M Gadjeva, A. Agrawal, B. Bottazzi, A. Mantovani, et al. Interaction of C1q with IgG1, C-reactive protein and pentraxin 3: mutational studies using recombinant globular head modules of human C1q A, B, and C chains. Biochemistry 2006; 45: 4093-4104
40. Carroll M. Innate immunity in the etiopathology of autoimmunity. Nat Immunol 2001;2:1089-1090
41. Agnello V, Koffler D, Eisenberg JW, Wichester RJ, Kunkel HG. C1q precipitins in the serum of patients with systemic lupus erythematosus and other hypocomplementemic states: characterization of high and low molecular weight types. J Exp Med 1971;134:228S-241S
42. Robinson MF, Roberts JL, Verrier Jones J, Lewis EJ. Circulating immune complex assays in patients with lupus and membranous glomerulonephritis. Clin Immunol Immunopathol 1979;14:348-360
43. Tung USK, DeHoratius RJ, Williams RC. Study of circulating immune complex size in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 1981;43:615-625
44. Hack CE, Belmer AJM. The IgG detected in the C1q solid-phase immune complex assay is not always of immune-complex nature. Clin Immunol Immunopathol 1986;38:120-128
45. Wener MH, Mannik M, Schwartz MM, Lewis EJ. Relationship between renal pathology and the size of circulating immune complexes in patients with systemic lupus erythematosus. Med 1987;66:85-97
46. Wisnieski JJ, Naff GB. Serum IgG antibodies to C1q in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Arthritis Rheum 1989;32:1119-1127
47. Siegert CEH, Daha MR, Westedt ML, van der Voort EAM, Breedveld FC. IgG autoantibodies against C1q are correlated with nephritis, dermatitis, hypocomplementaemia, and dsDNA antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1991;18:230-234
48. Fmmeaux-Bacchi V, Weiss L, Demouchy C, Blouin J, Kazatchkine MD. Autoantibodies to the collagen-like region of C1q are strongly associated with classical pathway-mediated hypocomplementemia in systemic lupus erythematosus. Lupus 1996;5:216-220
49. Trendelenburg M, Courvoisier S, Spaeth PJ etal. Hypocomplementemic urticarial vasculitis or systemic lupus erythematosus? Am J Kidney Dis 1999;34:745-751
50. Wisnieski JJ, Jones SM Comparison of autoantibodies to the collagen-like region of C1q in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus. J Immunol 1992;148(5):1396-1403
51. Uwatoko S, Aotsuka S, Okawa M, Egusa Y Yokohari R, Aizawa C, Suzuki K. C1q solid-phase radioimmunoassay: evidence for detection of antibody directed against the collagen-like region of C1q in sera from patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 1987;69(1):98-106
52. Antes U, Heinz HP, Loos M. Evidence for the presence of autoantibodies to the collagen-like portion of C1q in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1988;31(4):457-464
53. Golan MD, Burger R, Loos M.Conformational changes in C1q after binding to immune complexes: detection of neoantigens with monoclonal antibodies. J Immunol 1982;129(2):445-447
54. Flierman R, MR Daha. Pathogenic role of anti-C1q autoantibodies in the development of lupus nephritis: a hypothesis. Mol. Immunol 2007; 44: 133-138
55. Couser WG.Mechanisms of glomerular injury in immune-complex disease. Kidney Int 1985 Sep;28(3):569-583
56. Heinz HP, Burger R, Golan MD, Loos M. Activation of the first component of complement, C1, by a monoclonal antibody
recognizing the C chain of C1q. J Immunol 1984;132:804-808
57. Siegert CEH, Daha MR, Lobatto S, van der Voort EAM, Breedveld FC. IgG autoantibodies to C1q do not detectably influence complement activation in vivo and in vitro in systemic lupus erythematosus. Immunol Res 1992;11:91-97
58. Trendelenburg M. Antibodies against C1q in patients with systemic lupus erythematosus. Springer Semin Immunopathol 2005;27:276-285
59. Mevorach D. Clearance of dying cells and systemic lupus erythematosus: the role of C1q and the complement system. Apoptosis 2010;15(9):1114-11 23
60. Bigler C, Schaller M, Perahud I, Osthoff M, Trendelenburg M Autoantibodies against complement C1q specifically target C1q bound on early apoptotic cells. J Immunol 2009;183(5):3512-3521
61. Ehrenstein MR, Cook HT, Neuberger MS. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig)M predisposes to development of IgG autoantibodies. J Exp Med 2000;191:1253-1258
62. Bickerstaff MC, Botto M, Hutchinson WL, Herbert J, Tennent GA, Bybee A, Mitchell DA, Cook HT, Butler PJ, Walport MJ, Pepys MB. Serum amyloid P component controls chromatin degradation and prevents antinuclear autoimmunity. Nat Med 1999;5:694-697
63. Chen Z, Koralov SB, Kelsoe G. Complement C4 inhibits systemic autoimmunity through a mechanism independent of complement receptors CR1and CR2. J Exp Med 2000;192:1339-1352
64. Cohen PL, Caricchio R, Abraham V, Camenisch TD, Jennette JC, Roubey RA, Earp HS, Matsushima G, Reap EA. Delayed apoptotic cell clearance and lupus-like autoimmunity in mice lacking the c-mer membrane tyrosine kinase. J Exp Med 2002;196:135-140.
