CC BY
228
УДК 616-002.78:616.1-036.3]-092-085 DOI: 10.22141/2224-1485.2.64.2019.168750
Головач И.Ю.1, Егудина Е.Д.2, Ханюков А.А.2
1Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина 2ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Подагра, кардиоваскулярные риски и сердечно-сосудистые заболевания: кристаллическая неразбериха
Резюме. Согласно множеству проведенных исследований подагра ассоциирована с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, но патогенетическая связь между этими состояниями остается не до конца детерминирована. Снижение частоты возникновения кардиоваскулярных событий при соответствующем лечении подагры свидетельствует о причинной роли этой патологии при сердечно-сосудистых заболеваниях. В обзоре рассмотрены последние исследования, посвященные взаимосвязи подагры и патологии сердечно-сосудистой системы. Исследования противоречивы: некоторые утверждают, что снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке приводит к уменьшению риска возникновения кардиоваскулярных событий, в то время как другие не демонстрируют таких преимуществ контроля гиперурикемии. Несоответствия в дизайне исследований могут способствовать этим вариациям в результатах. Кроме того, различные стратегии лечения подагры могут повлиять на возникновение и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительное количество исследовательских данных, полученных за последние 15 лет, остается неясным, есть ли польза для сердечно-сосудистой системы в применении гипоурикемической терапии при подагре. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования, чтобы уточнить преимущества тех или иных препаратов, снижающих уровень уратов, в уменьшении сердечно-сосудистых рисков. Препараты, не влияющие на уровень мочевой кислоты, но применяющиеся у пациентов с подагрой, такие как колхицин и статины, также могут улучшать исходы кардиоваскулярной патологии в этой популяции пациентов. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания; подагра; гиперурикемия; кардиоваскулярные риски; мочевая кислота; обзор
ОГЛЯД APTEPIAJIbHA* ^
REVIEW ГШЕРТЕН31Я ^
Введение
С 1970-х годов распространенность подагры увеличилась в четыре раза и в настоящее время, согласно эпидемиологическим исследованиям, зарегистрировано 37,6 случая подагры на 1000 населения в США, 4,9 — на 1000 населения в Великобритании, 32 — в Новой Зеландии, 5,3 — в Китае [1]. Помимо подагрических артритов и депонирования кристаллов моноурата натрия (КМУН), гиперурикемия связана с множественными сопутствующими заболеваниями, включая хроническое заболевание почек, диабет, гипертонию, сердечнососудистые заболевания и раннюю смерть [2, 3]. В
этой работе мы рассматриваем вопросы развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне подагры, сделав акцент на данные клинических и экспериментальных исследований.
Подагра как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
Многочисленные исследования показали, что пациенты, страдающие подагрой, имеют более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с населением в целом [4]. Недавние исследования
© «Артерiальна ппертензи» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naä gipertenziä»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2019
Для корреспонденции: Егудина Елизавета Давидовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины 3, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49000, Украина; e-mail: [email protected]; контактный тел. +38(099)0595475.
For correspondence: Ye. Yehudina, MD, PhD, Associate Professor at the Department of internal medicine 3, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone +38(099)0595475.
подтверждают этот факт [5—8]. Так, в ретроспективном когортном исследовании с доступом к базе данных Medicare подагра определена как независимый предиктор возникновения инфаркта миокарда (ИМ) в подгруппе пациентов, у которых не было других факторов риска развития ИБС (включая ги-перлипидемию, диабет и гипертонию) [6]. Аналогичные данные получены в ретроспективном исследовании, проведенном I.J.M. Disveld et al. (2018), в котором сравнивалась частота возникновения ССЗ у пациентов с кристалл-индуцированным артритом и у больных, у которых артрит не был обусловлен гиперурикемией. Даже после учета множества потенциальных искажающих факторов у пациентов с подагрой сохранялась более высокая распространенность ССЗ (отношение шансов (ОШ) 3,39) [7]. М. Andres et al. (2017) включили в исследование 237 пациентов с подагрой, подтвержденной наличием КМУН в синовиальной жидкости, и стратифицировали их по традиционным сердечно-сосудистым факторам риска. У 80 из 142 обследованных пациентов после проведения ультразвукового исследования сонной артерии установлен высокий кардио-васкулярный риск, а 66 пациентов перешли в группу с очень высоким риском [8].
Патогенез взаимосвязи гиперурикемии и кардиоваскулярной патологии (рис. 1)
Мочевая кислота (МК) может играть противоположную окислительному стрессу роль в соответствии с ее внутриклеточной (антиоксидантной) и внеклеточной (прооксидантной) локализацией [10, 11]. Фермент ксантин-оксидоредуктаза — изофор-ма ксантин-оксидазы (КО) генерирует активные формы кислорода (АФК) в качестве побочных продуктов и может оказывать негативное воздействие на эндотелий сосудов. Производство АФК, индуцированное МК, кажется парадоксальным, поскольку МК считается одним из антиоксидантов, который защищает сердечно-сосудистую систему от стресса [12]. МК предотвращает нитрозилирование белка, вызванное пероксинитритом, перекисное окисление липидов и белков и инактивацию тетрагидро-биоптерина, что приводит к поглощению свободных радикалов и хелатированию ионов переходных металлов [13].
Однако экспериментальные работы и исследования на людях продемонстрировали роль МК как прооксиданта, индуцирующего эндотелиальную дисфункцию. Это может быть предотвращено назначением ингибиторов КО, в то время как другие снижающие уровень уратов лекарственные средства, оказывающие урикозурическое действие, неэффективны [14]. Увеличение окислительного стресса в результате повышенной активности КО также может объяснить связь между повышенным уровнем МК и развитием гипертонии, как это наблюдалось на животных моделях. Так, у крыс введение оксоно-
вой кислоты, ингибитора уриказы, вызвало гиперу-рикемию и пропорциональное повышение артериального давления (АД) [15].
Известно также, что МК стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), способствуя гиперплазии гладких клеток сосудов, а также нарушению эндотелиальной функции [16]. Была изучена роль системного воспаления, оцениваемая такими маркерами, как С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли или хемо-кин, которое обусловлено не только развитием подагрического артрита, но и гиперурикемией как таковой, что также демонстрирует дальнейший вклад в повреждение сердечно-сосудистой системы [17, 18]. Точная роль МК как маркера или причины ССЗ широко обсуждается. В большинстве опубликованных исследований концентрации МК связаны с возрастом, полом, степенью нарушений функции почек, уровнями АД и метаболическими отклонениями [19].
Гиперурикемия и повреждение органов-мишеней
Связь между повышенными уровнями МК и кардиоваскулярными факторами риска, способствующими повреждению сосудов, сердца и почек, была тщательно оценена в многочисленных работах. Есть данные о том, что повышенный уровень МК тесно связан с развитием атеросклероза коронарных и сонных артерий, особенно у женщин [20]. Исследование риска развития атеросклероза (исследование ARIC) [21] показало, что уровень МК в значительной степени предопределяет увеличение толщины интима-медиа сонных артерий при проведении ультразвукового исследования. Впоследствии R. Mut-luay et al. (2012) сообщили, что гиперурикемия является независимым предиктором раннего атеросклероза у гипертоников с нормальной функцией почек [22]. Аналогичные результаты атерогенной роли МК в патофизиологии ССЗ были получены A.F. Cicero et al. (2014) в итальянском эпидемиологическом исследовании [23].
Экспериментальные исследования показали, что МК может стимулировать пролиферацию клеток гладких мышц сосудов in vitro с продукцией провоспалительных, проокислительных и вазо-констриктивных веществ [24]. Кроме того, было обнаружено, что атеросклеротическая бляшка содержит значительное количество МК [25], что увеличивает адгезию тромбоцитов и образование тромбов. С другой стороны, некоторые исследования также показывают роль КО в развитии окислительных процессов и эндотелиальной дисфункции, влияющих на возникновение ССЗ. Пациенты, страдающие гипертонической болезнью с развитием гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), имеют более высокие уровни МК, независимо от других факторов риска ССЗ, причем у женщин наблюда-
я 1-3 та
ыЬг* К
Рисунок 1. Патогенез взаимосвязи гиперурикемии и повышенного риска возникновения кардиоваскулярной патологии (адаптировано по [9])
лась более тесная связь между уровнями МК и индексом массы ЛЖ [26]. Таким образом, различия в риске ССЗ у пациентов разных полов практически исчезают, если установлено наличие гиперурике-мии или подагры. Возможно, системное воспаление, которое развивается при подагре, у женщин имеет более значительный атерогенный эффект, чем у мужчин. В этом плане необходимы дальнейшие исследования гендерных различий патогенеза ССЗ при подагре.
