CC BY
143
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12290
Гнперурнкемня
Гиперурикемия и артериальная гипертония: взаимосвязи и риски
^ Н.В. Блинова, И.Е. Чазова
ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии "МЗ РФ, Москва
По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность артериальной гипертонии (АГ) значительно увеличилась во всем мире, число больных АГ составляет приблизительно 1,13 млрд. Этиология эссенциальной АГ многофакторная и сложная. В ряде исследований была продемонстрирована независимая ассоциация между гиперурикемией и АГ, но вероятность наличия прямой причинной связи всё еще обсуждается. В обзоре освещены современные представления об этиопатогенетическом континууме АГ и гиперурикемии, а также терапевтические подходы к коррекции этих расстройств.
Ключевые слова: артериальная гипертония, гиперурикемия, подагра.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность артериальной гипертонии (АГ) значительно увеличилась, число больных АГ в мире составляет приблизительно 1,13 млрд., наряду с этим АГ служит причиной 13% смертей во всем мире [1]. Приоритетной целью для здравоохранения всех стран является сокращение частоты новых случаев АГ и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Этиология эссенциальной АГ многофакторная и сложная, и в последние десятилетия выявляются новые аспекты, которые потенциально могут участвовать в ее патогенезе. Взаимосвязь между мочевой кислотой (МК) и артериальным давлением (АД) была обозначена более века назад [2]. В ряде исследований продемонстрирована независимая ассоциация между гиперурикемией (ГУ) и АГ, но вероятность наличия прямой причинной связи всё еще обсуждается. Таким образом, актуальным остается вопрос о потенциальной роли гипоурикемической терапии в снижении
Контактная информация: Блинова Наталия Владимировна, nat-cardio1@yandex.ru
риска сердечно-сосудистых заболеваний
(ССЗ) и ССО у пациентов с АГ.
Гиперурикемия и ее связь с развитием АГ
Многие десятилетия повышенный уровень МК в сыворотке крови рассматривался как фактор риска развития подагры и мочекаменной болезни, однако уже в конце XIX века появилась гипотеза о взаимосвязи ГУ с ССЗ, в частности с АГ [3]. В 1879 г. ученые обратили внимание на тот факт, что некоторые пациенты с повышенным АД имели близких родственников, страдающих подагрой, и предположили вовлечение МК в патогенез развития АГ.
По результатам исследования NHANES, которое включало 5707 участников в возрасте от 20 лет и старше, среди лиц с подагрой АГ была диагностирована у 74% пациентов, хроническая болезнь почек (ХБП) — у 71%, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) — у 53%, сахарный диабет (СД) 2-го типа — у 26%. Эти показатели были выше, чем у лиц с нормальным уровнем МК, среди которых АГ имела место у 47,2%, ХБП - у 70,4%, СД 2-го типа - у 12,2% [4]. С повышением уровня МК на-Лечебное дело 1.202111
Рекомендации по ведению больных
блюдалось и постепенное увеличение распространенности сопутствующих заболеваний. Кроме того, в исследовании NHANES III представлены данные о более высоком риске смерти от всех причин и от ССЗ у пациентов с ГУ. При этом указанная связь оставалась статистически значимой и после поправки на демографические факторы и сопутствующие заболевания [5].
В настоящее время большое количество данных подтверждает участие ГУ в развитии АГ, и в ряде исследований было продемонстрировано, что МК является независимым прогностическим фактором риска гипертонической болезни. В мета-анализе 18 проспективных исследований (55 607 пациентов) было установлено, что ГУ приводит к возникновению АГ и повышает риск ее развития на 13% при увеличении концентрации МК в сыворотке на каждые 1 мг/дл [6]. Однако эта взаимосвязь варьировала в зависимости от возраста и пола и являлась более значимой у молодых лиц и у женщин [2]. В исследовании L. Liu et al. было отмечено влияние ГУ на развитие предгипертонии [7]. Среди 15 143 участников с исходным нормальным офисным уровнем АД лица с повышенным уровнем МК имели на 17% более высокий риск развития предгипертонии по сравнению с лицами с более низким уровнем МК.
В ряде исследований была установлена роль ГУ в переходе предгипертонии в АГ. M. Kuwabara et al. в ретроспективном ко-гортном исследовании обнаружили, что частота новых случаев АГ была значительно выше у пациентов с ГУ. Так, среди лиц с нормальным АД она составила 5,6% при наличии ГУ против 2,6% в ее отсутствие и среди лиц с нормальным высоким АД — 30,7 против 24,0%. Разница в частоте новых случаев АГ между лицами с ГУ и нормо-урикемией оказалась большей среди женщин (38,4 против 22,8%), чем среди мужчин (28,7 против 24,5%). Таким образом, за 5-летний период наблюдения примерно у 1/4 участников с нормальным высоким АД
развилась АГ, а ГУ увеличивала риск ее развития на 35% [8].
