CC BY
62
Y
Гипокоагуляционная
терапия низкомолекулярными гепаринами на заместительной почечной терапии гемодиализом
В.А. Анашкин, В.С. Люосев ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», Москва
Гепарину - 90 лет!
Открытие McLean, студента медицинского факультета, дало толчок для развития многих направлений современной медицины, в т. ч. и заместительной почечной терапии гемодиализом (ГД).
Впервые ГД человеку провел немецкий доктор Georg Haas (1886-1971). В 1924 г. Haas создал диализатор из целлулоидных трубочек длиной 1,2 м, которые были помещены в стеклянный контейнер. В качестве антикоагулянта использовался гирудин. Восемнадцатого февраля 1925 г. он провел диализ молодому пациенту с терминальной почечной недостаточностью в течение 35 минут в проточном режиме, однако процедура не имела терапевтического эффекта и осложнилась температурной реакцией. В последующем сеансы диализа длились 30-60 минут, и их продолжительность зависела от токсичности гирудина. В 1925 г. Haas после многих неудач смог произвести свою первую партию очищенного гепарина. В экспериментах на животных он выявил высокую эффективность гепарина и впервые использовал его в лечении больного ГД, а 13 января 1928 г. провел диализ пациенту массой 55 кг во фракционном режиме. В этом случае забиралось по 400 мл ге-паринизированной крови, которая в течение получаса диализировалась с помощью раствора Рин-гера, а затем возвращалась пациенту. Процедура повторялась десятикратно. С этого времени началась эпоха гепарина в гемодиализе, продолжающаяся до наших дней [1-5].
Во время процедуры ГД происходит контакт крови с экстракорпоральной системой, который вызывает дисбаланс гемостаза, что приводит к тромбообразованию. Это следствие активации
каскада свертывающей системы крови, тромбоцитов и характерно для всех экстракорпоральных контуров [9, 10].
При контактной активизации белки плазмы, такие как высокомолекулярный кининоген и прека-ликреин, активируют фактор XII, что приводит к последующей активации других факторов свертывания по ступенчатому или ускоренному пути. Запущенный каскад приводит к активации всех факторов свертывания, что в конечном итоге приводит к конверсии протромбина в тромбин, который конвертирует фибриноген в фибрин, образующий при полимеризации нерастворимый тромб. Центральное место в каскаде свертывания занимает активированный Х-фактор [9].
Используемые в настоящее время гипокоагуля-ционные средства воздействуют на различные звенья каскада свертывания (табл. 1). Их задачами являются: предотвращение тромбообразования в экстракорпоральном круге кровообращения (иглы, диализатор, магистрали) и предотвращение тром-бирования как во время процедур, так и в период между ними, сосудистых доступов (А/В фистулы, центральные катетеры, сосудистые протезы).
Методы антикоагуляционной терапии можно разделить:
• на системную гипокоагуляцию, когда препарат вводится в кровоток пациента либо постоянной инфузией, либо его повторными болюсами;
• регионарную гипокоагуляцию, когда препарат, вводимый в артериальный конец магистрали, инактивируется в венозном, перед возвратом крови в сосудистое русло пациента. Например, гепарин и протамин сульфат, цитрат и Са++. Одним из вариантов профилактики тромбообразования является модифицированный контур: диализные мембраны и магистрали аппарата искусственной почки с ковалентно связанным гепарином и кополимером этилен-винил-алкоголя с успехом применялись для предотвращения кровотечений при системной антикоагуляции во время диализа (Lins et al. 1984; Tolkoff-Rubin et al. 1986) у пациентов с риском геморрагических осложнений. Немаловажное значение в профилактике тромбообразования имеет исключение факторов, способствующих свертыванию крови в экстракорпоральном контуре, к которым относятся:
• низкая скорость кровотока;
• частые остановки потока крови;
• высокий гематокрит;
• большой объем ультрафильтрации;
• рециркуляция в сосудистом доступе;
• инфузия компонентов крови до или во время процедуры;
• инфузия жировых растворов во время процедуры;
• наличие воздушных «ловушек» (неполное вытеснение воздуха из диализатора);
• попадание воздуха в контур и образование пены в ловушках.