Y. Iwashima et а1. (2006) [27] также отметили, что гиперурикемия и гипертрофия ЛЖ были независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность (СН), инсульт или транзитор-ная ишемическая атака), а сочетание гипертрофии ЛЖ и гиперурикемии ассоциировалось с дальнейшим увеличением частоты сердечно-сосудистых событий.
Несколько механизмов могут объяснить увеличение массы ЛЖ при наличии гиперурикемии, включая системный воспалительный ответ, повышенную активность РААС [28], эндотелиальную дисфункцию [29], экспрессию эндотелина-1 в фи-бробластах сердца, способствуя тем самым интер-стициальному фиброзу сердца [30]. Кроме того, некоторые косвенные эффекты гиперурикемии, такие как повышение АД, параллельное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов, повышение жесткости аорты, могут также способствовать развитию гипертрофии ЛЖ.
С. ^аЛорои^ et а1. (2011) наблюдали тесную взаимосвязь между уменьшением скорости пульсовой волны сонной и бедренной артерий и более высокими уровнями МК, причем в основном у женщин; увеличение жесткости крупных артерий и замедление артериальных волн являются важными факторами, определяющими массу и функцию ЛЖ, а также коронарный кровоток [31].
В когорте Framingham (п = 2169, средний возраст 57 лет, 55 % женщин) наблюдалось снижение параметров систолической функции ЛЖ у субъектов с уровнем МК > 6,2 мг/дл по сравнению с пациентами с более низким уровнем [32]. Эти результаты, свидетельствующие о раннем нарушении функции ЛЖ в присутствии умеренного увеличения МК, могут частично объяснить связь между повышенным уровнем МК и повышенным риском возникновения СН и неблагоприятными исходами у этих пациентов. Более тяжелое нарушение диастолической функции наблюдалось у пациентов с гипертонической болезнью и с гипер-урикемией [33].
Уровень МК также стал фактором риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Утолщение стенок афферентных арте-риол и ишемические изменения почек, связанные с повышением системного АД и почечного клубоч-
кового давления, были описаны у крыс с гиперури-кемией, вызванной оксоновой кислотой или диетой с высоким содержанием фруктозы. Все эти изменения были предотвращены снижением уровня МК с помощью ингибиторов КО [34]. Кроме того, эпидемиологические исследования доказали, что бессимптомная гиперурикемия тесно связана как с ранним развитием ХБП, так и с терминальной стадией заболевания почек [35]. Одновременно гиперурикемия является следствием снижения почечной экскреции у пациентов с ХБП и, следовательно, может быть чувствительным маркером дисфункции почек. Недавний обзор и метаанализ продемонстрировали, что терапия, снижающая уровень уратов в крови, замедляет прогрессирование ХБП [35]. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для оценки преимуществ и рисков снижения уровня МК при ХБП.
Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания
Как уже упоминалось, с 60-х годов прошлого столетия в ряде эпидемиологических исследований была обнаружена связь между уровнями МК и развитием таких ССЗ, как ИБС, артериальная гипертензия (АГ), ишемический инсульт и острая/хроническая сердечная недостаточность. Корреляция явно и достоверно присутствует при уровне МК более 360 мкмоль/л, предложенном Европейской противоревматической лигой (EULAR) [36] и Американским колледжем ревматологии (ACR) [37] в качестве целевого уровня МК у пациентов с подагрой. Систематический обзор подтвердил, что хроническая гиперурике-мия с отложением КМУН тесно ассоциирована с повышенным риском развития ССЗ и смерти от всех причин [38].
За последние 50 лет результаты нескольких крупных исследований оценили и доказали роль МК как независимого фактора риска сердечнососудистых и почечных заболеваний. Результаты исследования NHANES I, проведенного в США, за пятилетний период в общей выборке из 20 729 человек в возрасте 25—74 лет продемонстрировали значительную положительную связь между повышением уровня МК и кардиоваскулярной смертностью, независимо от других традиционных факторов риска [39]. Как у мужчин, так и у женщин повышенный уровень МК был независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых событий, а увеличение концентрации МК на 1 мг/дл ассоциировалось с повышением риска развития ИБС на 48 % [39].
В проспективном исследовании, проведенном в Роттердаме, для 4385 мужчин и женщин старше 55 лет без инсульта или ИБС в анамнезе была подтверждена связь между базовыми уровнями МК и риском инфаркта миокарда и инсульта, показана
связь между гиперурикемией и смертностью от всех причин и ССЗ, что указывает на прогнозне-гативный профиль гиперурикемии [40].
Дальнейшая демонстрация связи между МК и риском ССЗ представлена результатами исследования PAMELA, в котором обследовались 2045 лиц в возрасте от 25 до 74 лет; период наблюдения охватил 16 лет [41]. Среднее значение МК составило 4,9 ± 1,3 мг/дл, более высокие цифры были у мужчин по сравнению с женщинами. За время наблюдения умерло 342 человека (32 % причин — ССЗ). Средние уровни МК у умерших составили 5,54 мг/дл, у живых — 4,82 мг/дл, причем значительная разница в среднем уровне МК наблюдалась между пациентами, которые умерли от ССЗ (5,74 мг/дл), и от других причин (4,89 мг/дл) [42]. В исследовании PIUMA, в котором были обследованы 1720 нелеченых пациентов с гипертонической болезнью [43], было отмечено, что высокие уровни МК (> 6,2 мг/дл у мужчин; > 4,6 мг/дл у женщин) были предикторами смертности от всех причин, и прежде всего от сердечно-сосудистых событий. В этом исследовании также наблюдалась зависимость между уровнями МК и сердечно-сосудистыми событиями, при этом наименьший кардиоваскулярный риск имел место при концентрациях МК в диапазоне 4,5—5,2 мг/дл у мужчин и 3,2—3,9 мг/дл у женщин.
В обсервационном исследовании контроля артериального давления и профиля риска ССЗ (BP-CARE), в которое были включены 7800 пациентов с гипертонической болезнью из Центральной и Восточной Европы [44], профиль риска ССЗ был положительно и достоверно связан с уровнями МК и наличием отложений КМУН в тканях суставов.
Несмотря на эпидемиологические данные, демонстрирующие более низкое среднее значение МК у женщин, в некоторых исследованиях сообщается, что увеличение МК даже в нормальных пределах оказывает отрицательное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы у женщин [45, 46]. S.Y. Kim et al. (2010) представили метаанализ, показавший существенную связь между повышением уровня МК и коронарными событиями именно у женщин [47]. Как уже упоминалось, механизмы, которые лежат в основе неблагоприятного влияния МК на основные сердечно-сосудистые события у женщин, остаются неопределенными, и в будущих исследованиях необходимо оценивать различные данные в зависимости от пола.
Гиперурикемия и фибрилляция предсердий
Как известно, на развитие фибрилляции предсердий (ФП) влияют окислительный стресс, ней-рогормональная и воспалительная активация. Эти процессы могут быть обусловлены гиперурике-мией, в то же время воспаление и нейрогормоны могут активировать КО и повышать уровни МК. В
экспериментальных исследованиях было показано, что окислительный стресс вызывает электрическое ремоделирование предсердий, способствуя механизму повторного входа, сокращению продолжительности плато потенциала действия, увеличению скорости реполяризации и развитию ФП [48]. Связь между увеличением маркеров окислительного стресса и ФП наблюдается у пациентов с заболеваниями клапанов или после операции коронарного шунтирования. После радиочастотной абляции риск рецидива ФП также был выше у пациентов с более высокими уровнями маркеров окислительного стресса [49]. Кроме того, доказано, что другие факторы риска (гиперактивность РААС), сосудистые нарушения (эндотелиальная дисфункция) или гипертрофия ЛЖ, связанные с увеличением содержания МК, могут дополнительно способствовать развитию ФП.
