CC BY
1Гипогонадизм у мужчин с ожирением: современные подходы к терапии
Лекция для врачей
По материалам Post Graduate International School of Men's Health (Гент, Бельгия, 2014) Е.А.Трошина
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России
Избыточная масса тела и ожирение по сути - излишние жировые отложения, которые могут нанести существенный ущерб здоровью, а метаболический синдром - совокупность заболеваний и разных патологических состояний, ключевыми элементами которого являются висцеральное ожирение, гипертония, дислипидемия и инсулинорезистентность. Наличие этих факторов увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) типа 2. Исследования последних лет показали, что у пациентов с метаболическим синдромом и ожирением уровни тестостерона, как правило, ниже популя-ционных. В то же время низкий уровень тестостерона может быть и предиктором развития метаболического синдрома с течением времени.
По данным современной статистики, метаболический синдром имеется у 15-30% взрослого населения, причем основную группу риска развития метаболического синдрома составляют люди с ожирением, в первую очередь абдоминальным. Абдоминальное ожирение у мужчин - доказанный фактор гипогонадизма. У мужчин уровень тестостерона может снижаться из-за ингибирующего влияния адренокортикотропного гормона на гонадолиберин в условиях хронического стресса, а низкий уровень тестостерона может способствовать развитию инсулинорезистентности, избыточному отложению жира и развитию ожирения. По своему химическому составу тестостерон является анаболическим стероидом. Пик продукции тестостерона приходится на 25-30 лет жизни мужчины, далее его уровень постепенно снижается, примерно на 1-2% за год.
В последние годы все чаще дискутируется вопрос о возможности включения гипогонадизма в состав компонентов метаболического синдрома. Хорошо известно, что в жировой ткани присутствует фермент арома-таза (изоформа цитохрома Р-450), под влиянием которой происходит конверсия андрогенов (андростен-диона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстра-диол). С увеличением массы жировой ткани концентрация циркулирующих эстрогенов возрастает. Кроме того, при ожирении уменьшается продукция в печени глобулина, связывающего половые стероиды, что обусловливает повышение уровня активных свободных фракций эстрона и эстрадиола. Причина в том, что именно в жировой ткани происходит процесс преобразования мужских половых гормонов тестостерона и андростендиона в женские, эстрон и эстрадиол. А это приводит к снижению уровня половых гормонов и в крови. На уровень тестостерона оказывает влияние и уровень лептина.
В целом гипогонадизм у мужчин характеризуется недостаточностью яичек, что выражается в снижении уровня тестостерона в крови и в определенных клинических проявлениях. Выделяют первичный (гиперго-надотропный), вторичный (гипогонадотропный) и нормогонадотропный гипогонадизм. Гипергонадо-тропный и нормогонадотропный гипогонадизм - яв-
ление достаточно частое у пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, депрессией, сексуальной дисфункцией, остеопорозом. Доказано, что окружность талии может быть одним из независимых маркеров низкого уровня тестостерона. Хотя для классификации ожирения и избыточной массы тела чаще всего используют индекс массы тела (отношение массы тела к росту), данный показатель следует считать приблизительным критерием, так как он может не соответствовать одинаковой степени упитанности у разных индивидуумов. Существует классификация по признаку распределения жира, которая была предложена в 1956 г. и модифицирована в 1974 г. J.Vague. Согласно ей различают 2 типа ожирения: андроидное и гиноидное, которые, как уже было сказано, различаются по характеру распределения жира. По характеру распределения жировой ткани выделяются «верхний тип» (центральное, абдоминальное, андроидное), «нижний тип» (ягодич-но-бедренное, гиноидное) и промежуточная форма.
Абдоминальное ожирение более характерно для мужчин, у женщин данный тип ожирения более часто встречается в постменопаузе. Ожирение верхней половины туловища (грудь, живот, талия) представляет большую угрозу здоровью пациента. При увеличении окружности талии более 102 см у мужчин и более 88 см - у женщин и отношения окружности талии к окружности бедер более 1,0 у мужчин и более 0,85 - у женщин очень высок риск СД, ишемической болезни сердца, инсульта. В свою очередь наличие гипогона-дизма у мужчин следует заподозрить при окружности талии более 94 см.
Избыточное отложение жира в абдоминальной области, преимущественно за счет висцерального типа жира, сопряжено как с повышенными рисками кардиоме-таболических осложнений, так и прогрессирующим гипогонадизмом О^айЬещ и соавт., 2004); рис. 1 [1].
