CC BY
189
УДК 616.002.78 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 2
Н. А. Куницкая1'2, М. А. Андрианова2, И. Л. Джалалова2
ГИПЕРУРИКЕМИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР)
1 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздравсоцразвития РФ;
2 ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразви-тия РФ
Гиперурикемия и подагра широко распространены во всем мире [1, 2]. Влияние подагры на качество жизни достаточно подробно описано в литературе, причем основная роль отведена острым приступам артрита [3, 4]. Рассматривается и предположение о возможной связи между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако до настоящего времени остается нерешенным вопрос, является ли гиперури-кемия независимой причиной развития различных сердечно-сосудистых заболеваний.
В 1965 г. A. B. Hill [5] представил выводы, основанные на эпидемиологических исследованиях. Эти данные имеют свои ограничения и исключения, однако могут быть информативными, так как показывают, что гиперурикемия является независимым фактором сердечно-сосудистых заболеваний. Далее, интересное положение выдвигает K. J. Rothman [5], который рассматривает гиперурикемию как «событие, или характеристику, которое обязательно предшествует началу заболевания». Связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями обсуждается уже в течение многих лет, однако до сих пор отсутствуют убедительные эпидемиологические данные.
Целью настоящего обзора является обобщение всех имеющихся эпидемиологических и клинических данных для переоценки связи между гиперурикемией и сердечнососудистыми заболеваниями [6-8].
Влияние гиперурикемии на сосудистый эндотелий (экспериментальные данные). В исследовании использовали модели крыс, у которых гиперурикемию вызывали ингибированием уриказы, что приводило к развитию заболевания сосудов почек [9, 10]. Данные нарушения были частично обратимыми после использования фебукостата [11, 12]. Рассматривали несколько механизмов повреждения эндотелия уратами. Было выявлено, что мочевая кислота может стимулировать пролиферацию гладкомышеч-ных клеток сосудов, выработку ангиотензина II и окислительный стресс. Эти изменения обратимы при использовании каптоприла или лозартана, эффект которых, как известно, опосредуется через ренин-ангиотензиновую систему [13]. Гемодинамические нарушения, обнаруженные в экспериментальных условиях, были остановлены путем воздействия на процессы окислительного стресса [14].
T. N. Cheng и соавторы [15] утверждают, что изменения в экспрессии эндотели-на-1 связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с гиперурикемией. Эндотелин-1 оказывает мощное сосудосуживающее действие, связываясь с рецепторами ETa и ETB эндотелиоцитов [16]. Гладкомышечные клетки аорты человека в эксперименте при взаимодействии с различными концентрациями уратов давали дозозависи-мую клеточную пролиферацию, зависимую также от активности NADPH-оксидазы как
© Н. А. Куницкая, М. А. Андрианова, И. Л. Джалалова, 2012
одного из механизмов продукции активных форм кислорода. Интересно, что данные эффекты были обратимы под воздействием антиоксидантов типа N-ацетилцистеина. До настоящего времени известно только о внеклеточном существовании уратов, однако появились данные о наличии урат-анионообменного транспортера (URAT-1) не только в почечных канальцах, но и в эндотелиальных клетках [17].
Гипеурикемия и гипертония. Несколько проведенных популяционных исследований установили тесную связь между повышением уровня уратов в сыворотке и последующим развитием артериальной гипертензии [8]. Подобная взаимосвязь обнаружена и у пациентов с ревматоидным артритом [18]. Степень, в которой эпидемиологические исследования могут выявлять потенциальные факторы, является переменной величиной, но большинство исследований рассматривают такие причины, как роль диуретиков, диетические факторы и потребление алкоголя.
Два недавно опубликованных исследования расширили предполагаемую роль ги-перурикемии в качестве одной из причин гипертонии [19, 20]. Тридцать подростков в возрасте от 11 до 17 лет с 1-й стадией артериальной гипертензии и гиперурикемией (содержание уратов в сыворотке > 6 мг/дл) без предшествующего лечения были разделены на две группы — принимающие аллопуринол или плацебо [19]. В течение 4-х недель пациенты получали лечение — 200 мг аллопуринола или плацебо. У группы, принимающей аллопуринол, систолическое и диастолическое давление было значительно снижено по сравнению с соответствующим давлением в группе, принимающей плацебо. Эффект уратов может быть опосредован через ренин-ангиотензиновую систему [13], при этом отмечено, что средняя активность ренина в плазме значительно ниже у пациентов, принимающих аллопуринол [19]. D. I. Feig и соавторы [19] предполагают, что артериальная гипертензия у подростков является урат-чувствительной и нечувствительной к соли.