DÇ
ю S
о l_
о OJ О
vt i
s
о 1— s
гС ш
О 1 X
Таблица 1. Механизм действия современных гипокоагуляционных средств
Препарат Т1/2, ч Механизм действия Инактивация
Гепарин 0,5-2 Связывается с антитромбином III, переводя его из медленного в быстрый инактиватор факторов свертывания: Xa и XIIa, XIa, Ixa; является непрямым ингибитором тромбина 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД гепарина, инактивируется полностью, однако существует опасность второй волны гипокоагуляции, так как гепарин ме-таболизируется медленнее протамина
Эноксапарин натрий, далтепарин натрий, надропарин кальций 5-7 3-5 8-10 Ингибируют преимущественно фактор Ха Воздействие на тромбин гораздо менее выражено, чем НФГ 1 мг-100 МЕ 1 мг - 1 мг 0,6 мл - 0,1мл Инактивация протамином неполная
Простагландины Ингибирование агрегации тромбоцитов
Цитрат Связывание ионов кальция Са++
Гирудин Ингибирует тромбин
т
ю о о
OJ
СV
J
го
Неадекватность гипокоагуляционной терапии при проведении хронического ГД приводит:
• к синдрому недодиализа (уменьшение эффективной поверхности диализатора за счет микротромбозов капилляров, выпадения фибрино-вой пленки);
• тромбированию экстракорпорального контура (кровопотеря 210-300 мл);
• хронической кровопотере (длительная кровоточивость А-В фистулы, носовые кровотечения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта);
• анемии;
• потере сосудистого доступа.
За многие годы использования нефракциониро-ванного гепарина (НФГ) в гемодиализном лечении накоплен громадный опыт, известны его позитивные и негативные стороны. Механизм действия НФГ заключается в связывании с гепарин-связы-вающей зоной антитромбина III (AT-III). Это приводит к конфармационным изменениям AT-III, которые превращают его из медленного в быстрый инактиватор факторов свертывания, таких как фактор Ха и, в меньшей степени, IXa, XIa, XIIa. Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, для чего необходимо его одновременное связывание с АТ-III и тромбином.
Современная гипокоагуляционная терапия гепарином проводится с использованием низких доз. Гепарин вводится в болюсной дозе 50 МЕ/кг, после чего в виде постоянной инфузии 800-1500 МЕ/ч или 8000-10000 МЕ за стандартную процедуру гемодиа-
Таблица 2. Стандартные болюсные дозы НМГ на гемодиализе (4-часовая процедура)
Препарат На 1 кг массы тела Средняя доза
Эноксапарин натрий 85 МЕ 6000 МЕ (0,6 мл)
Далтепарин натрий 71 МЕ 5000 МЕ
Надропарин кальций 81 МЕ 5700 МЕ (0,6 мл)
лиза [11, 12]. Эффективность гепарина необходимо отслеживать по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ). Рекомендуется добиваться АЧТВ до 150 % от додиализных значений. Программа индивидуального дозирования позволяет снизить частоту осложнений в виде кровотечений или тромбозов, но обычно требует математического моделирования, что совершенно не приемлемо в рутинной диализной практике [13].
Современные диализные технологии позволяют проводить заместительную почечную терапию на протяжении десятков лет, что делает не безразличным побочные эффекты НФГ. К наиболее известным относятся индуцированные гепарином тромбоцитопении (ГИТ) I и II типа, гиперкалие-мия, остеопороз, острый некроз кожи, реакции гиперчувствительности [15, 16].
ГИТ I типа отмечается у пациентов, леченных гепарином, и характеризуется снижением числа тромбоцитов в течение 5 дней после начала лечения, сохраняется при последующих введениях гепарина и не имеет значимых клинических последствий.