В ретроспективное исследование Saku для определения наличия взаимосвязи повышенного уровня МК и риска развития АГ было включено 7848 лиц без АГ (4247 мужчин, 3601 женщина) в возрасте от 30 до 74 лет, прошедших медицинское обследование. В среднем за 4 года наблюдения у 1679 человек развилась АГ. После корректировки данных по некоторым факторам риска, включая употребление алкоголя, было обнаружено, что ГУ независимо ассоциировалась с развитием АГ с отношением рисков (ОР) 1,37 у мужчин и 1,54 у женщин. Среди лиц, не употребляющих алкоголь, ГУ также была независимо связана с развитием АГ (ОР 1,29 у мужчин и 1,57 у женщин) [9].
Хотя в большинстве исследований ГУ ассоциировалась с относительным риском развития предгипертонии и АГ, причинно-следственная связь между ГУ и АГ окончательно не установлена. Экспериментальные исследования на крысах показали, что патофизиологический процесс развития АГ вследствие ГУ может включать 2 фазы: начальную фазу, которая связана с непосредственным действием МК и опосредована окислительным стрессом, воспалением, эндотелиальной дисфункцией и активацией ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС), и более позднюю фазу, которая уже не зависит от уровня МК и обусловлена ремоделированием артерий, изменениями микрососудистого русла почек и интерстициальным воспалением [10]. Указанные механизмы могут обусловливать более выраженную взаимосвязь между ГУ и АГ у молодых лиц и снижение уровня АД на фоне уменьшения концентрации МК у подростков.
Изначально предполагалось, что механизм, посредством которого ГУ приводит к повышению АД, связан с прямым негативным воздействием МК на почки за счет активации РААС и отложения кристаллов уратов в просвете почечных канальцев. Од-
Гнперурнкемня
нако современные данные свидетельствуют о том, что МК может оказывать прямое повреждающее действие на эндотелий, вызывая его дисфункцию. A.S. Юашег et а1. обнаружили наличие отложений уратов в стенке аорты и коронарных артерий у пациентов с подагрой, что ассоциировалось с более высокими показателями кальциевого индекса в коронарных артериях по данным компьютерной томографии [11]. Кроме того, отложение кристаллов уратов в сосудистой стенке может вызывать про-воспалительный ответ и непосредственное повреждение эндотелиоцитов [12].
Вместе с тем были выявлены механизмы, не связанные с отложением кристаллов. К наиболее известным из них относятся активация тканевой РААС и снижение фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота в условиях гипоксии. Более того, было обнаружено, что растворимая форма МК усиливает экспрессию альдозоредуктазы в эндотелии сосудов, что приводит к блокаде синтеза оксида азота и выработке эндогенной фруктозы [13, 14]. Оба этих механизма, по-видимому, способствуют прогрессированию эндотелиальной дисфункции и играют роль в патогенезе развития АГ. Также было установлено, что МК вызывает митохондриальную дисфункцию и образование супероксида, тем самым истощая запасы аденозинтрифос-фата [15]. В свою очередь, продукция мито-хондриального аденозинтрифосфата важна для правильной передачи сигналов и функционирования эндотелиальных клеток [16]. Таким образом, представленные данные подтверждают возможность прямого воздействия МК на эндотелий, что может быть важным фактором, лежащим в основе патогенеза АГ в условиях ГУ.
Гиперурикемия у пациентов с АГ и риск ССЗ
Гиперурикемия часто встречается у пациентов с длительным анамнезом эссен-циальной АГ, особенно при ее резистентном течении, а также со злокачественной
АГ [17]. В исследовании A.F. Cicero et al. была выявлена взаимосвязь повышения концентрации МК в сыворотке крови с неадекватным контролем АД у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, а также с возможной причиной его повышения — изменением жесткости сосудистой стенки [18]. Кроме того, у лиц с АГ и ГУ чаще наблюдается недостаточное ночное снижение АД, а уровень МК в сыворотке крови более тесно коррелирует с центральным АД, чем с пульсовым [19, 20]. Также у пациентов с АГ и ГУ чаще определяется повышенная активность ренина плазмы [21].