По мере прогрессирования заболевания, сопровождающегося характерными изменениями интимы и мышечного слоя, артериальная гипертензия становится чувствительной к соли и урат-нечувствительной. Эти данные были подтверждены в другом исследовании, в котором участвовало 48 пациентов с гиперурикемией (содержание уратов в сыворотке > 7 мг/дл) [20]. В течение 12 недель больные получали лечение ал-лопуринолом в дозе 300 мг в день. При анализе показателей систолического и диасто-лического давления не было выявлено достоверных различий по сравнению с лицами с нормальным содержанием уратов в сыворотке крови.
Гиперурикемия и сосудистые заболевания. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о взаимосвязи между уровнем уратов в сыворотке и таким маркером атеросклероза, как толщина комплекса интима-медиа. В перекрестном исследовании с участием 234 здоровых женщин в постменопаузе была выявлена значимая связь между концентрацией уратов и комплексом интима-медиа независимо от таких факторов, как уровень систолического и диастолического давления, концентрация глюкозы, липидов и креатинина в сыворотке, использование мочегонных препаратов и курение [21-23]. У пациентов с артериальной гипертензией и гиперурикемией показатели комплекса интима-медиа были значительно выше, чем в контрольной группе [24]. Значимая связь между содержанием уратов в сыворотке и комплексом интима-медиа наблюдалась и в группе из 120 детей, страдающих ожирением [25].
Взаимосвязь гиперурикемии и атеросклероза также подробно описана [26]. E. Tatli и соавторы [26] проанализировали наблюдение за 80 пациентами старше 35 лет с на-
личием инфаркта миокарда в анамнезе, которые были разделены на две группы в зависимости от наличия изменений, характерных для ИБС по данным ангиографии (36 пациентов) и с отсутствием таковых (44 пациента). Данные группы не различались по демографическим характеристикам и факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако у всех пациентов 1 группы средний уровень уратов был 7,0 мг/дл в отличие от пациентов 2 группы, в которой уровень уратов был 4,9 мг/дл.
Другие исследования показали, что уровень уратов сыворотки может быть прогностическим фактором для развития различных заболеваний сосудов. M. Dunkelgrun и соавторы [7] на основании ретроспективного анализа 936 пациентов с ИБС выявили, что более высокие уровни сывороточных уратов были связаны со смертностью от нефатального инфаркта миокарда. Обзор двух крупных исследований в Великобритании показал, что более высокому уровню сывороточных уратов присвоен более высокий риск для последующих острых коронарных событий у женщин после острого ишеми-ческого инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровотока [2]. Ретроспективный анализ 466 пациентов, поступивших в стационар с диагнозом острого инфаркта миокарда, показал, что уровень уратов может быть значительным и независимым предиктором смертности.
Взаимосвязь гиперурикемии с цереброваскулярными заболеваниями также становится все более очевидной в последние годы. D. J. Schretlen и соавторы [28] на основании результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаружили дефекты в белом веществе у 46 человек. Так, сывороточный уровень уратов у мужчин был более 5,75 мг/дл, у женщин — более 4,8 мг/дл по сравнению с 131 контрольным индивидуумом. Эта взаимосвязь оставалась значимой после учета демографических и других потенциально важных факторов. D. J. Schretlen и соавторы [29] также описали связь между уровнем уратов и когнитивными дисфункциями у пожилых людей.
S. W. Muir [30] изучал возможность терапевтического вмешательства с использованием низкой (100 мг/сутки) и стандартной (300 мг/сутки) доз аллопуринола у 50 пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт, которые участвовали в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Аллопуринол хорошо переносился и значительно снижал уровень уратов в сыворотке. Данное лечение также сопровождалось снижением содержания провоспалительных внутриклеточных молекул адгезии-1, которые обычно присутствуют в большом количестве после ишемического инсульта. Следует отметить, что, как и ожидалось, аллопуринол снижал содержание С-реактивного белка и IL-6 [1].