Исследование типа «случай — контроль», в котором изучались греческие пациенты с ФП, было одним из первых, в ходе которого предположили связь между уровнями МК и риском возникновения ФП [50]. В исследовании ARIC, включавшем 15 382 пациента в возрасте от 45 до 64 лет, частота возникновения ФП соответствовала увеличению концентрации МК, и связь оставалась значительной после учета всех возможных факторов, включая лечение диуретиками и продолжительность зубца Р (индекс увеличения левого предсердия). В этом исследовании увеличение на 1 стандартное отклонение МК было связано с увеличением риска ФП на 16 %, в основном среди афроамерикан-цев и женщин [51]. Более высокую склонность к гиперурикемии, наблюдаемую у афроамерикан-цев, можно объяснить генетическими различиями, поскольку афроамериканцы имеют более высокую распространенность гена SLC2A9, что способствует реабсорбции МК в проксимальных почечных канальцах [51]. Эти данные были дополнительно подтверждены у пациентов с парок-сизмальной или постоянной ФП [52].
Недавний метаанализ [53], в котором оценивались шесть перекрестных (п = 7,930) и три ко-гортных исследования (п = 138,306 субъектов), подтвердил увеличение относительного риска ФП среди лиц с высоким уровнем МК в крови (относительный риск 1,67; 95% ДИ 1,23—2,27) по сравнению с пациентами с нормальными сывороточными концентрациями МК.
Гиперурикемия и сердечная недостаточность
Одним из важных факторов развития гиперури-кемии при СН является нарушение клубочковой фильтрации: снижение СКФ даже в незначительной степени нарушает экскрецию МК почками [54]. Повышение концентрации лактата, гиперактивность симпатической нервной системы и РААС при СН могут также способствовать увеличению кон-
центрации МК за счет возрастания ее реабсорбции в почках [55].
Но существует и обратная связь: МК функционально активирует КО, которая является ключевым ферментом в метаболизме пуринов. Производные КО, в свою очередь, генерируют активные формы кислорода, что может объяснять ряд патологических процессов в патофизиологии СН, таких как гипертрофия сердца, фиброз миокарда, ремоделирование ЛЖ и нарушение его сократительной способности. Кроме того, МК сама по себе может представлять провоспалительное вещество, часто связанное с другими маркерами воспаления, такими как СРБ, интерлейкин-6, а также с провоспалительной активностью нейтрофилов. В большой группе пожилых пациентов, страдающих гипертонической болезнью легкой и средней степени тяжести и/или ишемической сердечной недостаточностью, уровень МК обратно коррелировал с показателями фракции выброса (ФВ) левого желудочка [56].
В исследовании здоровья сердечно-сосудистой системы (Cardiovascular Health Study) частота СН у участников с хронической гипер-урикемией составила 21 % по сравнению с пациентами с нормоурикемией — 18 %. Результаты свидетельствуют, что повышение сывороточного уровня МК на 1 мг/дл способствовало увеличению риска манифестации сердечной недостаточности на 12 % [57]. В исследовании Framingham Offspring частота СН была в шесть раз выше среди лиц с уровнями МК в крови > 6,3 мг/дл, чем у пациентов с уровнями МК в пределах нормальных значений — < 3,4 мг/дл [58].
Хроническая гиперурикемия является частым феноменом у пациентов с СН с распространенностью > 50 % у госпитализированных пациентов с хронической СН [59]. Тяжесть гиперурикемии ассоциирована с функциональным классом (NYHA) СН и степенью выраженности диастолической дисфункции. Самые высокие концентрации МК могут наблюдаться у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ФК IV по NYHA [60]. Ретроспективный анализ «случай — контроль» у пациентов с симптоматической СН показал, что гиперурикемия была в значительной степени связана с увеличением числа случаев повторной госпитализации по поводу СН или смертности от всех причин [61].
Лечение подагры: клинические исследования влияния гиперурикемии на заболевания сердечно-сосудистой системы
Если подагра способствует сердечно-сосудистому риску, то кажется логичным, что адекватное лечение подагры и контроль урикемии должны снизить риск развития и прогрессирования ССЗ.
Современное лечение подагры включает в себя две всеобъемлющие стратегии: снижение уровня уратов в сыворотке крови и купирование подагрического воспаления [62].
Уратснижающая терапия и риск сердечнососудистых заболеваний: многократные исследования и отсутствие единого мнения
Аллопуринол
Данные недавних исследований достаточно противоречивы в отношении того, уменьшает ли уратснижающая терапия (УСТ) частоту ССЗ среди пациентов с подагрой. Например, французское исследование «случай — контроль» показало, что аллопуринол снижает риск нефатального ИМ на 20 % среди пациентов с подагрой, тогда как ретроспективное когортное исследование, проведенное в Тайване, позволяет сделать противоположные выводы: пациенты с подагрой, принимающие алло-пуринол, были на 20 % более склонны к возникновению кардиоваскулярных событий [63, 64]. Однако различия между изучаемыми популяциями затрудняют прямое сравнение: 67 % французской когорты принимали по меньшей мере 200 мг аллопуринола в день, тогда как 67 % пациентов в тайваньском исследовании были на необычно низких дозах препарата — 100 мг. Можно предположить, что полученные данные, компрометирующие аллопуринол, обусловлены низкой дозой и отсутствием адекватного контроля урикемии. Однако проведенное в США исследование B.W. Coburn et al. (2018) в двух группах по 6428 пациентов с эскалацией дозы алло-пуринола и без нее продемонстрировало, что увеличение дозы аллопуринола не привело к снижению смертности от ССЗ в течение 10-летнего наблюдения [65]. Тем не менее в этом исследовании группа, у которой повышали дозу аллопуринола, отличалась клиническими показателями тяжести течения подагры от контрольной группы с фиксированными низкими дозами аллопуринола, что могло искажать сердечно-сосудистые исходы. Так, в группе с повышением дозы аллопуринола ревматологами проводилось лечение значительно большего числа людей (18 % против 7 %), что указывает на возможность более тяжелого заболевания в начале исследования. Кроме того, в группе с повышением дозы пациенты имели более высокие исходные уровни уратов в сыворотке крови и более широкое использование преднизолона — факторов, которые могут увеличивать сердечно-сосудистый риск и ослаблять любой возможный эффект аллопуринола. Наконец, максимальная доза аллопуринола, достигнутая для пациентов в обеих группах, была ниже, чем средняя доза аллопуринола, которая является целевой согласно рекомендациям ACR/EULAR [36, 37]: почти 80 % «неэскалаторов» получали 100 мг/день или менее, а 99 % или менее «эскалаторов» получали не более 300 мг/день. Таким образом, обе группы могли получать дозы аллопуринола, слишком низкие
для достижения значимого сердечно-сосудистого эффекта.
Есть исследования с противоположными данными. Популяционное исследование «случай — контроль», проведенное в Испании, показало, что использование аллопуринола было связано со снижением риска ИМ (ОШ 0,52) [66]. Эффект был зависимым от времени и дозы приема аллопури-нола пациентами, прием препарата более 180 дней уменьшал риск развития ИМ. Более высокие дозы аллопуринола также были потенциально эффективнее в снижении кардиоваскулярного риска: по крайней мере 300 мг в день аллопуринола демонстрировали ОШ 0,30, тогда как менее 300 мг — ОШ 0,67 (95% ДИ 0,37-1,23). Кроме того, пациенты с острым ИМ в анамнезе имели значительное снижение риска рецидива нефатального инфаркта миокарда (ОШ 0,16) [66]. Еще одно ретроспективное когортное исследование пациентов с подагрой, проведенное в Тайване [67], показало зависимое от длительности приема аллопуринола положительное влияние на уменьшение количества кардиова-скулярных событий. Хотя аллопуринол не уменьшал количество случаев ИБС в течение начального периода наблюдения, прием в течение 270 дней достоверно уменьшал риск развития событий, связанных с ишемией миокарда [67].