65. Hanayama R, Tanaka M, Miyasaka K, Aozasa K, Koike M, Uchiyama X Nagata S. Autoimmune disease and impaired uptake of apoptotic cells in MFG-E8-deficient mice. Science 2004;304:1147-1150
66. Wallet MA, Sen P, Flores RR, Wang Y, Yi Z, Huang Y Mathews CE, Earp HS, Matsushima G, Wang B, Tisch R. MerTK is required for apoptotic cell-induced T cell tolerance. J Exp Med 2008;205:219-232
67. Wermeling F, Chen Y, Pikkarainen T, Scheynius A, Winqvist O, Izui S, Ravetch JV, Tryggvason K, Karlsson MC. Class A scavenger receptors regulate tolerance against apoptotic cells, and autoantibodies against these receptors are predictive of systemic lupus. J Exp Med 2007;204:2259-2265
68. Nagata S. Autoimmune diseases caused by defects in clearing dead cells and nuclei expelled from erythroid precursors. Immunol Rev 2007;200:237-250
69. Truedsson L, Bengtsson AA, Sturfelt G. Complement deficiencies and systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2007;40:560-566
70. Taylor PR, Carugati A, Fadok V, Cook HT, Andrews M, Carroll MC, Savill JS, Henson PM, Botto M, Walport MJ. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. J Exp Med 2000; 192: 359-366
71. Baumann I, Kolowos W, Voll RE, Manger B, Gaipl U, Neuhuber WL, Kirchner T, Kalden JR, Herrmann M. Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus. Arth Rheum 2002;46:191-201
72. Shoshan X Shapira I, Toubi E, Frolkis I,Yaron M, Mevorach D. Accelerated Fas-mediated apoptosis of monocytes and maturing macrophages from patients with systemic lupus erythematosus: relevance to in vitro impairment of interaction with iC3b-opsonized apoptotic cells. J Immunol 2001; 167: 5963-5969
73. Castellano G, AM Woltman, AJ Nauta, A Roos, LA Trouw, MA Seelen, FP Schena, MR Daha, C van Kooten. 2004. Maturation of dendritic cells abrogates C1q production in vivo and in vitro. Blood 103: 3813-3820
74.Castellano G, AM Woltman, N Schlagwein, W Xu, FP Schena, MR Daha, C van Kooten. Immune modulation of human
dendritic cells by complement. Eur J Immunol 2007;37: 28032811
75. Lu JH, Teh BK, Wang L, Wang YN, Tan YS, Lai MC, Reid KB. The classical and regulatory functions of C1q in immunity and autoimmunity. Cell Mol Immunol 2008 Feb;5(1):9-21
76. Herrmann M, Voll RE, Zoller OM, Hagenhofer M, Ponner BB, Kalden JR. Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998;41:1241-1250
77 Anisur Rahman, Ph.D., and David A. Isenberg, M.D.Systemic Lupus Erythematosus N Engl J Med 2008; 358:929-939
78 Mucoz LE, Lauber K, Schiller M, Manfredi AA, Herrmann M. The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity Nat Rev Rheumatol 2010 May;6(5):280-289
79. Casciola-Rosen LA, Anhalt G, Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med 1994;179:1317-1330
80. Martensson U, S Thiel, JC Jensenius, AG Sjoholm. Human autoantibodies against Clq: lack of cross reactivity with the collectins mannan-binding protein, lung surfactant protein A and bovine conglutinin. Scand J Immunol 1996;43: 314-320
81. Sjoholm AG, U Martensson, G Sturfelt. Serial analysis of autoantibody responses to the collagen-like region of Clq, collagen type II, and double stranded DNA in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997;24: 871-878
82 Mehregan DR, Gibson LE. Pathophysiololgy of urticarial vasculitis. Arch Dermatol 1998;134:88-89
83 Reed JH, MW Jackson, TP Gordon. A B cell apotope of Ro 60 in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008;58: 1125-1129
84 Sansonno D, Lauletta G, Nisi L, et al. Non-enveloped HCV core protein as constitutive antigen of cold-precipitable immune complexes in type II mixed cryoglobulinaemia. Clin Exp Immunol 2003;133:275-282
85. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunosuppressive networks for tumour immunity. Immunology 2006;119(2):254-64