Наиболее неблагоприятная ГИТ II типа, это осложнение связано с выработкой антител к
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ
Профилактика тромбообразования при хирургических и ортопедических вмешательствах; профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или ге-мофильтрации; профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии); лечение тромбоэмболий; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Наиболее частые побочные эффекты - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней. Большие дозы препарата могут провоцировать кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска, и легкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Некроз кожи (обычно в месте введения) и аллергические реакции возникают очень редко. В таких случаях лечение следует немедленно отменить. Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций и иммунной тромбоцитопении (тип II), сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией. Крайне редко отмечались эозинофилия (обратимая после отмены препарата), гиперкалиемия (особенно у пациентов в группе риска - см. раздел «Особые указания» в инструкции по применению), приапизм.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Подкожно (за исключением применения в процессе гемодиализа и по некоторым другим показаниям - см. в инструкции по применению). Не вводить внутримышечно! Профилактика тромбоэмболии Общая хирургия
Рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) подкожно, за 2-4 часа до операции, затем Фраксипарин вводят один раз в день. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней
ФРАКСИПАРИН (ГлаксоСмитКляйн ЭКСПОРТ ЛИМИТЕД)
Надропарин кальций Р-р для п/к введения 9500 МЕ анти Ха/мл
и в течение периода риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим. Ортопедические операции
Фраксипарин назначают подкожно, дозировка зависит от массы тела больного и указана ниже в таблице из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, которая может быть увеличена до 50 % на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 часов до операции, вторая доза - через 12 часов после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять один раз в сутки в течение периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.
Масса Доза Фраксипарина, вводимого за 12 часов Доза Фраксипарина,
тела до и через 12 часов вводимого один раз в
больного, после операции 1 раз в сутки начиная с 4-го дня
кг сутки и до 3-го дня после операции
после операции
Объем, мл Анти-Ха МЕ Объем, мл Анти-Ха МЕ
< 50 0,2 1900 0,3 2850
50-69 0,3 2850 0,4 3800
» 70 0,4 3800 0,6 5700
Нехирургические пациенты с высоким риском тромбообразования
Фраксипарин назначается подкожно один раз в сутки в дозе 0,4 мл (3800 МЕ) пациентам с массой тела не более 70 кг и 0,6 мл (5700 МЕ) - с массой тела более 70 кг. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.
Разделы: Профилактика во время гемодиализа и гемофильтрации, Лечение тромбозов и тромбоэмболий, Передозировка, Применение во время беременности и лактации, Взаимодействие с другими лекарственными средствами - см. в инструкции по применению препарата.
За дополнительной информацией обращаться GI.axoSmitliKI.ine по адресу:
Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3. Телефон: (495) 777 89 00
в компанию
С^хоБтИМИпе
За дополнительной информацией обращайтесь:
121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17, стр. 3 тел. (495) 777-89-00, факс (495) 777-89-01
Фраксипарин®
надропарин
Регистрационное удостоверение: П №015872/01 от 02.08.2004
Y
Таблица 3. Уровень холестерина и триглециридов после 12 месяцев лечения НМГ (n = 86)
Показатели Гепарин Надропарин кальция
Холестерин 6,59 ± 1,5 5,3 ± 1,2
Триглицериды 3,14 ± 0,6 1,99 ± 0,4
комплексу гепарин и тромбоцитарного фактора 4. Основным клиническим проявлением ГИТ II типа является развитие тромбозов, в т. ч. артериальных. Частота развития ГИТ II типа - около 3 %, что при ежегодном увеличении числа пациентов на гемодиализе делает это осложнение значимым. Проблема усугубляется тем, что перевод пациента на низкомолекулярные гепарины (НМГ) невозможен из-за перекрестной реакции, применение других антикоагулянтов в режиме программного гемодиализа - проблематично. При развитии ГИТ II типа необходимо рассматривать другие виды заместительной почечной терапии [20, 21].
Увеличение сообщений о случаях осложнений стандартной терапии НФГ заставило нефрологов в середине 1990-х гг. обратить свое внимание на НМГ.
НМГ являются деполимеризированной фракцией гепарина и соответственно состоят из меньшего числа элементов. Молекулярный вес составляет от 4 до 6,5 кДа. Количественные структурные изменения гепарина приводят к изменению его фар-макодинамики и фармакокинетики. В отличие от НФГ, НМГ обладают большей активностью в инги-бировании фактора Ха, фактора ХПа и калликреи-на, вызывая при этом незначительное подавление тромбина и факторов IX и XI, что приводит к минимальному удлинению тромбинового времени и АЧТВ и соответственно снижает риск кровотечений. Отношения анти-Ха к анти-Па активности различных НМГ колеблются от 2:1 до 4:1, в связи с чем, в отличие от обычного НФГ, они обладают более выраженным антитромботическим эффектом. Кроме того, НМГ не нарушают метаболизм липидов и не повышают адгезивность тромбоцитов. ГИТ встречается приблизительно в 10 раз реже при использовании гепаринов с низким молекулярным весом, чем при применении НФГ [22].