Но и эти данные, показывающие зависимость риска возникновения ССЗ от времени и дозы приема аллопуринола, были опровергнуты в когортном исследовании, проведенном в Дании: не было обнаружено зависящего от времени или дозы про-тективного эффекта аллопуринола [68]. Ни доза аллопуринола, ни степень снижения уратов в сыворотке крови не влияли на уменьшение количества случаев ССЗ (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть), и достижение целевого сывороточного уровня МК (< 0,36 ммоль/л или < 6,0 мг/дл) не привело к улучшению сердечно-сосудистых исходов (ОШ 1,01) [68]. Для уточнения датская группа исследователей провела дополнительные мероприятия и сопоставила всех пациентов с подагрой и гиперурикемией, получавших аллопуринол, с теми, кто его вообще не принимал [69]. Исследователи наблюдали, что использование аллопуринола немного снижало риск комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения, нефатальный инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть; ОР 0,89). Аллопуринол также снижал риск смерти (ОР 0,68) [69]. Хотя большинство пациентов, принимающих аллопури-нол, страдают подагрой, ни одно из датских исследований не предоставило данных о длительности течения подагры. Таким образом, возможно, что датские исследователи сравнивали группу пациентов с подагрой, получавших аллопуринол, с группой лиц с нелеченой бессимптомной гиперурикемией. Поскольку в нескольких исследованиях сообща-
лось о более высоком риске ССЗ у пациентов с подагрой по сравнению с пациентами, страдающими только гиперурикемией, небольшое относительное снижение риска в группе аллопуринола позволяло недооценивать фактический защитный эффект ал-лопуринола.
Дальнейшие примеры исследований также демонстрируют диаметрально противоположные данные. Сравним тайваньское проспективное исследование с когортой попарно подобранных пациентов и ретроспективное исследование США с исходно уравненными по степени риска пациентами с использованием базы данных Medicare. Тайваньское исследование показало, что пациенты с подагрой, принимающие УСТ (аллопуринол или бензбромарон), имели более низкие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости (коэффициент риска 0,29) и смертности от всех причин (коэффициент риска 0,47), чем те, кто не получал УСТ [70]. Напротив, исследование в Соединенных Штатах изучило влияние инициации приема ингибитора ксантиноксидазы на частоту ССЗ и смерти и не выявило различий в результатах между пациентами с подагрой, которые получали уратснижающую терапию, и теми, кто этого не делал (хотя авторы исследования признают, что низкая приверженность в группе принимающих уратснижающие препараты, возможно, повлияла на результат) [71, 72].
Два недавно опубликованных метаанализа изучали влияние снижения сывороточного уровня МК на частоту ССЗ. Первый метаанализ включал только рандомизированные контрольные исследования — 7757 пациентов с установленной подагрой, принимавших УСТ (аллопуринол или фебуксостат). Исследователи пришли к выводу, что снижение уровня уратов в периферической крови не уменьшало частоту ССЗ. К сожалению, большинство включенных в анализ исследований имели короткую продолжительность УСТ, включали группы пациентов низкого кардиоваскулярного риска, что было недостаточно достоверно для выявления различий между группами [72].
Другой метаанализ был более масштабным и более избирательным, включая только исследования, оценивающие использование ингибиторов КО, главным образом у пациентов высокого кардиова-скулярного риска. Это исследование показало, что, хотя аллопуринол, пуриноподобный ингибитор КО, снижает частоту ССЗ, непуриноподобный ингибитор КО фебуксостат этого не делает. Парадоксально, что в данном исследовании кардиопротек-тивное действие аллопуринола исчезало при приеме более высоких доз (> 300 мг/день). Важно отметить, что этот метаанализ включал в основном исследования с участием пациентов с гиперурикемией без подагры (только в 12 из 93 исследований были пациенты с установленной подагрой; большинство исследований либо не имели пациентов с подагрой,
либо наличие подагры не было доказано соответствующими методами). Таким образом, неясно, дает ли этот метаанализ какое-либо понимание влияния аллопуринола на сердечно-сосудистый риск у пациентов с подагрой. Более того, даже у больных с доказанной подагрой модификация гиперурикемии может не иметь влияния на подагра-ассоциирован-ный биологический фенотип, который независимо ведет к неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам [73].
Только в одном исследовании было изучено влияние лечения, снижающего уровень МК, на повреждение органов-мишеней у пациентов с ХБП [74]. Оно показало уменьшение массы ЛЖ (по данным магнитно-резонансного исследования), а также более значимую вазодилатацию после лечения аллопуринолом по сравнению с плацебо.
Таким образом, несмотря на то, что в многочисленных ретроспективных исследованиях изучалось снижение риска развития и частоты ССЗ при использовании аллопуринола, мы все еще остаемся без однозначной точки зрения. Некоторые исследования показывают, что аллопуринол заметно снижает частоту ССЗ; другие — отсутствие этого эффекта. Некоторые исследования демонстрируют, что более высокие дозы аллопуринола необходимы для лучшего результата; другие указывают, что любая доза аллопуринола достаточно хороша (или не дает никаких преимуществ вообще). Неоднородность в дизайне исследования и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, способствуют путанице.
Исследование ALL-HEART — это продолжающееся проспективное рандомизированное исследование, посвященное изучению того, уменьшает ли аллопуринол частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с установленной ИБС и бессимптомной гиперурикемией. Первичным результатом является комбинированная конечная точка нефатального ИМ, нефатального инсульта или сердечно-сосудистой смерти. Аллопуринол назначается в разных дозах (100—600 мг в день) в зависимости от функции почек на момент начала исследования. Однако, поскольку одним из критериев исключения является подагра, исследование может иметь ограниченное отношение к пациентам в ревматологической практике, так как подагра может вызывать большее количество и более опасные сердечно-сосудистые риски, чем бессимптомная гиперурикемия [75].
Другая терапия, снижающая уровень мочевой кислоты и сердечно-сосудистые исходы
Остается открытым вопрос: может ли терапия, снижающая уровень уратов, кроме аллопуринола, обеспечить положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему?
Пробенецид
В когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, реже страдали инфарктом миокарда, инсультом, чем те, которые принимали аллопуринол (коэффициент риска 0,8). Однако этот вывод может отражать базовые различия между пациентами этих групп, учитывая ограничения в приеме пробенецида. Пациенты этой группы не имели ХБП, которая могла повлиять на сердечно-сосудистые исходы, кроме того, в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни сывороточных уратов до лечения. Тем не менее в подгруппе пациентов без ХБП применение пробенецида ассоциировалось с уменьшенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (коэффициент риска 0,84). Поскольку в реальной клинической практике пробенецид назначается довольно редко, доступные данные были ограниченны; в доступной базе данных Medicare пробенецид назначался примерно в 3 % случаев по сравнению с аллопурино-лом [76].
Фебуксостат против аллопуринола: кардиоваску-лярная безопасность
Недавнее когортное исследование пациентов Medicare (средний возраст 76 лет) сравнивало результаты 24 936 пациентов, принимавших фебуксостат, и 74 808 пациентов, принимавших аллопуринол. Между группами не выявлено различий в отношении риска инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации или смертности от всех причин [77]. Тем не менее эти результаты противоречат выводам проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ. Критериями включения в исследование было обязательное сочетание ССЗ и подагры. Хотя первичные конечные точки эффективности исследования — новые сердечно-сосудистые события — не различались между двумя группами лечения, вторичные критерии эффективности — сердечно-сосудистая и любая смерть — встречались реже при приеме аллопуринола. Тем не менее исследование имело значительное ограничение, включая тот факт, что различия в смертности между двумя группами лечения, возможно, были объяснимы эффектами дополнительного приема НПВП и аспирина.
Пациенты в группе фебуксостата, которым одновременно назначали НПВП, имели значительно более высокий уровень смертности от сердечнососудистых заболеваний, чем пациенты, принимающие аллопуринол и НПВП: 41/856 (4,8 %) из тех, кто одновременно принимал фебуксостат и НПВП, умерли из-за сердечно-сосудистых причин против 20/908 (2,2 %) принимающих аллопуринол и НПВП [77].