86. Calvo-Romero JM. Diffuse Large B Cell Lymphoma in a Patient with Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis. J Postgrad Med 2003;49:252-253
87.Wisnieski JJ, Emancipator SN, Korman NJ, Lass JH, Zaim TM, McFadden ER.Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome in identical twins. Arthritis Rheum 1994; 37(7):1105-1111
88. Oz3akar ZB, Ya^nkaya F, Altugan FS, Kavaz A, Ensari
A, Ekim M. Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome in three siblings. Rheumatol Int. 2010 DOI: 10.1007/s00296-010-1645-1645
89. Siegert CEH, Daha MR, Tseng CMES, Coremans IEM, van Es LA, Breedveld FC. Predictive value of IgG autoantibodies against C1q for nephritis in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1993;52:851-856
90. Gunnarsson I, Rоnnelid J, Huang YH, Rogberg S, Nilsson
B, Lundberg I, Klareskog L. Association between ongoing anti-C1q antibody production in peripheral blood and proliferative nephritis in patients with active systemic lupus erythematosus. Br J Rheumtol 1997;36:32-37
91. Sj^olm AG, Martensson U, Sturfelt G. Serial analysis of autoantibody responses to the collagen-like region of C1q, collagen type II, and double-stranded DNA in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1976;24:871-874
92. Coremans IEM, Spronk PE, Bootsma H, Daha MR, van der Voort EAM, Kater L, Breedveld FC, Kallenberg CGM. Changes in antibodies to C1q predict renal relapses in systemic lupus erythematosus. Am J Kidney Dis 1995;26:595-601
93.Strife CF, Leahy AE, West CD. Antibody to a cryptic, solid-phase C1q antigen in membranoproliferative nephritis. Kidney Int 1989;35:836-842
94. Wener M, Uwatoko S, Mannik M. Antibodies to the collagen-like region of C1q in serum of patients with
autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum 1989;32:544-551
95. Gunnarsson I, Ronnelid J, Lundberg I, Jacobson H. Occurrence of anti-C1q antibodies in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transpl 1997;12:2263-2268
96. Uwatoko S, Mannik M. IgG subclasses of antibodies to the collagen-like region of C1q in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989;32:1601-1603
97. Heidenreich U, Mayer G, Herold M, Klotz W, Stempfl Al-Jazrawi K, Lhotta K.Sensitivity and specificity of autoantibody tests in the differential diagnosis of lupus nephritis. Lupus 2009 ;18(14):1276-1280
98. Grimbert P, Scholte K, Buisson C, Desvaux D, Baron C, Pastural M. Renal transplantation in a patient with hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Am J Kidney Dis 2001;37:144-148
99. Renard M, Wouters C, Proesmans W. Rapidly progressive glomerulonephritis in a boy with hypocomplementemic urticarial vasculitis. Eur J Pediatr 1998;157:243-245
100. Enriquez R, Sirvent AE, Amoros F, Perez M, Matarredona J, Reyes A. Crescentic membranoproliferative glomerulonephritis
and hypocomplementemic urticarial vasculitis. J Nephrol 2005;18:318-322
101. Balsam L, Karim M, Miller F, Rubinstein S. Crescentic glomerulonephritis associated with hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Am J Kidney Dis 2008;52:1168-1173
102. Messiaen T, Van Damme B, Kuypers D, Maes B, Vanrenterghem Y Crescentic glomerulonephritis complicating the course of a hypocomplementemic urticarial vasculitis. Clin Nephrol 2000; 54(5):409-412
103. Kobayashi S, Nagase M, Hidaka S, Arai T, Ikegaya N, Hishida A, Honda N. Membranous nephropathy associated with hypocomplementemic urticarial vasculitis: report of two cases and a review of the literature. Nephron 1994; 66(1):1-7
104. Saeki T, Ueno M, Shimada H, Nishi S, Imai N, Miyamura S, Gejou F, Arakawa MMembranoproliferative glomerulonephritis associated with hypocomplementemic urticarial vasculitis after complete remission of membranous nephropathy. Nephron 2001;88(2):174-177
nocTynana b peaaKUHro 25.01.2011 r. npHHSTa b nenaTt 09.02.2011 r.