Большое количество данных подтверждает роль ГУ в прогрессировании ССЗ и ССО [19, 20]. В крупном метаанализе, включавшем 17 исследований (82 419 пациентов), было установлено, что ГУ является независимым предиктором ССЗ и СД 2-го типа у пациентов с АГ [22]. В современных рекомендациях по диагностике и лечению АГ гиперурикемия признана независимым фактором риска ССЗ и указано, что концентрация МК в сыворотке крови должна оцениваться у всех пациентов с АГ [23].
Гиперурикемия и диуретики
Гиперурикемия нередко выявляется у лиц, получающих диуретики, как петлевые, так и тиазидные, что может способствовать развитию подагры или ее рецидивам при уже установленном диагнозе [24, 25]. В терапии гипертонической болезни диуретики не являются препаратами первой линии и, как правило, применяются у пациентов с резистентным течением АГ или при сопутствующих заболеваниях — сердечной недостаточности и ХБП [26].
Как известно, в проксимальных канальцах почек происходит как секреция, так и реабсорбция МК, при этом реабсорбирует-ся большая часть фильтруемой МК. Петлевые и тиазидные диуретики вызывают ГУ как за счет прямого влияния на реабсорб-цию МК в проксимальных канальцах, так и
-Лечебное дело 1.Z0Z1
Рекомендации по ведению больных
посредством уменьшения объема циркулирующей крови [22]. Прослеживается дозо-зависимый эффект степени задержки МК, вызванной диуретиками, и, как следствие, развитие ГУ [27].
Гиперурикемия и диагноз подагры не являются показанием для отмены диуретиков, особенно если диуретическая терапия требуется для лечения отечного синдрома. Однако если диуретики применяются в качестве антигипертензивного препарата, то с целью контроля АД при развившейся ГУ необходим поиск альтернативных анти-гипертензивных препаратов из группы ди-гидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, Р-блокаторов или препаратов центрального действия.
Лечение ГУ
Доказанная связь между уровнем МК и повышением АД, ассоциация бессимптомной ГУ и развития АГ у лиц без сопутствующих заболеваний, а также связь ГУ с риском развития АГ у лиц с нормальным высоким АД делает ГУ терапевтической мишенью для профилактики возникновения АГ [2, 3]. Вместе с тем многочисленные данные о связи ГУ с повышенным риском развития ССЗ и ССО диктуют необходимость строгого контроля и снижения концентрации МК в сыворотке крови у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [28].
В лечении ГУ применяются немедикаментозные и медикаментозные методы. К немедикаментозным мероприятиям относятся изменение образа жизни, снижение массы тела, регулярная физическая активность, соблюдение диеты, коррекция сопутствующей терапии и обучение пациентов. В некоторых исследованиях было подтверждено, что снижение массы тела и регулярные физические нагрузки эффективно снижают концентрацию МК в сыворотке крови. Немаловажным представляется изменение рациона питания, количества потребляемой пищи, исключение алкоголя, напитков с содержанием са-
хара, пищи, богатой фруктозой, и продуктов животного происхождения с высоким содержанием пуринов. Неблагоприятное воздействие на уровень МК оказывают бессолевая диета, потребление красного мяса и морепродуктов [29]. К продуктам питания, способствующим снижению уровня МК, относятся кофе, молочные продукты, вишня и аскорбиновая кислота [30]. При приеме различных препаратов для лечения сопутствующей патологии следует избегать лекарственных средств, способствующих развитию ГУ, и предпочесть использование тех, которые дополнительно снижают уровень МК. К последним относятся лозар-тан, препараты из группы SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter 2 — натрий-глюкоз-ный котранспортер 2-го типа), фенофибрат [31, 32].
В качестве медикаментозной терапии при бессимптомной ГУ и подагре используют 3 группы лекарственных препаратов: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопури-нол), урикозурические средства (бензбро-марон, пробенецид, лезинурад) и препараты уриказы (пеглотиказа, расбуриказа). В настоящее время в арсенале препаратов, доступных в Российской Федерации, имеются представители только группы ингибиторов ксантиноксидазы — аллопуринол и фебуксостат. Однако, учитывая результаты исследования CARES, в котором было отмечено повышение риска смертности от сердечно-сосудистой патологии в группе лечения фебуксостатом в сравнении с алло-пуринолом, фебуксостат не рекомендован для лечения ГУ, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [33].
Аллопуринол является препаратом первой линии для лечения ГУ. Он снижает уровень МК за счет подавления эндогенной продукции ксантиноксидазы, уменьшая окисление гипоксантина до ксантина и ксантина до МК. Суточная доза аллопури-нола (200—600 мг/сут) зависит от выраженности ГУ. Начальная доза аллопуринола обычно составляет 100 мг/сут с последующим титрованием в случае неэффективно-
Гнперурнкемня
сти и увеличением до 400-600 мг/сут, а при достижении клинического эффекта дозу постепенно снижают. Назначение аллопу-ринола в субтерапевтической дозировке не обеспечивает контроль ГУ, приводя к про-грессированию заболевания и снижая приверженность лечению. Поддерживающая доза определяется уровнем ГУ и обычно составляет 100-300 мг/сут.