Остается неясным, почему НПВП имели разные эффекты у пациентов, принимающих различ-
ные препараты УСТ. Однако, учитывая широко известный факт повышения кардиоваскулярных рисков при приеме НПВП, особенно с высокой селективностью к циклооксигеназе-2, у пациентов с исходным сердечно-сосудистым риском, НПВП, вероятно, должны были быть исключены из протокола испытания. Другой фактор, который, по-видимому, повлиял на различия между группами лечения, заключается в том, принимали ли пациенты ацетилсалициловую кислоту (АСК). Пациенты, рандомизированные для приема фебуксостата, но не принимавшие АСК, имели значительно более высокий риск сердечно-сосудистой смертности, чем пациенты, рандомизированные для аллопури-нола, не получавшие АСК (85/1602 (5,3 %) против 43/1611 (2,7 %)) [77].
Таким образом, разница в смертности между группами может быть в значительной степени обусловлена неблагоприятными эффектами НПВП и благотворными эффектами низких доз АСК для пациентов с ССЗ в группе высокого риска, а не каким-либо риском, специфически обусловленным фебуксостатом, или преимуществом, связанным с аллопуринолом. Авторы косвенно обращаются к этому в дискуссии, когда пишут: «Единственная неоднородность в анализе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась в двух подгруппах — у пациентов с сопутствующим назначением аспирина или НПВП» [77].
Прием аллопуринола и фебуксостата может быть связан с более частыми обострениями подагры, которые, в свою очередь, могут привести к увеличению количества сердечно-сосудистых событий. По крайней мере, эти данные предполагают, что адекватный менеджмент сердечно-сосудистого риска у пациентов с высоким риском (использование аспирина и избегание НПВП) может смягчать любые возможные эффекты аллопуринола по сравнению с фебуксостатом. Другое различие между этими двумя группами заключается в том, что фебуксостат был более эффективен в снижении уровня МК в сыворотке крови.
Учитывая вероятность того, что чрезмерно агрессивное снижение уровня уратов увеличивает вероятность сердечно-сосудистых событий, этот потенциальный искажающий результаты фактор также может способствовать разнице в сердечно-сосудистых исходах между двумя группами. Например, на 36-м месяце исследования только у 33 % пациентов, принимавших аллопуринол, уровень МК достиг целевого уровня — < 5 мг/дл против 46,1 % пациентов, принимающих фебук-состат. Этот факт потенциально может быть нивелирован более медленным титрованием фебук-состата.
Важно отметить, что частота выбывания из исследования была почти 60 %; при ретроспективном анализе выбывших пациентов неблагоприятные сердечно-сосудистые события для этих пациентов
не были достоверно обусловлены приемом фебук-состата. Кроме того, большинство сердечно-сосудистых событий (и смертельных случаев) произошло после отмены препарата, что затрудняет подтверждение причинно-следственной связи. Наконец, поскольку в исследовании CARES отсутствовала контрольная группа, которая не принимала УСТ, даже учитывая разницу в результатах между двумя видами лечения, невозможно с уверенностью определить, представляет ли большая частота событий в группе пациентов, принимавших фебуксостат, фактическое увеличение числа событий или, возможно, меньшее снижение риска по сравнению с аллопури-нолом [78].
Не проясняет ситуацию и недавнее ретроспективное когортное исследование пациентов с подагрой с ранее существовавшими ССЗ или сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек 3-4-й стадии. Было продемонстрировано, что фе-буксостат привел к более благоприятным результатам по сравнению с аллопуринолом. Пациенты, принимающие фебуксостат, реже имели серьезные сердечно-сосудистые осложнения, чем пациенты, получавшие аллопуринол (коэффициент риска 0,52). Однако данное исследование имело множество недостатков: отсутствие сопоставления когорт, отсутствие сопоставления приверженности к лечению, непродолжительное наблюдение (9 месяцев), отсутствие данных о смертности и об уровне сывороточных уратов у пациентов. Кроме того, большая часть различий между исходами использования двух препаратов была обусловлена различиями в частоте именно периферических сосудистых событий [79].
Возможно, результаты другого продолжающегося исследования — FAST, зарегистрированного в Дании и Великобритании, окажутся более определенными. Это рандомизированное контролируемое исследование пациентов с «симптоматической гиперурикемией» (пациенты с острыми приступами подагры или те, у кого был хотя бы один подтвержденный тофус при отсутствии в анамнезе острого подагрического артрита) определяет относительную сердечно-сосудистую безопасность аллопуринола и фебуксостата. Как и в случае с исследованием CARES, протокол исследования предусматривает титрование препаратов УСТ у пациентов до определенного целевого уровня МК. При необходимости пациентам, получающим фе-буксостат, назначают более высокие дозы, чем в исследовании CARES, поскольку фебуксостат одобрен в дозах 80 и 120 мг в Европе. Эта когорта также будет отличаться от CARES с точки зрения сердечно-сосудистого риска. Если пациенты из исследования CARES имели установленные заболевания сердечно-сосудистой системы, то пациенты, включенные в исследование FAST, могут иметь только один сердечно-сосудистый фактор риска [80]. Медицинская общественность с нетерпением ожида-
ет результатов данного исследования и ответа на важные вопросы сердечно-сосудистой безопасности уратснижающих препаратов — аллопуринола и фебуксостата.
Препараты, не снижающие уровень мочевой кислоты и сердечно-сосудистый риск
Несмотря на то что основное внимание исследователей было уделено потенциальному влиянию препаратов УСТ на сердечно-сосудистый риск, существуют другие классы лекарств, которые могут обусловить благоприятное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой, включая колхицин и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы.
Подагра, противовоспалительные препараты и сердечно-сосудистые риски
То, что воспаление может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, — широко известный и доказанный факт [19, 62]. Подагра повышает вероятность того, что острое и хроническое воспаление, персистирующее при данном заболевании, может создавать весомый риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В противовес данному утверждению можно предполагать, что противовоспалительные средства, используемые для лечения подагры, могут потенциально обратить/снизить эти риски. Конечно, препараты, использующиеся для купирования острых подагрических атак, такие как НПВП и глюкокортикоиды, хорошо известны как агенты, повышающие риск ССЗ, но эти эффекты, предполагается, действуют через механизмы, не зависящие от противовоспалительных свойств препаратов.
Колхицин
Несколько исследований оценили, может ли противовоспалительный препарат для лечения подагры — колхицин — снизить кардиоваскуляр-ный риск [81, 82]. Одноцентровое ретроспективное кросс-секционное исследование продемонстрировало, что пациенты с подагрой, которым по крайней мере однократно назначался колхицин, имели более низкую распространенность инфарктов миокарда (1,2 % против 2,6; отношение рисков 0,46). Однако длительность приема колхицина была неизвестна, и исследование не было скорректировано с учетом факторов риска [81]. Тем не менее последующее ретроспективное исследование базы данных Medicare показало аналогичные результаты. Среди страдающих подагрой пациенты, принимающие колхицин, имели заметно более низкие показатели сердечно-сосудистых событий (ОР 0,51) по сравнению с теми, кто не принимал этот препарат, а также снижение смертности от всех причин на 73 % (ОР 0,27) [83]. Последующие исследования, о которых сообщалось до сих пор только в абстрактной форме, предполагают спо-
собность колхицина снижать уровень как hsCRP (ультрачувствительный С-реактивный белок), так и общий риск ИМ при его активном использовании [82]. В большом исследовании эффективности в условиях реальной клинической практики изучалось влияние ежедневного приема колхицина пациентами без подагры на вторичную профилактику ССЗ и была обнаружена значительная польза по кардиоваскулярным шкалам [84].
Терапия анти-ИЛ-1р
Общеизвестно, что интерлейкин-1р (ИЛ-1р) является центральным участником подагрического воспаления. Одновременно этот интерлей-кин считается провоспалительным цитокином, ассоциированным с ССЗ. Таким образом, было интересно проанализировать недавнее исследование CANTOS, в котором показано, что антиподагрический анти-ИЛ-1р биологический агент канакинумаб снижает количество больших карди-оваскулярных событий [85]. Это первое контрольно-проверочное клиническое исследование дает окончательное доказательство того, что противовоспалительная стратегия может снизить риск ССЗ. Неудивительно, что недавно опубликованный вторичный анализ показал, что использование канакинумаба в исследовании CANTOS также снижает частоту возникновения подагры (например, первый подагрический приступ). Будут ли другие агенты анти-ИЛ-1р-терапии (например, анакинра) иметь аналогичные эффекты, неизвестно. Следует отметить, что некоторые исследования предполагают, что сам колхицин может снижать уровни ИЛ-1р, блокируя его клеточную продукцию [86].
