CC BY
282
36
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия (результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования)
Ю.А. Тишова, С.Ю. Калинченко
Кафедра эндокринологии ФПК МР РУДН, Москва ректор - академик РАО, профессор, д.физ.-мат.н. В.М. Филиппов
Резюме. Цель. Оценить роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома (МС) у мужчин. Методы. В двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 184 мужчины с диагнозом «метаболический синдром» (критерии IDF, 2005) и «гипогонадизм» (критерии ISSAM, 2008). Все пациенты в течение 30 недель получали терапию гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат, Небидо, Байер Шеринг) или плацебо. До лечения и спустя 30 недель терапии производилась оценка антропометрических, биохимических, гематологических показателей, а также маркеров воспаления. Результаты. 170 мужчин, завершивших исследование, после вскрытия рандомиза-ционных конвертов были разделены на 2 группы: получавшие тестостерона ундеканоат (группа 1, n=105) и получавшие плацебо (группа 2, n=65). В группе 1 наряду с устранением гипогонадизма было отмечено статистически значимое (p<0,05) уменьшение окружности талии со 118 [108; 125] до 112 [103; 120] см, снижение уровня холестерина с 5,4 [4,8; 6,4] до 5,2 [4,6; 6] ммоль/л (норма — 3,3-5,2), триглицеридов — с 2 [1,3; 2,8] до 1,6 [1,2; 2,3] ммоль/л (0,1-1,7), ЛПНП — с 3,67 [3; 4,5] до 3,29 [2,72; 4,05] ммоль/л (0-3,7), глюкозы — с 5,8 [5,2; 6,9] до 5,6 [5; 6,7] ммоль/л (норма — 4,5-5,6), а также снижение концентрации маркеров воспаления (ФНО-альфа и С-реактивный белок). Выводы. Терапия гипогонадизма тестостероном у мужчин с МС и гипогонадизмом оказывает положительное влияние на антропометрические и биохимические компоненты МС, а также на концентрацию маркеров воспаления. Определение уровня тестостерона рекомендуется всем мужчинам с МС. При диагностированном гипогонадизме у мужчин с МС коррекция гипогонадизма тестостероном представляет собой новую патогенетическую опцию в лечении МС у мужчин. Ключевые слова: метаболический синдром, гипогонадизм, тестостерона ундеканоат, маркеры воспаления.
Resume. Objective. To investigate the role of hypogonadism correction in men with metabolic syndrome. Design /Settings / Participants. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial. 184 men, 35 to 70 years, suffering both from the metabolic syndrome (IDF, 2005) and hypogonadism (ISSAM, 2008) Intervention: Treatment for 30 weeks with either parenteral testosterone undecanoate (TU; 1000 mg IM) or placebo, at baseline, and after 6 and 18 weeks. 105 men receiving TU and 65 receiving placebo completed the trial. Main Outcome Measures. Body weight, body mass index (BMI), waist circumference, hip circumference, waist-to-hip ratio, insulin, leptin, glucose, cholesterol, triglycerides, high density lipoproteins cholesterol, low density lipoproteins cholesterol, C-reactive protein, tumor necrosis factor —alpha (TNF-alpha). Results. There were statistically significant (p<0,05) decreases in weight, body mass index, waist circumference from 118 [108; 125] to 112 [103; 120] cm, cholesterol from 5,4 [4,8; 6,4] to 5,2 [4,6; 6] mmol/l (NR 3,3-5,2), triglycerides from 2 [1,3; 2,8] to 1,6 [1,2; 2,3] mmol/l (0,1-1,7), low density lipoproteins cholesterol from 3,67 [3; 4,5] to 3,29 [2,72; 4,05] mmol/l (0-3,7), glucose from 5,8 [5,2; 6,9] to 5,6 [5; 6,7] mmol/l (4,5-5,6), Of the inflammation markers, TNF-alpha, and C-reactive protein decreased. Conclusions. 30 weeks of T administration normalizing plasma T in hypogonadal men with the metabolic syndrome improved some components of the metabolic syndrome and a number of inflammatory markers. T levels check is recommended in all men with metabolic syndrome. Hypogonadism correction in hypogonadal metabolic syndrome men may serve as a new pathogenetic approach to metabolic syndrome treatment in men. Key words: metabolic syndrome, hypogonadism, testosterone undecanoate, markes of inflammation.