Дополнительным плюсом в пользу применения НМГ на ГД является его большая продолжительность действия (Т1/2 составляет от 4 до 12 часов), что позволяет вводить препарат однократным болюсом в начале процедуры, это важный аргумент, особенно для крупных диализных центров. Кроме того, проведенное электронное микроскопическое исследование показало, что связанное с активацией диализной мембраны тромбообразование менее выражено при использовании НМГ [15-17].
Опираясь на отзывы многих диализных центров, собственный опыт, а это более 25 тыс. диализов с НМГ за 5 лет, можно утверждать, что болюсное введение НМГ позволяет добиться гипокоагуляци-онного эффекта, сравнимого с постоянной инфу-зией НФГ. Простой расчет дозы препарата (табл. 2), болюсное введение значительно экономят время медицинского персонала, а использование шприцев с системой защиты иглы, как у надропарина кальция (Фраксипарин), полностью снимает угрозу случайного укола и инфицирования.
Многолетняя гемодиализная терапия с использованием НМГ благоприятно воздействует на ли-пидный профиль пациентов в отличие от НФГ, который стимулирует липолитическую активность плазмы, что приводит к гидролизу триглицеридов и свободных жирных кислот. Многочисленные публикации продемонстрировали положительный эффект на липидный профиль после перевода с НФГ на НМГ [19]. Это перекликается с результатами нашего ретроспективного исследования.
Проанализированы истории болезней 86 пациентов, за 5 лет переведенных с НФГ на надропа-
Таблица 4. Количество тотальных тромбозов экстракорпорального контура
Показатели Годы
2000 2004
Количество процедур гемодиализа 3099 6832
Количество случаев тотальных тромбозов 27 20
Частота тотальных тромбозов, % 0,8 0,3
рин кальция (Фраксипарин). Анализировались изменения уровня холестерина и триглицеридов после 12 месяцев лечения надропарином кальция. Действительно, у всех пациентов отмечалось снижение и нормализация уровня общего холестерина и триглециридов по сравнению с лечением этих пациентов НФГ (табл. 3).
Улучшение липидного профиля в сторону меньшей атерогенности у пациентов на заместительной почечной терапии гемодиализом при лечении НМГ приводит к снижению сердечно-сосудистой патологии. Учитывая высокую частоту данной патологии у диализных пациентов, вполне оправданно использование НМГ вместо НФГ.
Также проведен сравнительный анализ частоты тромбозов экстракорпорального контура на НМГ по сравнению НФГ. Сравнивали частоту тотальных тромбозов, произошедших за 12 месяцев лечения в 2000 г. (НФГ) и в 2004 г., когда в качестве антикоагулянта использовался Фраксипарин. Из табл. 4 видно снижение частоты тотальных тромбозов с 0,8 до 0,3 % от общего числа диализных процедур. В качестве диализной мембраны в эти годы использовался полисульфон.
Тотальные или частичные тромбозы экстракорпорального контура, как и кровотечения из мест пункции А-В фистулы, однозначно являются причиной развития анемий у диализных пациентов, что в свою очередь приводит к увеличению затрат на препараты эритропоэтина и железа или необходимости гемотрансфузий. В случае тромбоза сосудистого доступа требуется госпитализация в стационар.
Дополнительным аргументом в пользу применения НМГ на гемодиализе служит склонность НФГ вызывать гиперкалиемию, связанную с угнетением под воздействием гепарина продукции альдостерона надпочечниками, к чему особенно склонны пациенты с сахарным диабетом и почечной недостаточностью.
Еще долгие годы гепарин останется базовым ги-покоагулянтом в заместительной почечной терапии на ГД. Основными причинами не столь широкого применения НМГ у гемодиализных пациентов являются относительно высокая цена препаратов и отсутствие возможности рутинного лабораторного контроля антикоагулянтного эффекта. Однако есть группы пациентов, у которых применение НМГ на гемодиализе имеет прямые показания. Это, прежде всего, пациенты с сахарным диабетом, с сердечно-сосудистой патологией и остеопорозом.