Итак, гипогонадизм у мужчин при ожирении формируется из-за нарушения метаболизма половых гормонов. Когда пациент с ожирением не имеет (или практически не имеет) жалоб на нарушения половой функ-
Рис. 1. Уровень тестостерона снижается по мере увеличения
окружности талии.
24-1 Мужчины 25-84 лет (п=1584)
20-
16-
I
о а. ш
4-
p<0,001 for trend
12------
8-
n 666 Окружность
талии см <94
Нижняя граница нормы
536 94-101,
346 >102
0
тестостерона.
12-
Метаанализ
° ОХ"6'
..... 6-0
ф** Диета/упражнения
о
~~I— 10
~~I— 20
в
Бариатрическая ,.** хирургия
I
30
Потеря массы тела, % от общей массы
40
Рис. 3. Уровень тестостерона и симптомы у мужчин.
434 мужчины (50-86 лет)
20
; 15 -
Л2-
-10-
3
\0 о 8
0-
Снижениелибидо
п
74
69
84
65
67
75
*р<0,005; **р<0,001
10
8
и I 6
4
2
0
0
ции и лабораторные показания уровня тестостерона составляют более 12,1 нмоль/л, назначать лечение препаратами андрогенов нет необходимости. Следует начинать лечение собственно ожирения как фактора риска развития гипогонадизма путем модификации образа жизни, питания и т.д. Снижение массы тела приведет к снижению риска развития гипогонадизма. Это крайне важный постулат, поскольку лечение андроге-нами направлено на устранение гипогонадизма и его осложнений, но не на лечение ожирения как возможной причины гипогонадизма! Метаанализ влияния снижения массы тела на уровень тестостерона (M.Grossmann и соавт., 2011) [2] прекрасно иллюстрирует изложенное (рис. 2).
Целями лечения ожирения являются снижение массы тела до такого уровня, при котором достигается максимально возможное уменьшение риска для здоровья и улучшение течения заболеваний, ассоциированных с ожирением, поддержание достигнутого результата.
Однако следует сказать и о том, что у мужчин по мере прогрессирующего снижения тестостерона прослеживается определенная аккумуляция клинических симптомов, которая может стать основанием для своевременного назначения терапии андрогенами, в том числе при существующем ожирении (M.Zitzmann и соавт., 2006); рис. 3 [3]. Данная терапия способствует нивелированию многих клинически негативных проявлений на фоне восполнения тестостерона.
Согласно последним клиническим рекомендациям Европейского общества урологов (2012 г., http://www.uroweb.org) заместительная терапия препаратами тестостерона требуется тогда, когда снижение уровня тестостерона сопровождается клиническими проявлениями гипогонадизма.
По сути, лечение гипогонадизма при ожирении аналогично таковому при возрастном андрогенном дефи-
| www.con-med.ru | СО^ШиМ МЕИСиМ | 2014 | ТОМ 16 | № 4
Рис. 4. Алгоритм диагностики и лечения гипогонадизма у мужчин.
Клинические симптомы гипогонадизма i
Г
Общий тестостерон (измерение от 7-11 ч утра)
а
Низкий - T<8 нмоль/л
1
Пограничный - Т 8-12 нмоль/л Норма - Т>12 нмоль/л
I
Расчет св. Т
Повторное измерение Т+LH,FSH, PRL
Л
Повышены LH, FSH
I
Лечение тестостероном
Низкие или нормальные LH, FSH или повышенный PRL
1
Низкий св. Т<225 пмоль/л
т
Исключаем патологию гипофиза или гипоталамуса
I
Лечение основного заболевания,лечение тестостероном
I
Нет андрогенного дефицита, ищем прочие причины
Нормальный св. Т>225 пмоль/л
Примечание. Т - общий тестостерон; LH - лютеинизирующий гормон; FSH - фолликулостимулирующий гормон; PRL - пролактин; св. Т - свободный тестостерон.
ците. Алгоритм последовательности действий в отношении его диагностики и лечения представлен на рис. 4 (Wang и соавт. 2009) [4].
В соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества урологов терапию препаратами тестостерона следует начинать с лекарственных форм короткого действия, например, тестостерона в виде трансдермального геля (Андрогель). Такой подход имеет ряд преимуществ. Во-первых, повышение уровня тестостерона в плазме до средненормальных величин происходит в течение 1-2 ч после нанесения геля на кожу. Во-вторых, при применении короткодействующих форм при инициации заместительной терапии тестостероном и врач, и пациент могут оценить как эффективность, так и переносимость терапии. В-третьих, в случае возникновения нежелательных реакций плазматические концентрации тестостерона приходят к базовым показателям (т.е. уровням тестостерона до начала терапии) в течение 48-72 ч после последнего нанесения геля.