Введение
Метаболический синдром (МС) — патологический симптомокомплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения. Согласно критериям IDF (International Diabetes Federation, 2005) [1], диагноз «МС» ставится при наличии централь-
ного ожирения (которое определяется при окружности талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин) и как минимум двух из нижеперечисленных факторов:
• повышение уровня триглицеридов >150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов на фоне соответствующей терапии;
• снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)<40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) — у женщин или нормальный уровень ЛПВП на фоне соответствующей терапии;
• артериальная гипертензия (АД>130/85 мм рт.ст.) или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами;
• повышение уровня глюкозы плазмы >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или наличие ранее диагностированного сахарного диабета (СД).
МС является широко распространенной патологией, по данным разных авторов, от 15 до 30% в популяции) [2-3], причем число пациентов постоянно увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (по различным данным, от 15 до 30% мужчин старше 40 лет) [4-5].
Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у мужчин — патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови (менее 12 нмоль/л) и/или свободного тестостерона (менее 250 пмоль/л) в сочетании с характерными клиническими проявлениями. Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденной или приобретенной патологией собственно яичек, а также нарушением выработки гонадотропных гормонов гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, существуют состояния, при которых дефицит тестостерона возникает в процессе старения, а также в случае тяжелых соматических заболеваний. Часто дефицит тестостерона (гипогонадизм) выявляется у мужчин с ожирением и другими проявлениями МС.
Многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100% при окружности талии (ОТ) более 102 см) [6], но и связь между уровнем общего тестостерона в плазме, проявлениями МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД 2 типа (СД2) [4, 6-7]. Получены данные о связи как между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона [8-9], так и между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением [7, 10]. В исследовании TELECOM [11] при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная корреляция между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистент-ности и СД2 [12]. Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин ^he Rotterdam Study) [13].
Таким образом, высокая распространенность МС у мужчин, его клиническая значимость, а также данные о стойком сочетании МС с гипогонадизмом [14] де-
лают актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС. Они позволят с большей эффективностью проводить лечение мужчин с МС и гипогонадизмом и уменьшить риск обусловленных метаболическим синдромом заболеваний.
Нами было запланировано и проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, целью которого явилось изучение влияния терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат (НЕБИДО®, Байер Шеринг) на ключевые параметры МС (абдоминальное ожирение, уровень триглицеридов, ХС ЛПВП и глюкозы натощак) у мужчин, а также оценка безопасности терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона у мужчин с МС.
Материалы и методы
Набор пациентов для исследования производился последовательно с октября 2005 по сентябрь 2008 г. в процессе амбулаторного приема в отделении андро-логии и урологии ФГУ ЭНЦ (директор — академик РАН и РАМН И.И. Дедов). Из 1000 пациентов, первично обратившихся в отделение в течение указанного периода, 200 человек не имели состояний, расцениваемых как критерии исключения, и соответствовали критериям включения (возраст 35 — 70 лет, наличие МС — согласно определению Международной федерации диабета и гипогонадизма, согласно определению рекомендаций международных медицинских сообществ по диагностике, лечению и мониторированию возрастного гипогонадизма у мужчин). 184 пациента согласились на участие в исследовании и подписали форму информированного согласия. Общая характеристика выборки пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Критерии включения и исключения представлены в таблице 2.
После подписания информированного согласия пациенты последовательно включались в исследование с присвоением соответствующего рандомизационного номера. Рандомизация производилась при планировании исследования компанией «Байер Шеринг»; использовался метод компьютерной генерации случайных чисел.
Все пациенты, включенные в исследование, получали внутримышечные инъекции препарата исследования, которым являлся либо тестостерона ундеканоат в дозе 1000 мг в 4 мл масляного раствора, либо плацебо — 4 мл масляного раствора. Продолжительность терапии составляла 30 недель (всего 3 инъекции препарата в начале, через 6 и 18 недель исследования). Все пациенты получали устные и письменные рекомендации по изменению пищевого поведения и усилению физической активности.
В процессе исследования 14 пациентов (7,6%) были исключены (схема 1), из них 8 — по так называемым «немедицинским причинам». Из 14 исключенных 6 пациентов получали небидо, 8 — плацебо.