Гиперурикемия и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В 1999 г. были опубликованы результаты Фрамингемского исследования, которое не выявило взаимосвязи гиперурикемии и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В данном исследовании участвовало 6763 человек (117 376 человеко-лет наблюдения). Никаких существенных ассоциаций не было выявлено у мужчин и женщин после внесения поправок на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и использования мочегонных препаратов. Данные результаты поставили вопрос об обсуждаемой взаимосвязи [31]. После этого были опубликованы результаты еще нескольких эпидемиологических исследований, которые также не выявили взаимосвязи [3]. J. Strasak и соавторы [32] изучали связи между уровнем уратов в сыворотке и смертностью от ИБС, застойной сердечной недостаточности и от инсульта у 83 683 здоровых мужчин в течение 20 лет. После внесения поправок у мужчин с уровнем уратов сыворотки более 6,7 мг/дл
имелся более высокий риск смерти от сердечной недостаточности, инсульта, но не от ИБС, в сравнении с теми мужчинами, у которых был более низкий уровень уратов (< 4,6 мг/дл). Эта же группа исследователей провела аналогичный анализ у 28 613 женщин старше 50 лет в течение 21 года [33]. В этой популяции риск смерти от ИБС, застойной сердечной недостаточности и от инсульта наблюдался у женщин с уровнем уратов в сыворотке более 5,4 мг/дл.
Существуют сообщения о связи между уровнем уратов и сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, но они очень противоречивы [10, 34-36].
Таким образом, проведение различных видов исследований по-прежнему необходимо для более точного описания данной взаимосвязи, в частности фармакоэпидеми-ологических исследований для определения влияния препаратов для лечения подагры на сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения.
Если данная взаимосвязь будет точно доказана, можно будет ответить на вопрос, является ли гиперурикемия прямым или опосредованным причинным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, метаболический синдром [37]. Эту теорию причинно-следственных связей можно изобразить следующим образом (рисунок).
1. Kelkar A., Kuo A., Frishman W. H. Allopurinol as a cardiovascular drug // Cardiol Rev. 2011. Vol. 19. P. 265-271.
2. Koton S., Howard S. C., Warlow C. P. et al. Serum urate predicts long-term risk of acute coronary events in women after a transient ischaemic attack and stroke // Cerebrovasc Dis. 2008. Vol. 26. P. 517-524.
3. Brook R. A., Kleinman N. L., Patel P. A. et al. The economic burden of gout on an employed population // Curr Med Res Opin. 2006. Vol. 22. P. 1381-1389.
4. Klemp P., Stansfield S. A., Castle B., Robertson M. C. Gout is on the increase in New Zealand // Ann Rheum Dis. 1997. Vol. 56. P. 22-26.
5. Hill A. B. The environment and disease: association or causation? // Proc R Soc Med. 1965. Vol. 58. P. 295-300.
6. Baker J. F., Krishnan E., Chen L., Schumacher H. R. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? // Am J Med. 2005. Vol. 118. P. 816-826.
Гипертензия
Атеросклероз
Атеросклероз
Возможные пути взаимосвязи гиперурикемии и сердечно-сосудистых заболеваний
Литература
7. Edwards N. L. The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease // Cleve Clin J Med. 2008. Vol. 75. P. 13-16.
8. Feig D. I., Kang D. H., Johnson R. J. Uric acid and cardiovascular risk // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 1811-1821.
9. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Avila-Casado C. et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats // Am J Physiol Renal Physiol. 2002. P. 283-285.
10. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Santamaria J. et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. 237-247.
11. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Soto V. et al. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor fe-buxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hyper-uricaemia // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. P. 1179-1185.
12. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Soto V. et al. Effect of febuxostat on the progression of renal disease in 5/6 nephrectomy rats with and without hyperuricemia // Nephron Physiol. 2008. Vol. 108. P. 69-78.
13. Corry D. B., Eslami P., Yamamoto K. et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system // J Hypertens. 2008. Vol. 26. P. 269-275.
14. Sanchez-Lozada L. G., Soto V., Tapia E. et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia // Am J Physiol Renal Physiol. 2008. Vol. 295. P. F1134-F1141.