Статины и сердечно-сосудистый риск у больных подагрой
Многим пациентам с подагрой требуются ста-тины для лечения гиперлипидемии, что обостряет вопрос о том, могут ли статины сами по себе снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов с подагрой. Действительно, понимание того, что статины могут оказывать защитное действие не только за счет снижения сывороточных липидов, но и за счет противовоспалительного эффекта, предполагает возможность их дополнительной кардиопротекторной роли у пациентов с подагрой [87]. В исследовании когорты пациентов с подагрой у получавших статины значительно снизилась смертность от всех причин по сравнению с когортой пациентов с сопоставимыми показателями, не принимающей статины (ОР 0,84). Преимущества приема статинов были еще более выраженными у пациентов без ССЗ (ОР 0,65) [88]. В метаанализе клинического исследования эффективности ста-тинов для пациентов с низким кардиоваскулярным риском применение гиполипидемических препаратов обеспечило снижение смертности с ОР 0,91
[89]. И хотя требуются дальнейшие исследования, эти исходные данные свидетельствуют о том, что статины могут быть эффективными в снижении СС-смертности у пациентов с подагрой.
Выводы
Пациенты с подагрой подвержены повышенному риску ССЗ в результате влияния многих факторов (рис. 2). Как указано, подагра может играть причинную роль в развитии и/или тяжести ССЗ, однако кардиоваскулярные события, в свою очередь, также могут способствовать развитию подагры и утяжелению ее клинического течения. Кроме того, такие коморбидные состояния, как заболевание почек, артериальная гипертензия, могут быть обусловлены подагрой или способствовать ее возникновению. Наконец, роль гиперурикемии по сравнению с подагрой как таковой остается неясной. Эти множественные возможные взаимодействия и направления причинно-следственной связи затрудняют выяснение роли подагры в патогенезе возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Механизмы, посредством которых подагра самостоятельно повышает риск ССЗ, — роль уратов как таковых, окислительная нагрузка, подагрическое воспаление, отложение кристаллов в тканях сосудов и внутриклеточные метаболические состояния у пациентов с подагрой — это области активного исследования. Хотя снижение уровня МК в сыворотке крови всегда является необходимым методом лечения подагры, остается неясным, оказывает ли снижение концентрации уратов в сыворотке благотворное влияние на ССЗ. Какие подходы к снижению уровня МК в сыворотке, скорее всего, будут полезными, также является важным, но нерешенным вопросом. Наконец, некоторые данные свидетельствуют о том, что по крайней мере некоторые противовоспалительные противоподагрические лекарственные препараты могут принести пользу, но исследования колхицина ограничены, и результаты должны быть подтверждены в более крупных проспективных исследованиях.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе каждого участника: Головач И.Ю. — концепция и дизайн работы, обзор литературы по проблеме, коррекция текста; Егуди-на Е.Д. — обзор литературы по проблеме, написание текста, подготовка статьи к печати; Ханюков А.А. — обзор литературы по проблеме, подготовка статьи к печати.
Список литературы
1. Roddy E, Choi H. Epidemiology of Gout // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2014. — Vol. 40, № 2. — P. 155-175.
2. Keenan R.T., O'Brien W.R., Lee K.H. et al. Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout // Am. J. Med. — 2011. — Vol. 124, № 2. — P. 155-163.
3. Fisher M.C., Rai S.K., Lu N. et al. The unclosing premature mortality gap in gout: a general population-based study //Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76. — P. 12891294.
4. Teng G.G., Ang L.W., Saag K.G. et al. Mortality due to co-ronary heart disease and kidney disease among middle-aged and elderly men and women with gout in the Singapore Chinese Health Study // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71. — P. 924-928.
5. Liang C.W., Islam M.M., Poly T.N. et al. Association between gout and cardiovascular risk: a nation-wide case-control study //Joint Bone Spine. — 2018. — Vol. 1297-319X (18). — P. 30139-8.
6. Singh J.A., Cleveland J.D. Gout and the risk of myocardial infarction in older adults: a study of Medicare recipients //Arthritis Res. Ther. — 2018. — Vol. 20, № 1. — P. 109.
7. Disveld IJ.M., Fransen J., Rongen G.A. et al. Crystal-proven gout and characteristic gout severity factors are associated with cardiovascular disease // J. Rheumatol. — 2018. — Vol. 45, № 6. — P. 858-863.
8. Andres M., Bernal J.A., Sivera F. et al. Cardiovascular risk of patients with gout seen at rheumatology clinics following a
structured assessment // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, № 7. — P. 1263-1268.
9. Singh J.A. When gout goes to the heart: does gout equal a cardiovascular disease risk factor? // Ann. Rheum. Dis. — 2015— Vol. 74, № 4. — P. 631-634.
10. Kang D.H., Ha S.K. Uric Acid Puzzle: Dual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant // Electrolyte Blood Press. — 2014. — Vol. 12, № 1. — P. 1-6.
11. Синяченко О.В., Федоров Д.М., Ермолаева М.В., Пилипенко В.В. Метаболические факторы, определяющие эффективность гипоурикемического лечения подагрического артрита // Боль. Суставы. Позвоночник. — 2018. — № 8 (3). — C. 124-128.
12. Шуба Н.М., Воронова Т. Д. Подагра — мультимор-бидная патология // Украгнський ревматологiчний журнал. — 2015. — № 1 (59). — C. 72-83.
13. Glantzounis G.K., Tsimoyiannis E.C., Kappas A.M., Galaris D.A. Uric acid and oxidative stress // Curr. Pharm. Des. — 2005. — Vol. 11, № 32. — P. 4145-51.
14. George J., Carr E., Davies J. et al. High-dose allopuri-nol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid // Circulation. — 2006. — Vol. 114, № 23. — P. 2508-16.
15. Sanchez-Lozada L.G., Tapia E. et al. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hy-peruricaemia // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. — Vol. 23, № 4. — P. 1179-85.
16. бгудша 6.Д., Ханюков О.О., Калашникова О.С. Ар-терiальна гiпертензiя у пацieнтiв з гiперурикемieю: основи патогенезу, клшчне значення, дiагностика, тдходи до лi-кування // Артерiальна гiпертензiя. — 2018. — № 3 (59). — С. 21-33.
17. Borghi C., Ros ei E.A., Bardin T. et al. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease // Hypertens. — 2015. — Vol. 33, № 9. — P. 1729-41.
18. Головач И.Ю. Гиперурикемия, подагра и артериальная гипертензия: простое совпадение или закономерное сочетание? // Здоров'я Украти. Тематический номер «Кардиология. Кардиохирургия. Ревматология». — 2014. — № 4 (35). — С. 59-61.
19. Kanbay M., Segal M., Afsar B. et al. The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease // Heart. — 2013. — Vol. 99, № 11. — P. 759-66.
20. Tuttle K.R., Short R..A., Johnson R.J. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 87, № 12. — P. 1411-4.
21. Iribarren C., Folsom A.R., Eckfeldt J.H. et al. Correlates of uric acid and its association with asymptomatic carotid atherosclerosis: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities// Ann. Epidemiol. — 1996. — Vol. 6, № 4. — P. 331-40.
22. Mutluay R., Deger S.M., Bahadir E. et al. Uric acid is an important predictor for hypertensive early atherosclerosis // Adv. Ther. — 2012. — Vol. 29, № 3. — P. 276-86.
23. Cicero A.F., Salvi P., DAddato S. et al. Association between serum uric acid, hypertension, vascular stiffness and sub-clinical atherosclerosis: data from the Brisighella Heart Study. Heart Study group // J. Hypertens. — 2014. — Vol. 32, № 1. — P. 57-64.
24. Kang D.H., Park S.K.., Lee I.K., Johnson R..J. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16, № 12. — P. 3553-62.