Таким образом, завершили исследование 170 пациентов. После вскрытия рандомизационных конвертов пациенты были разделены на 2 группы в зависимости
37
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
38
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
Таблица 1
Общая характеристика пациентов (п=184), включенных в исследование (данные представлены в виде медианы и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%])
Показатель (ед. измерения) Значение Норма Примечания
Возраст 52 [45; 58]
Масса тела (кг) 107,6 [95,5; 126]
ОТ(см) 116 [107,5; 125] < 94 Согласно рекомендациям IDF (2005)
ОБ (см) 115 [110; 125]
ИМТ 34,41 [30,22; 39,8] До 25
ОТ/ОБ 1 [0,96; 1,04] <1
Т общий (нмоль/л) 7,7 [5,6; 9,9] 12-33 Согласно рекомендациям ISSAM (2008)
св. T (пмоль/л) 147,6 [107,6; 187,8] >255 Согласно рекомендациям ISSAM (2008)
СССГ (нмоль/л) 33,4 [24,6; 44,1] 12,9-61,7
Лептин (нг/мл) 20,75 [11,7; 40,4] 0,5-15
ИРИ (мкЕд/мл) 17,55 [10,6; 27,3] 2,3-26,4
ОХС (ммоль/л) 5,5 [4,8; 6,5] 3,3-5,2
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1 [0,9; 1,28] 1,03-2,6 >1,03 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005)
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,6 [2,9; 4,5] 0-3,7
Триглицериды (ммоль/л) 2,1 [1,4; 2,9] 0,1-1,7 <1,7 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005)
Глюкоза (ммоль/л) 5,9 [5,2; 6,7] 4-6,1 <5,6 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005)
Гемоглобин (г/л) 155 [147; 162] 130-160
Эритроциты (*1012/л) 5,14 [4,9; 5,5] 4-5,1
Гематокрит (%) 46 [43,8; 48,3] 42-48
Объем предстательной железы (мл) 30 [23; 38] <25
ПСА общий (нг/мл) 0,7 [0,4; 1,1] 0-4
Таблица 2
Критерии включения в исследование и критерии исключения
Критерии включения пациентов в исследование
Возраст (годы) 35-70
Гипогонадизм Общий тестостерон <12 нмоль/л и/или свободный тестостерон <250 пмоль/л (с использованием расчетного метода по Vermeulen) Наличие центрального ожирения (окружность талии >94 см) и как минимум двух из нижеперечисленных факторов: • повышение уровня триглицеридов г 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии; • снижение уровня ЛПВП <40 мг/дл
МС, согласно критериям IDF (2005) (1,03 ммоль/л) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии; • артериальная гипертензия (АД>130/85 мм рт.ст. или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами); • повышение уровня глюкозы плазмы >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или наличие ранее диагностированного сахарного диабета Критерии исключения пациентов из исследования
Рак предстательной железы, молочной железы или подозрение на него ПСА общий >4 нг/мл, аномальные результаты пальпации и/или УЗИ
Гипер-, гипотиреоз, гиперпролактинемия ТТГ<0,25 или >4 мЕд/л, пролактин >540 мЕд/л Опухоли печени настоящие или в анамнезе, острые или хронические заболевания печени Наличие заболеваний почек с почечной недостаточностью Гиперчувствительность к активной субстанции
Другие Прием препаратов с негативным влиянием на изучаемые параметры Одновременное участие в другом клиническом исследовании или участие в другом клиническом исследовании в течение последнего месяца Сомнения в комплаентности пациента
от получаемого препарата — небидо (105 пациентов) анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клиниче-
или плацебо (65 пациентов, после чего данные были ского осмотра. Физикальное обследование включало
подвергнуты статистической обработке. общий осмотр с измерением роста, массы тела, ОТ,
Обследование пациентов проводилось до начала те- окружности бедер (ОБ), АД, определением индекса
рапии и спустя 30 недель лечения и включало в себя массы тела (ИМТ).
' Включены л в исследование ч 184 мужчины ,
Исключены в процессе исследования 14 пациентов 1 (7,6%) , ґ Завершили 4 исследование 170 мужчин v (92,4%) J
Исключены
по
медицинским причинам 6 пациентов
г Исключены Л по
«немедицинским
причинам»
, 8 пациентов .
Г руппа 1 (небидо)
105 пациентов
Г руппа 2 (плацебо)
65 пациентов
Схема 1. Распределение пациентов в процессе исследования
Забор крови проводился из локтевой вены утром натощак на фоне свободного питьевого режима в пробирки типа «вакутейнер». Общий клинический анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе HmX (Beckmann Coulter) методом проточной цитометрии. Для проведения биохимического анализа забор крови проводился в пробирки «ва-кутейнер» с инертным гелем. Проводилось определение уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, глюкозы на биохимическом анализаторе Hitachi 912 с использованием стандартных наборов фирмы Яо^е (Швейцария). Определение уровня общего тестостерона, СССГ, ИРИ производилось на автоматическом иммунохимическом анализаторе Vitros 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics (А Johnson & Johnson ^mpany), США) методом усиленной хеми-люминесценции. Уровень общего ПСА определялся на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе АЯСШТЕТ i2000sr (ABBOTT). Уровень свободного Т определялся по формуле Вермюлена расчетным методом, доступным в виде онлайн-калькулятора: http: //issam. ch/freetesto.htm.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста согласованных пар Вилкоксона. Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Анализ связи двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц, графиков и диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартиль-ном отрезке, а также о связи с изменениями других исследуемых параметров.