15. Cheng T. H., Lin J. W., Chao H. H. et al. Uric acid activates extracellular signal-regulated kinases and thereafter endothelin-1 expression in rat cardiac fibroblasts // Int J Cardiol. 2008. Vol. 113. P. 23-26.
16. Arai H., Hori S., Aramori I. et al. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelin receptor // Nature. 1990. Vol. 348. P. 730-732.
17. Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A. et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels // Nature. 2002. Vol. 417. P. 447-452.
18. Panoulas V. F., Douglas K. M., Milionis H. J. et al. Serum uric acid is independently associated with hypertension in patients with rheumatoid arthritis // J Hum Hypertens. 2008. Vol. 22. P. 177-182.
19. Feig D. I., Soletsky B., Johnson R. J. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial // JAMA. 2008. Vol. 300. P. 924-932.
20. Kanbay M., Ozkara A., Selcoki Y. et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions // Int Urol Nephrol. 2007. Vol. 39. P. 1227-1233.
21. Kalay N., Aytekin M., Kaya M. G. et al. The relationship between inflammation and slow coronary flow: increased red cell distribution width and serum uric acid levels // Turk Kardiyol Dern Ars. 2011. Vol. 39. P. 463-468.
22. Kanbay M., Afsar B., Covic A. Uric acid as a cardiometabolic risk factor: to be or not to be // Con-trib Nephrol. 2011. Vol. 171. P. 62-67.
23. Montalcini T., Gorgone G., Gazzaruso C. et al. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women // Intern Emerg Med. 2007. Vol. 2. P. 19-23.
24. Tavil Y., Kaya M. G., Oktar S. O. et al. Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with hypertension // Atherosclerosis. 2008. Vol. 197. P. 159-163.
25. Pacifico L., Cantisani V., Anania C. et al. Serum uric acid and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children // Eur J Endocrinol. 2009. Vol. 160. P. 45-52.
26. Tatli E., Aktoz M., Buyuklu M., Altun A. The relationship between coronary artery disease and uric acid levels in young patients with acute myocardial infarction // Cardiol J. 2008. Vol. 15. P. 21-25.
27. Dunkelgrun M., Welten G. M., Goei D. et al. Association between serum uric acid and perioperative and late cardiovascular outcome in patients with suspected or definite coronary artery disease undergoing elective vascular surgery // Am J Cardiol. 2008. Vol. 102. P. 797-801.
28. Schretlen D. J., Inscore A. B., Vannorsdall T. D. et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults // Neurology. 2007. Vol. 69. P. 1418-1423.
29. Schretlen D. J., Inscore A. B., Jinnah H. A. et al. Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults // Neuropsychology. 2007. Vol. 21. P. 136-140.
30. Muir S. W., Harrow C., Dawson J. et al. Allopurinol use yields potentially beneficial effects on inflammatory indices in those with recent ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 3303-3307.
31. Culleton B. F., Larson M. G., Kannel W. B., Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study // Ann Intern Med. 1999. Vol. 131. P. 7-13.
32. Strasak A., Ruttmann E., Brant L. et al.. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a prospective long-term study of 83,683 Austrian men // Clin Chem. 2008. Vol. 54. P. 273-284.
33. Strasak A. M., Kelleher C. C., Brant L. J. et al. Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28,613 elderly women: a prospective 21-year follow-up study // Int J Cardiol. 2008. Vol. 125. P. 232-239.
34. Hisatome I. Impact of serum uric acid level on the cardiovascular system as a risk factor // Nihon Yakurigaku Zasshi. 2010. Vol. 136. P. 325-329.
35. Hsu S. P., Pai M. F., Peng Y. S. et al. Serum uric acid levels show a 'J-shaped' association with all-cause mortality in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2004. Vol. 19. P. 457-462.
36. Suliman M. E., Johnson R. J., Garcia-Lopez E. et al. J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD // Am J Kidney Dis. 2006. Vol. 48. P. 761-771.
37. Zapolski T., Wacinski P., Kondracki B. et al. Uric acid as a link between renal dysfunction and both pro-inflammatory and prothrombotic state in patients with metabolic syndrome and coronary artery disease // Kardiol Pol. 2011. Vol. 69(4). P. 319-326.
Статья поступила в редакцию 20 марта 2012 г.