25. Corry D.B., Eslami P., Yamamoto K. et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26, № 2. — P. 269-75.
26. George J., Struthers A.D. The role of urate and xanthine oxidase inhibitors in cardiovascular disease // Cardiovasc. Ther. — 2008. — Vol. 26, № 1. — P. 59-64.
27. Iwashima Y., Horio T, Kamide K., Rakugi H., Ogi-hara T., Kawano Y. Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension // Hypertension. — 2006. — 47 (2). — 195-202. doi:10.1161/01. HYP.0000200033.14574.14
28. Corry D.B., Eslami P., Yamamoto K., Nyby M.D., Maki-no H., Tuck M.L. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angio-tensin system// J. Hypertens. — 2008. — 26 (2). — 269-75. doi: 10.1097/HJH.0b013e3282f240bf.
29. Yu M.A., Sánchez-Lozada L.G., Johnson R.J., Kang D.H. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28, № 6. — P. 1234-42.
30. Cheng T.H., Lin J.W., Chao H.H. et al. Uric acid activates extracellular signal-regulated kinases and thereafter endo-thelin-1 expression in rat cardiac fibroblasts // Int. J. Cardiol. — 2010. — Vol. 139, № 1. — P. 42-9.
31. Vlachopoulos C., Xaplanteris P., Vyssoulis G. et al. Association of serum uric acid level with aortic stiffness and arterial wave reflections in newly diagnosed, never-treated hypertension // Am. J. Hypertens. — 2011. — Vol. 24, № 1. — P. 33-9.
32. Krishnan E., Hariri A, Dabbous O., Pandya B.J. Hyperuricemia and the echocardiography measures of myocardial dysfunction //Congest Heart Fail. — 2012. — Vol. 18, № 3. — P. 138-43.
33. Matsumura K., Ohtsubo T., Oniki H. et al. Gender-related association of serum uric acid and left ventricular hypertrophy in hypertension // Circ. J. — 2006. — Vol. 70, № 7. — P. 885-8.
34. Bose B., Badve S.V., Hiremath S.S. et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis // Nephrol. Dial. Transplant. — 2014. — Vol. 29. — P. 406-13.
35. JalalD.I., ChoncholM., Chen W. et al. Uric acid as a target of therapy in CKD//Am. J. Kidney Dis. — 2013. — Vol. 61. — P. 134-46.
36. Richette P., Doherty M., Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, № 1. — P. 29-42.
37. Khanna D., Khanna P.P., Fitzgerald J.D. et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2012. — Vol. 64, № 10. — P. 1447-61.
38. Lottmann K.., Chen X., Schädlich P.K.. Association between gout and all-cause as well as cardiovascular mortality: a
systematic review // Curr. Rheumatol. Rep. — 2012. — Vol. 14, № 2. — P. 195-203.
39. Fang J., Alderman M.H. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey // MH JAMA. — 2000. — Vol. 283, № 18. — P. 2404-10.
40. Kuo C.F., See L.C., Yu K.H. et al. Significance of serum uric acid levels on the risk of all-cause and cardiovascular mortality // Rheumatology (Oxford). — 2013. — Vol. 52, № 1. — R 127-34.
41. Sega R., Facchetti R., Bombelli M. et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Rressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study // Circulation. — 2005. — Vol. 111, № 14. — P. 1777-83.
42. Bombelli M., Ronchi I., Volpe M. et al. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality // J. Hypertens. — 2014. — Vol. 32, № 6. — P. 1237-44.
43. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study//Hypertension. — 2000. — Vol. 36, № 6. — P. 1072-8.
44. Grassi G., Cifkova R., Laurent S. et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study //Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32, № 2. — P. 218-25.
45. Freedman D.S., Williamson D.F., Gunter E.W. et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study // Am. J. Epidemiol. — 1995. — Vol. 141. — P. 637-44.
46. George J., Struthers A.D. The role of urate and xanthine oxidase inhibitors in cardiovascular disease // Cardiovasc Ther. — 2008. — Vol. 26. — P.59-64.
47. Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analy-sis// Arthritis Care Res. — 2010. — Vol. 62. — P. 170-80.
48. Carnes C.A., Chung M.K., Nakayama T. et al. Ascor-bate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation// Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 32-38.
49. Shimano M., Shibata R, Inden Y. et al. Reactive oxidative metabolites are associated with atrial conduction disturbance in patients with atrial fibrillation // Heart Rhythm. — 2009. — Vol. 6, № 7. — P. 935-40.
50. Letsas K.P., Korantzopoulos P., Filippatos G.S. et al. Uric acid elevation in atrial fibrillation // J. Cardiol. — 2010. — Vol. 51, № 3. — P. 209-13.
51. Charles B.A., Shriner D., Doumatey A. et al. A genome-wide association study of serum uric acid in African Americans // BMC Med. Genomics. — 2011. — Vol. 4. — P. 17.
52. Liu T., ZhangX., Korantzopoulos P. et al. Uric acid levels and atrial fibrillation in hypertensive patients // Intern. Med. — 2011. — Vol. 50, № 8. — P. 799-803.
53. Tamariz L., Hernandez F., Bush A. et al. Association between serum uric acid and atrialfibrillation: a systematic review and metaanalysis //Heart Rhythm. — 2014. — Vol. 11, № 7. — P. 1102-8.
54. Hamaguchi S., Furumoto T., Tsuchihashi-Makaya M. et al. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure//Int. J. Cardiol. — 2011. — Vol. 151. — P. 143-7.
55. Reyes A.J. The increase in serum uric acid concentration caused by diuretics might be beneficial in heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — Vol. 7. — P. 461-7.
56. Borghi C., Cosentino E.R., RinaldiE.R., Cicero A.F. Uri-caemia and ejection fraction in elderly heart failure outpatients // Eur. J. Clin. Invest. — 2014. — Vol. 44. — P. 573-8.
57. Bhole V., Krishnan E. Gout and the heart//Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2014. — Vol. 40. — P. 125-43.
58. Tamariz L., Harzand A., Palacio A. et al. Uric acid as a predictor of all-cause mortality in heartfailure: a meta-analysis// Congest Heart Fail. — 2011. — Vol. 17. — P. 25-30.
59. Thanassoulis G., Brophy J.M., Richard H., Pilote L. Gout, allopurinol use, and heartfailure outcomes//Arch. Intern. Med. — 2010. — Vol. 170. — P. 1358-64.
60. Bhole V., Krishnan E. Gout and the heart//Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2014. — Vol. 40. — P. 125-43.
61. Huang H., Huang B., Li Y. et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Heart Fail. — 2014. — Vol. 16. — P. 15-24.
62. Головач 1.Ю. Сучасна тератя подагри xpi3b призму ефективностi i 6e3ne4mcmi // Боль. Суставы. Позвоночник. — 2015. — T. 2, № 18. — С. 37-43.
63. Grimaldi-Bensouda L., Alpe' rovitch A., Aubrun E. et al. Impact of allopurinol on risk of myocardial infarction // Ann. Rheum. Dis. — 2015. — Vol. 74. — P. 836-842.
64. Kok V.C., Horng J.T., Chang W.S. et al. Allopurinol therapy in gout patients does not associate with beneficial cardiovascular outcomes: a population-based matched-cohort study // PLoS One. — 2014. — Vol. 9. — P. 99102.
65. Coburn B.W., Michaud K., Berhman D.A., Mikuls T.R. Allopurinol dose escalation and mortality among patients with gout: a national propensity-matched cohort study // Arthritis Rheumatol. — 2018. — Vol. 70. — P. 1298-1307.
66. de Abajo F.J., Gil M.J., Rodri'guez A. et al. Allopurinol use and risk of nonfatal acute myocardial infarction // Heart. — 2015. — Vol. 101. — P. 679-685.
67. Lin H.C., Daimon M., Wang C.H. et al. Allopurinol, benzbromarone and risk of coronary heart disease in gout patients: a population-based study //Int. J. Cardiol. — 2017. — Vol. 233. — P. 85-90.
68. Larsen S.K., Pottegard A., Lindegaard H.M., Hallas J. Impact of urate level on cardiovascular risk in allopurinol treated patients. A nested case-control study // PLoS One. — 2016. — Vol. 11. — P. 0146172.