Результаты и их обсуждение
170 пациентов, завершивших исследование, после вскрытия рандомизационных конвертов были разделены на 2 группы. 105 пациентов, получавших тестостерона ундеканоат, составили группу 1 (небидо), 65 пациентов, получавших плацебо, — группу 2 (плацебо).
Таким образом, пациенты обеих групп до лечения статистически значимо не различались ни по одному из сравниваемых параметров (р>0,05) (табл. 2).
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом
В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение массы тела со 110 [98; 127] до 109 [94; 119] кг, в отличие от группы 2, где статистически значимых различий не выявлено. Вероятнее всего, клинически небольшая разница в показателях массы тела до и после лечения в группе 1 (небидо) обусловлена анаболическим действием тестостерона — на фоне уменьшения массы жировой ткани возрастала мышечная масса тела. Статистическая значимость изменений в группе 1 (небидо), полученная при статистической обработке результатов, свидетельствует о том, что снижение массы тела происходило практически у каждого пациента, получавшего терапию тестостероном, в отличие от группы 2 (плацебо), где существенных колебаний массы тела не отмечалось. Аналогичные результаты были получены при оценке изменения ИМТ. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение ИМТ с 34,6 [31,09; 40,61] до 33,41 [29, 98; 38,2] (р<0,001), в отличие от группы 2 (плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (табл. 2).
В группе, получавшей тестостерона ундеканоат (группа 1) было отмечено клинически и статистически значимое снижение ОТ со 118 [108; 125] до 112 [103; 120] см. В группе 2, получавшей плацебо, также было отмечено статистически значимое, однако клинически незначительное уменьшение ОТ — со 115 [108; 124] до 113 [108; 124] см. Незначительное снижение ОТ в группе 2 (плацебо) в очередной раз подтверждает определенную эффективность рационального питания и физической активности в борьбе с избыточным весом. Однако более выраженное уменьшение ОТ в группе 1 (небидо) свидетельствует о том, что компенсация дефицита тестостерона исключительно важна в лечении ожирения у пациентов с гипогонадизмом. Тестостерон не только обладает мощной липолитиче-ской активностью, но и, устраняя другие неспецифические симптомы гипогонадизма (сниженное настроение, слабость, апатию), способствует возрастанию мотивации к действиям, направленным на снижение массы тела. Статистическая значимость изменений в группе 1, полученная при обработке результатов, свидетельствует о том, что уменьшение ОТ происходило
39
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
40
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
Таблица 2
Сравнительная характеристика и оценка достоверности различий между группами и изменений в них до и после лечения. Представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%]. Статистически значимыми считали различия при p<0,05
Показатель (ед. измерения) Группа 1 (небидо) (п=1 05) Группа 2 (плацебо) (п=65) р Норма
Возраст (годы) 52 [45; 58] Оценка антропометрических показателей 53 [46; 58] 0,72
Масса тела (кг) до лечения 110 [98; 127] 107 [95; 126] 0,59
Масса тела (кг) через 30 недель терапии 109 [94; 119] 106 [94; 125] 0,85
P <0,001 0,64
ИМТ до лечения 34,6 [31,09; 40,61] 34,41 [30,1; 38,63] 0,46 До 25
ИМТ через 30 недель терапии 33,41 [29,98; 38,2] 33,7 [30,19; 37,22] 0,78
P <0,001 0,67