В заключение хотим привести Европейские рекомендации по оптимальной практике ГД, которые гласят следующее. «Применение НМГ в сравнении с НФГ предпочтительно из соображений:
• безопасности (уровень доказанности А);
• одинаковой эффективности (уровень доказанности А);
• простоты использования (уровень доказанности С);
• улучшения липидного профиля (уровень доказанности В);
• снижения кровопотери (уровень доказанности С) [23].
Литература
1. Блохина Г.В., Лашутин С.В. Нарушения системы гемостаза у пациентов с уремией // Альманах № 2. 2004.
2. Бунин Ю.А. Применение низкомолекулярных гепаринов в лечении и
т
профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Трудный пациент. 2006. Т. 4. № 1.
3. Джон Т. Даугирдас, Питер Дж. Блейк, Тодд С. Инг. Руководство по диализу. М.: Центр диализа, Тверь: ООО издательство «Триада», 2003. 3-е изд. С. 208-225.
4. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек.
5. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. М.: МИА, 1999.
6. СтецюкЕ.А. Основы гемодиализа. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.
7. Чупрасов В.Б. Программный гемодиализ. СПб.: Фолиант, 2001.
8. Шило В.Ю., Козлова Т.В., Денисов А.Ю. Опыт применения фрагми-на у больных на программном гемодиализе // Фарматека. 2005. № 6.
9. KolbG, Fischer W, Seitz R etal. Hemodialysis and blood coagulation: the effect of hemodyalysis on coagulation factor XIII and trombin-antitrombin III complex // Nephron 1991; 58:106-108 (B).
10. Ishii Y,Yano S, Kanai H et al. Evaluation of blood coagulation-fibrinolysis system in patients receiving chronic hemodialysis // Nephron. 1996; 73:407-412 (B).
11. Mingardi G, Perico N, Pusineri F et al. Heparin for Hemodialysis: practical guidelines for administration and monitoring // Int J Artif Organs 1984; 7: 269-274 (B).
12. IrelandH, Lane DA, Curtis GR. Objective assessment of heparin requirements for hemodialysis in humans // J Lab Clin Med. 1984;103: 643-652 (B).
13. Low CI, Bailie G, Morgan S, Eisele G. Effect of sliding scale protocal for heparin on the ability to maintain whole blood activated partial thromboplastin times within a desired range in hemodialysis patients // Clin Nephrol. 1996; 45: 120-124 (A).
14. Seifert R, Borchert W, Letendre P, Knutson R, Cipolle R. Heparin kinetics during hemodialysis:variation in sensitivity, distribution volume, and dosage // The Drug Monit. 1986; 8: 32-36 (B).
15. Moia M, Graziani G, Tenconi PM, Martinelli I, Ponticelli C. Rationale for the use of a low molecular weight heparin uring hemodialysis with polysulphone membrane in uremic patients // Annali Ital Med Interna. 1997; 12: 67-71 (A).
16. Hofbauer R, Moser D, Frass M et al. Effect of anticoagulation onblood membrane interactions during hemodialysis // Kidney Int. 1999; 56: 1578-1583 (B).
17. Ljunberg B, Blomback M, Johnsson H, Lins LE. A single dose of a low molecular weight heparin fragment for anticoagulation during Hemodialysis // Clin Nephrol. 1987;27: 31-35 (B).
18. Ljungberg B, Jacobson SH, Lins LE, Pejler G. Effective anticoagulation by a low molecular weight heparin (Fragmin) in hemodialysis with a highly permeable polysulphone membrane // Clin Nephrol. 1992;38: 97-100 (B).
19. Baumelou A, Singlas E, Petitclerc T et al. Pharmacokinrtiks of a low molecular weight heparin (reviparine) in hemodialyzed patients // Nephron. 1994; 68:202-206 (B).
20. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M et al. Platelet factor 4complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia // Thromb Haemost. 1992; 68:95-96 (B).
21. Sitter T, Spannagl M, Banas B, Schifil H. Prevalence of heparin-induced PF4-heparin antibodies in hemodialysis patients // Nephron. 1998; 79:245-246 (B).
22. BickRL, FrenkelEP. Clinical aspects of heparin-induced trombocytope-nia and thrombosis and other side effects of heparin therapy // Clin Appl Thromb Hemost. 1999; 5 (Suppl 1): S7-S15 (B).
23. ERA-EDTA Nephrology Dialysis Transplantation. 2002.
h
Трудный пациент № 7, ТОМ 4, 2006 DC i
45 < 1