69. Larsen S.K., Pottegard A., Lindegaard H.M., Hallas J. Effect of allopurinol on cardiovascular outcomes in hyperuricemic patients: a cohort study // Am. J. Med. — 2016. — Vol. 129. — P. 299.e2-306.e2.
70. Chen J.H., Lan J.L., Cheng C.F. et al. Effect of urate-lo-wering therapy on the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: a case matched cohort study // J. Rheumatol. — 2015. — Vol. 42. — P. 16941701.
71. Kim S.C., Schneeweiss S., Choudhry N. et al. Effects of xanthine oxidase inhibitors on cardiovascular disease in patients with gout: a cohort study // Am. J. Med. — 2015. — Vol. 128. — P. 653.e7-653.e16.
72. Zhang T., Pope J.E. Cardiovascular effects of urate-lowering therapies in patients with chronic gout: a systematic re-
view and meta-analysis //Rheumatology (Oxford). — 2017. — Vol. 56. — P. 1144-1153.
73. Bredemeier M, Lopes L.M., Eisenreich M.A. et al. Xanthine oxidase inhibitors for prevention of cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // BMC Cardiovasc. Disord. — 2018. — Vol. 18, № 1. — P. 24.
74. Kao M.P., Ang D.S., Gandy S.J. et al. Allopurinol benefits left ventricular mass and endothelial dysfunction in chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Vol. 22, №7. — P. 1382-9.
75. Mackenzie I.S, Ford I, Walker A. et al. ALL-HEART study group. Multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease: protocol of the ALL-HEART study // BMJ Open. —
2016. — Vol. 6. — P. e013774.
76. Kim S.C., Neogi T, Kang E.H. et al. Cardiovascular risks of probenecid versus allopurinol in older patients with gout // J. Am. Coll. Cardiol. — 2018. — Vol. 71. — P. 994-1004.
77. Zhang M, Solomon D.H., Desai RJ. et al. Assessment of cardiovascular risk in older patients with gout initiating febuxostat versus allopurinol: a populationbased cohort study // Circulation. — 2018. — Vol. 138. — P. 1116-1126.
78. White W.B., Saag KG, Becker M. A et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout // N. Engl. J. Med. — 2018. — Vol. 378. — P. 12001210.
79. Foody J., Turpin R.S., Tidwell B.A. et al. Major cardiovascular events in patients with gout and associated cardiovascular disease or heart failure and chronic kidney disease initiating a xanthine oxidase inhibitor // Am. Health Drug. Benefits. —
2017. — Vol. 10. — P. 393-401.
80. MacDonald T.M., Ford I., Nuki G. et al. Members of the FAST Study Group. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia//BMJ Open. — 2014. — Vol. 4. — P. 005354.
81. Solomon D.H., Liu C.C., Kuo I.H. et al. Effects of colchicine on risk of cardiovascular events and mortality among patients with gout: a cohort study using electronic medical records linked with Medicare claims//Ann. Rheum. Dis. — 2016. — Vol. 75. — P. 1674-1679.
82. Crittenden D.B., Kimmel J.N., Pike V.C. et al. Colchicine and the risk of acute cardiovascular (CV) events among gout patients: the New York Department of Veterans Affairs retrospective cohort study //Arthritis Rheumatism. — 2014. — Vol. 66, № 65. — P. 156.
83. Verma S., Eikelboom J.W., Nidorf S.M. et al. Colchicine in cardiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials//BMC Cardiovasc. Disord. — 2015. — Vol. 15. — P. 96.
84. Nidorf S.M., Eikelboom J.W, Budgeon C.A., Thompson P.L. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease // J. Am. Coll Cardiol. — 2013. — Vol. 61. — P. 404-410.
85. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T. et al. CANTOS Trial Group. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease//N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 377. — P. 1119-1131.
86. Slobodnick A, Shah B., Krasnokutsky S., Pillinger M.H. Update on colchicine, 2017 // Rheumatology (Oxford). — 2018. — Vol. 57 (1). — P. 4-11.
87. Abeles A.M., Pillinger M.H. Statins as antiinflammatory and immunomodulatory agents: a future in rheumatologic therapy?//Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54. — P. 393407.
88. Keller S.F., Rai S.K, Lu N. et al. Statin use and mortality in gout: a general population-based cohort study // Semin. Arthritis Rheum. — 2018. — Vol. 48, № 3. — P. 449-455.
89. Mihaylova B., Emberson J., Blackwell L. et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials // Lancet. — 2012. — Vol. 380. — P. 581-590.
Получено 24.02.2019 ■
Головач 1Ю.1, €гудна £.Д.2, Ханюков О.О.2
1КлЫчна лкарня «Феофашя» Державного управлння справами, м. Кит, Украна
2ДЗ «Днпропетровськамедична академiя Мнстерства охорони здоров'я УкраНи», м. Днпро, Украна
Подагра, кардюваскуляры ризики та серцево-судинн захворювання: криста^чна плутанина
Резюме. Згщно з 6езл1ччю проведених дослщжень подагра асоцшована з ризиком розвитку серцево-судинних захворю-вань 1 смерта, але патогенетичний зв'язок м1ж цими станами залишаеться не до ынця детермшованим. Зниження частоти виникнення кардюваскулярних подш при вщповщному лшуванш подагри свщчить про причинну роль ще1 патологи при серцево-судинних захворюваннях. В огляд розглянуп останш дослщження, присвячеш взаемозв'язку подагри 1 патологи серцево-судинно! системи. Дослщження супереч-ливк деяы стверджують, що зниження р1вня сечово! кислоти в сироватц призводить до зменшення ризику виникнення кардюваскулярних подш, у той час як шш1 не демонструють таких переваг контролю пперурикемй. Невщповщносп в дизайн дослщжень можуть сприяти цим вар1ащям у результатах.
Крш того, р1зш стратеги лшування подагри можуть вплинути на виникнення та прогресування захворювань серцево-судин-но1 системи. Незважаючи на значну кшьысть дослщницьких даних, отриманих за останш 15 ротв, залишаеться неясним, чи е користь для серцево-судинно! системи в застосуванш гшоурикем1чно1 терапп при подагр1 Кр1м того, необхщш подальш1 дослщження, щоб уточнити переваги тих чи шших препаратав, що знижують р1вень уратав, у зменшенш серце-во-судинних ризиыв. Препарати, що не впливають на р1вень сечово! кислоти, але застосовуються в пащенпв 1з подагрою, таи як колхщин 1 статини, також можуть покращувати результата кардюваскулярно! патологи в цш популяци пащенпв. Ключовi слова: серцево-судинш захворювання; подагра; п-перурикем1я; кардюваскулярт ризики; сечова кислота; огляд
I.Yu. Golovach1, Ye.D. Yehudina2, O.O. Khaniukov2
1Feofaniya Clinical Hospital of the Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine
2State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Gout, cardiovascular risks and cardiovascular diseases: crystal confusion
Abstract. According to the results of numerous studies, gout is associated with the risk of cardiovascular morbidity and mortality, but the pathogenetic relationship between these conditions remains not fully clarified. The reduced incidence of cardiovascular events with appropriate treatment of gout indicates the causative role of gout in cardiovascular diseases. We reviewed recent studies that address the relationship between gout and cardiovascular disease. The results of studies are contradictory: some of them show that lowering serum uric acid levels reduces the risk of cardiovascular events, while others do not demonstrate such benefits in controlling hyperuricemia. Inconsistencies in study design may contribute to these variations in outcome.
Additionally, different gout treatment strategies may affect the occurrence and progression of the cardiovascular diseases. Despite an abundance of data generated for the last 15 years, it remains unclear whether treating gout with urate-lowering therapy provides a cardiovascular benefit. Additionally, further studies are needed to clarify whether different urate-lowering drugs confer different cardiovascular risks or benefits. The agents without urate-lowering effect used for gout or commonly used in gout patients, such as colchicine and statins, may also improve cardiovascular outcomes in this population. Keywords: cardiovascular diseases; gout; hyperuricemia; cardiovascular risks; uric acid; review