ОТ (см) до лечения 118 [108; 125] 115 [108; 124] 0,51 До 94*
ОТ (см) через 30 недель терапии 112 [103; 120] 113 [108; 124] 0,19
P <0,001 0,03
ОБ (см) до лечения 115 [110; 126] 115 [109; 123] 0,39
ОБ (см) через 30 недель терапии 113 [107; 122] 116 [109; 120] 0,49
P <0,001 0,94
ОТ/ОБ до лечения 0,99 [0,96; 1,04] 1 [0,96; 1,03] 0,77 <1
ОТ/ОБ через 30 недель терапии 0,97 [0,94; 1] 1 [0,96; 1,03] 0,02
P <0,001 Оценка гормонального статуса 0,09
Т общий (нмоль/л) до лечения 7,4 [5,1; 9,7] 8 [6,3; 10] 0,15 12-35**
Т общий (нмоль/л) через 30 недель терапии 12,8 [10,5; 17,7] 7,7 [6,4; 11,1] <0,001
P <0,001 0,67
св. T (пмоль/л) до лечения 147,9 [104,3; 180,9] 147,5 [113,6; 197,9] 0,54 >255**
П (пмоль/л) через 30 недель терапии 269,2 [211,4; 366,2] <0,001 147 [119; 214] 0,14 <0,001
СССГ (нмоль/л) до лечения 32,3 [23,7; 42] 35,4 [27,5; 47,7] 0,1 12,9-61,7
СССГ (нмоль/л) через 30 недель терапии 30,7 [22,8; 39] 32,1 [26; 40,4] 0,2
P 0,02 0,02
Лептин (нг/мл) до лечения 25,6 [11,7; 50] 20,5 [13; 33] 0,3 0,5-15
Лептин (нг/мл) через 30 недель терапии 14,05 [7,8; 27,9] 18,2 [10,2; 28] 0,18
P <0,001 0,01
ИРИ (мкЕд/мл) до лечения 17,6 [10,1; 28,8] 18,1 [12,1; 26,4] 0,93 2,3-26,4
ИРИ (мкЕд/мл) через 30 недель терапии 15,2 [9,2; 23,2] 18,6 [11,2; 26,4] 0,2
P 0,03 0,87
Эстрадиол (пмоль/л) до лечения 98 [76,6; 133] 98 [78; 123] 0,94 20-240
Эстрадиол (пмоль/л) через 30 недель терапии 103 [74; 150] 98 [78; 116] 0,36
p 0,14 0,28
ЛГ (Ед/л) до лечения 3,8 [2,4; 5,5] 3,1 [2,2; 5,3] 0,12 2,5-11
ЛГ (Ед/л) через 30 недель терапии 0,2 [0,1; 2,0] 3,5 [2,3; 4,5] <0,001
P <0,001 Оценка липидного спектра крови 0,57
ОХС (ммоль/л) до лечения 5,4 [4,8; 6,4] 5,52 [4,7; 6,5] 0,96 3,3-5,2
ОХС (ммоль/л) через 30 недель терапии 5,2 [4,6; 6] 5,6 [4,5; 6,2] 0,48
P 0,01 0,89
ХС ЛПВП (ммоль/л) до лечения 1,05 [0,9; 1,33] 1 [0,9; 1,23] 0,33 1,03-2,6*
ХС ЛПВП (ммоль/л) через 30 недель терапии 1,17 [0,97; 1,4] 1,01 [0,9; 1,22] 0,02
P 0,06 0,93
ХС ЛПНП (ммоль/л) до лечения 3,67 [3; 4,5] 3,5 [3; 4,4] 0,56 0-3,7
ХС ЛПНП (ммоль/л) через 30 недель терапии 3,29 [2,72; 4,05] 3,5 [2,6; 4,07] 0,74
P <0,001 0,1
Триглицериды (ммоль/л) до лечения 2 [1,3; 2,8] 2,2 [1,8; 2,9] 0,06 0,1-1,7*
Триглицериды (ммоль/л) через 30 недель терапии 1,6 [1,2; 2,3] 2 [1,5; 2,6] 0,01
p 0,001 0,46
Оценка гликемии натощак
Глюкоза (ммоль/л) до лечения 5,8 [5,2; 6,9] 6,1 [5,5; 6,75] 0,18 4-5,6*
Глюкоза (ммоль/л) через 30 недель терапии 5,6 [5; 6,7] 6,1 [5,6; 6,5] 0,03
P 0,03 Оценка гемоцитограммы 0,7
Гемоглобин (г/л) до лечения 155 [145; 160] 155 [149; 164] 0,58 130-160
Гемоглобин (г/л) через 30 недель терапии 160 [152; 171] 154 [148; 160] <0,001
p <0,001 0,19
Эритроциты (*1012/л) до лечения 5,16 [4,85; 5,48] 5,1 [4,9; 5,59] 0,66 4-5,1
Эритроциты (*1012/л) через 30 недель терапии 5,37 [5,02; 5,7] 5,2 [4,85; 5,5] 0,01
P <0,001 0,7
Гематокрит (%) до лечения 46,1 [43,8; 48,4] 45,6 [43,65; 48,65] 0,63 42-48
Гематокрит (% ) через 30 недель терапии 48 [45,2; 49,9] 45 [42,9; 47,15] <0,001
P <0,001 0,15
Оценка состояния предстательной железы
ПСА общий (нг/мл) до лечения 0,7 [0,4; 1,1] 0,7 [0,4; 1,2] 0,83 0-4
ПСА общий (нг/мл) через 30 недель терапии 0,7 [0,5; 1,05] 0,9 [0,4; 1,6] 0,24
P 0,01 <0,001
Объем предстательной железы (мл) до лечения 27,5 [21,2; 35,5] 32 [25; 39] 0,33 До 25 мл
Объем предстательной железы (мл) через 30 недель терапии 27,7 [24; 35,8] 33 [29; 40] 0,05
р 0,97 0,63
* - критерии МС IDF (2005); ** - критерии андрогенного дефицита ISSAM (2008).