Пациенты, которым назначена терапия андрогенами, должны динамически наблюдаться с обязательным прохождением определенных клинических и лабораторных исследований в соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества урологов. В частности, можно выделить следующие исследования:
1. Мониторинг концентрации тестостерона. После начала терапии первое контрольное измерение проводится через 3 и 6 мес. Если показатели тестостерона в плазме находятся в пределах физиологических значений и корректировка дозы не требуется, то последующие контрольные измерения проводятся 1 раз в год.
2. Мониторинг показателей гематокрита. Необходимо оценить базовые показатели, контрольные измерения через 3 и 6 мес, далее ежегодно. При увеличении показателей гематокрита стоит уменьшить дозу тестостерона. Приостановить терапию необходимо при значениях гематокрита более 54%, исключить гипо-
Критерии гипогонадизма и индикаторы необходимости
в заместительной терапии тестостероном
• Общий тестостерон менее 12,1 нмоль/л или свободный тестостерон менее 243 пмоль/л
А также:
• снижение либидо
• депрессия
• метаболические расстройства, ожирение, сахарный диабет типа 2
ксию/ночное апноэ. Возобновить терапию можно на
меньших дозах после возвращения показателей гематокрита к нормальным величинам.
3. Мониторинг состояния предстательной железы. Осуществляется посредством измерения простатоспе-цифического антигена (ПСА). Необходимо оценить базовые показатели, контрольные измерения через 3 и 6 мес, далее ежегодно. Данный мониторинг показан всем мужчинам старше 40 лет с базовыми показателями ПСА>0,6 нг/мл.
4. Мониторинг минеральной плотности кости (МПК). Проводится только у пациентов с нарушениями МПК до инициации терапии тестостероном. Необходимо оценить базовые показатели, контрольные измерения через 3 и 6 мес, далее ежегодно. Стоит отметить, что по результатам нескольких исследований заместительная терапия тестостероном способствует значительному улучшению показателей МПК уже через 1 год лечения.
5. Рутинный скрининг на возможные кардиоваску-лярные осложнения не рекомендован.
6. Параллельно проводится оценка эффективности терапии, т.е. оценка динамики симптомов гипогона-дизма.
При применении гелевых форм тестостерона в ходе клинических исследований у пациентов отмечалось положительное влияние на либидо, сексуальную активность, настроение, состав тела (снижение количе-
ства жировой и увеличение мышечной ткани), силу мышц, МПК, симптомы метаболического синдрома (ожирение) и др.
Учитывая рекомендации Европейского общества урологов и результаты значительного числа клинических исследований, трансдермальные формы тестостерона являются препаратами выбора при инициации заместительной терапии при гипогонадизме, а с учетом профиля их безопасности и эффективности, удобства применения пациентами, данную группу препаратов можно рекомендовать для длительного применения.
PS
В «Asian Journal of Andrology» (январь 2014) [5] опубликован систематический обзор с метаанализом рандомизированных клинических исследований относительно метаболических эффектов в ходе заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадиз-мом и СД типа 2. Авторы отметили, что заместительная терапия тестостероном может способствовать улучшению контроля гликемии и снижению уровня тригли-церидов у данной группы пациентов.
В обзор включено 5 рандомизированных клинических исследований с участием 351 пациента. Среднее время наблюдения за пациентами составило 6,5 мес, что соответствует критериям достоверности анализи-
руемых данных.
В результате метаанализа данных исследований авторы отметили, что на фоне заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом и СД типа 2 снижаются:
• уровень глюкозы плазмы натощак;
• уровень инсулина в сыворотке крови натощак;
• уровень гликированного гемоглобина;
• уровень триглицеридов.
Литература
1. SvartbergJ et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. Eur J Epidemiol 2004; 19:657-63.
2. GrossmannM et al. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment. J Clin EndocrinolMetab 2011; 96 (8): 2341-53.
3. ZitzmannM et al. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4335-43.
4. Wang et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. AgingMale 2009; 12 (1): 5-12.
5. Cai X, Tian Y, Wu T et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. jAsian J Androl 2013.
6. Савельева ЛВ, Роживанов РВ, Шурдумова Б.О., Фадеев ВВ. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2009; 3.
7. Post Graduate International School of Men's Health (PRISM) http://www.prismhealthonline.com
| www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 | 91