практически у каждого пациента, получавшего тестостерона ундеканоат.
Некоторым пациентам в процессе лечения удалось уменьшить ОТ до уровня <94 см, то есть практически избавиться от абдоминального ожирения — ключевого компонента МС. В группе небидо такой результат достигнут семью (6,6%) пациентами, в группе плацебо — двумя (3%).
В группе 1, получавшей терапию тестостероном (небидо), было отмечено статистически значимое снижение соотношения ОТ/ОБ - с 0,99 [0,96; 1,04] до 0,97 [0,94; 1], в отличие от группы 2 (плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (табл. 2).
Полученные результаты подтверждают эффективность терапии тестостероном у пациентов с МС и ги-погонадизмом по сравнению с плацебо и имеют несомненную ценность в аспекте поиска новых, патогенетических подходов к терапии МС у таких пациентов, поскольку компенсация гипогонадизма способствует уменьшению выраженности ключевого компонента МС — абдоминального ожирения.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на гормональные показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом
В группе 1, получавшей терапию тестостероном (небидо), было отмечено клинически и статистически значимое повышение и нормализация уровня общего и свободного тестостерона. В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений получено не было.
В группе 1, получавшей тестостерон (небидо), было отмечено статистически значимое снижение уровня лептина с 25,6 [11,7; 50] до 14,05 [7,8; 27,9] нг/мл (норма — 0,5-15). В группе 2, получавшей плацебо,
также отмечено статистически значимое снижение уровня лептина — с 20,5 [13; 33] до 18,2 [10,2; 28] нг/мл. Снижение уровня лептина согласуется с гипотезой о том, что лептин, являясь гормоном жировой ткани, повышен у больных ожирением, и уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению уровня леп-тина.
В группе 1, получавшей тестостерон (небидо), было отмечено статистически значимое снижение уровня инсулина с 17,6 [10,1; 28,8] до 15,2 [9,2; 23,2] мкЕд/мл (норма — 2,3-26,4). В группе 2, получавшей плацебо, не было отмечено статистически значимых изменений данного показателя.
В обеих группах было отмечено статистически значимое снижение уровня СССГ.
Статистически значимых изменений в уровне эстра-диола в обеих группах получено не было.
В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено значимое статистически достоверное снижение уровня ЛГ. В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений получено не было. Снижение уровня ЛГ в группе, получавшей терапию тестостероном, обусловлено подавлением гонадотропной функции гипофиза по механизму обратной связи.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на биохимические показатели крови (липиды и уровень глюкозы натощак) у пациентов с МС и гипогонадизмом В группе 1 (небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня холестерина. В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (табл. 2). В группе 1 (небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня триглицеридов вплоть до нормализации данного по-
41
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
42
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
казателя у большинства пациентов — 54 (51%). В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений не наблюдалось. При исследовании уровня ХС ЛПВП статистически значимых изменений в обеих группах до и после лечения не получено. Однако медианы этого показателя распределились таким образом, что в группе 1 (небидо), в отличие от группы 2 (плацебо), отмечалась тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП — с 1,05 [0,9; 1,33] до 1,17 [0,97; 1,4], в результате чего обе группы пациентов статистически различались между собой по уровню ХС ЛПВП после лечения (р=0,02) (табл. 2). Количество пациентов в группе небидо, у которых к окончанию исследования нормализовался уровень ХС ЛПВП, составило 72 человека (68,6%), а до лечения их было 53 (50,4%). В группе 1 (небидо) наблюдалось статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП вплоть до нормализации данного показателя у большинства пациентов. В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений не было. Таким образом, в группе 1 (небидо) в целом были отмечены положительные изменения в уровне липидов, в отличие от группы 2 (плацебо).
Несомненно, повышение уровня холестерина и ате-рогенных липопротеидов, определяющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности при МС, является следствием абдоминального ожирения как главного компонента МС. Полученные результаты в очередной раз подтверждают необходимость коррекции гипогонадизма при лечении МС у мужчин, поскольку при нормализации уровня тестостерона происходит клинически более выраженное уменьшение абдоминального ожирения, что в свою очередь отражается на улучшении липидного состава крови.
При исследовании гликемии натощак в группе 1 (не-бидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня глюкозы. Тем не менее если до лечения у большей части пациентов данный показатель находился за пределами нормы, то после терапии тестостероном значительная часть пациентов — 51 (48,6%) — достигла нормализации уровня глюкозы натощак, причем при оценке данного параметра использовались более строгие нормативные критерии МС IDF (2005). В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений уровня глюкозы натощак отмечено не было (табл. 2).
Спустя 30 недель терапии, количество пациентов, не соответствовавших критериям диагноза "метаболический синдром" в группе Небидо было 29 пациентов (27,6%), в группе плацебо -лишь 2 (3%)
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на показатели гемоцитограммы у пациентов с МС и гипогонадизмом
Известно, что терапия тестостероном сопровождается стимуляцией красного кровяного ростка. Данный эффект реализуется через активизацию синтеза эрит-ропоэтина в почках, а также посредством воздействия на чувствительные к андрогенам рецепторы к эритро-
поэтину в красном ростке костного мозга [15]. Именно поэтому определение влияния терапии внутримышечными препаратами тестостерона на показатели гемоцитограммы представляет определенный интерес при оценке безопасности терапии.
В группе 1, получавшей терапию тестостероном (небидо), было отмечено статистически значимое повышение уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. В группе 2 (плацебо) статистически значимых изменений получено не было (табл. 2).
Считается, что в тех случаях, когда лечение тестостероном проводится по показаниям и в физиологических дозах, повышение производных красного кровяного ростка в целом происходит в пределах нормальных значений. Повышение показателей красной крови, вероятнее всего, связано с гиперстимуляцией эритро-поэза во время «пиков» концентрации, вызываемых в первые недели после введения препарата. В связи с этим при применении тестостерона ундеканоата необходим систематический контроль параметров красной крови с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом
Несмотря на то, что на сегодняшний день получены убедительные данные об отсутствии связи между терапией тестостероном и возникновением ДГПЖ или рака простаты, вопрос безопасности андрогенотерапии для предстательной железы все еще является предметом дискуссий у многих клиницистов. Для оценки состояния предстательной железы в нашем исследовании мы использовали определение уровня ПСА общий и ТРУЗИ.
За 30-недельный период наблюдения в группе 1 (не-бидо) было получено статистически значимое, однако клинически невыраженное изменение уровня ПСА общего, в то время как в группе 2 (плацебо) было отмечено статистически значимое повышение уровня ПСА общего в среднем на 0,2 нг/мл. Повышение уровня ПСА в группе плацебо не отличается от аналогичного повышения, происходящего в среднем в течение данного периода времени в популяции мужчин старшего возраста. Отсутствие же роста уровня ПСА в группе небидо представляет собой интересный результат и вносит определенный вклад в современный пересмотр концепции влияния тестостерона на предстательную железу [16—18].
При оценке размеров предстательной железы с помощью ТРУЗИ статистически достоверных изменений в обеих группах пациентов получено не было.
Выводы и рекомендации
1. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоатом оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин с МС и гипогонадизмом и эффективно влияет на уменьшение ОТ, соотношение ОТ/ОБ и выраженность ключевого компонента МС — абдо-
минального ожирения, а также приводит к устранению МС в 27,6% случаев.
2. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоатом оказывает положительное влияние на биохимические показатели у мужчин c МС и гипогонадизмом, включая компоненты МС — уровень триглицеридов, ЛПВП, уровень гликемии натощак.
3. Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с МС.
4. При выявлении гипогонадизма у мужчин с МС в дополнение к традиционной терапии МС необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестосте-
рона, поскольку такая терапия оказывает положительное воздействие на все компоненты МС.
5. Терапия пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоатом у большинства пациентов оказывает влияние на гематологические показатели, повышая количество эритроцитов, уровень гемоглобина и гематокрита, в связи с чем при лечении этим препаратом необходим контроль уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита для своевременной коррекции интервала между инъекциями тестостерона.
6. Терапия пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоатом безопасна для предстательной железы.
Литература
1. Alberti K.G. et al. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation // Diabet. Med., 2006; 23(5): 469-480.
2. Lakka H.M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA, 2002; 288(21): 2709-2716.
3. Malik S., Wong N.D., Franklin S.S. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults // Circulation, 2004; 110(10): 1245-1250.
4. Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J., Balkau B., Borch-Johnsen K., Pyorala K. DECODE Study Group. рrevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch. Intern. Med., 2004; 164(10): 1066-1076.
5. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B., Lahti K., Nissen M., Taskinen M.R., Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care, 2001; 24(4): 683-689.
6. Svartberg J. et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromsi study // Europ. J. Epidemiol., 2004; 19(7): 657-663.
7. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Bailliere’s Clin. Endocrinol. Metab., 1998; 12(3): 441-451.
8. Armellini J. et al. Hormones and body composition in humans: clinical studies // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000; 24 Suppl 2:S1.
9. Dobs A. et al. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86(3): 1026-1033.
10. Tsai E.C., Boyko E.J., Leonetti D.L., Fujimoto W.Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000; 24: 485-491.
11. Simon K. et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82(2): 682-685.
12. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care, 2000; 23(4): 490-494.
13. Hak A. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87(8): 3632-3639.
14. Laaksonen G. et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur. J. Endocrinol., 2003; 149(6): 601-608.
15. Лепетухин А.Е., Калинченко С.Ю., Кварацхелия М.В., Гончаров Н.П., Шестакова М.В. Влияние заместительной гормональной терапии андрогенами на эритропоэз // Материалы IV Всероссийского конгресса «Мужское Здоровье». 2-14 ноября, Москва, 2008 D 10, 35.
16. Isbarn H., Pinthus J.H., Marks L.S., Montorsi F., Morales A., Morgentaler A., Schulman C. Testosterone and Prostate Cancer: Revisiting Old Paradigms // Eur. Urol., 2009; 56(1), 48-56.
17. Morgentaler A., Schulman C. Testosterone and prostate safety // Front. Horm. Res., 2009; 37: 197-203.
18. Dobs A.S., Morgentaler A. Does testosterone therapy increase the risk of prostate cancer? // Endocr. Pract., 2008; 14(7): 904-911.
Тишова Ю.А. к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ФПК МР РУДН
ул. Покровка, 22/1, стр. 1
Тел.: 8 903 221 32 76
Е-шаИ: [email protected]
Калинченко С.Ю. профессор, д.м.н., заведующая кафедрой эндокринологии ФПК МР РУДН
ул. Покровка, 22/1, стр. 1
Тел.: 8 926 605 13 69
Е-шаП: [email protected]
43
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2010
НЕБИДО
живи в полную силу
Для восстановления физиологического уровня тестостерона
4 инъекции в год *
* раз в 10-14 недель
©
НЕБИДО муя.8оЛ«1'Чет*т<'
№ 53вг-- — 1аип.
— 4 ИЛ — внутри-
Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл (в ампуле содержится 10ОО мг тестостерона ундеканоата)
Показания: недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин.
Противопоказания: андрогенозависимая карцинома простаты или молочной железы у мужчин; гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Небидо® противопоказан женщинам. У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью. Способ применения и дозы: интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10 -14 недель. Нельзя смешивать Небидо® с другими лекарственными средствами. Небидо® предназначен только для внутримышечных инъекций. Побочные эффекты: при использовании Небидо® наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как: диарея, болевой синдром, головокружение, повышенное потоотделение, нарушения дыхания, акне, гинекомастия, зуд, кожные нарушения, боль в яичках, заболевания простаты, местные реакции на введение препарата. Подробная информация содержится в инструкции по применению. Актуальная версия инструкции от 29.10.2008. Регистрационный номер ЛС 001028
Телефон доверия по вопросам www.test-test0ster0ll.ru
мужского здоровья:
8-800-200-10-15 иллллл menslonci.ru
ЗАО «БАЙЕР»
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: 8 (495) 231-12-00, факс: 8 (495) 231-12-02
| Москва (495)231 12 00 Казань (843)267 6127 Хабаровск (4212)75 56 96 /а \ ВаУбГ Неа^ЬСйГе
| Санкт-Петербург (812) 331 36 07 Екатеринбург (343) 378 41 26 Отдел оптовых продаж (495) 231 12 10 1ВА=Е,Ч _ _ . .
I Ростов-на-Дону (863)268 86 47 Новосибирск (383) 222 18 97 Аптечный склад (495)231 49 56 \.|у ВауеГ ОСпеППд РпаГГПа
www.bayerscheringpharma.ru