При ГУ и подагре, вызванной диуретиками, при невозможности отмены последних рекомендован прием уратснижающих препаратов, таких как аллопуринол. При одновременном применении аллопурино-ла и диуретика может потребоваться более высокая доза первого для достижения целевого уровня МК в сыворотке крови [34]. Первоначально считалось, что эта комбинация повышает риск развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу [35]. Однако в последующих исследованиях было отмечено, что тщательное титрование дозы аллопуринола для достижения целевого уровня МК, вероятно, не связано с более высоким риском этого серьезного нежелательного явления [36].
Влияние аллопуринола на уровень АД изучалось в большом количестве исследований. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали влияние аллопуринола на уровень МК в сыворотке крови у 30 подростков 11-17 лет с впервые диагностированной АГ 1-й степени и ГУ, не получавших лечения. Аллопуринол в сравнении с плацебо статистически значимо снижал АД: при офисном измерении снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) в группах аллопуринола и плацебо составило —6,9/—5,1 и -2,0/-2,4 мм рт. ст. соответственно и при амбулаторном измерении -6,3/-4,6 и 0,8/—0,3 мм рт. ст. соответственно [37]. В сравнительном исследовании с участием 60 подростков с нормальным высоким АД и ожирением аллопури-нол в сравнении с плацебо снижал офисное САД/ДАД на 10,2/9,0 мм рт. ст. [38]. Дополнительным преимуществом являлось то,
что снижение уровня МК было связано со снижением массы тела (в среднем на 1 кг) в группе аллопуринола, в то время как в группе плацебо за 8-недельный период наблюдения отмечалось увеличение массы тела на 2 кг. Еще в одном рандомизированном исследовании, включавшем пациентов пожилого возраста с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или инсультом, было отмечено более значимое снижение АД в группе аллопуринола в сравнении с плацебо, а также замедление прогрессирования толщины комплекса интима—медиа сонных артерий через 12 мес наблюдения [39].
В 3-летнем исследовании, включавшем пациентов с СД 2-го типа, ГУ и нормальной функцией почек, использование аллопури-нола было связано с улучшением показателей профиля АД, функции почек, инсули-норезистентности и снижением воспаления [40]. В крупном исследовании, основанном на базе данных UK Clinical Practice Research Datalink и включавшем 44 406 пациентов старше 65 лет с АГ, применение аллопури-нола было независимо ассоциировано со снижением и САД, и ДАД, а также была выявлена зависимость гипотензивного эффекта от дозы препарата [41].
В метаанализе рандомизированных исследований из баз данных MEDLINE, Cochrane, Embase, Google Scholar за 2016 г. было выявлено, что терапия аллопурино-лом, назначаемая для коррекции ГУ, снижала уровень САД и ДАД независимо от приема гипотензивных препаратов и ассоциировалась со снижением уровня креа-тинина сыворотки крови [42]. Кроме того, аллопуринол продемонстрировал способность оказывать положительное влияние на эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с СД и АГ. Прием аллопуринола в дозе 300 мг/сут на протяжении 3 мес существенно улучшал показатели пуриново-го и липидного обмена, а также уменьшал инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом.
-Лечебное дело 1.Z0Z1
Рекомендации по ведению больных
В масштабном наблюдательном исследовании, включавшем 25 090 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и подагрой в анамнезе, терапия ал-лопуринолом была ассоциирована с уменьшением числа повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, смертности вследствие ХСН (ОР 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,79; р < 0,001) и смертности от всех причин (ОР 0,74; 95% ДИ 0,61-0,90; р < 0,001) [43]. Кроме того, длительный прием аллопуринола (более 10 лет) был ассоциирован со статистически значимым снижением риска инсульта (ОР 0,50; 95% ДИ 0,32-0,80) и ССО (ОР 0,61; 95% ДИ 0,43-0,87) у пациентов старше 65 лет с ГУ [44].
В 2020 г. был проведен ребрендинг препарата аллопуринол с регистрацией нового торгового названия Милурит. Кроме того, изменились показания для его назначения
с внесением нового пункта: применение для коррекции всех видов ГУ, которые невозможно контролировать при помощи диеты [45].
Таким образом, снижение уровня МК в сыворотке крови, достигнутое посредством лечения пациентов уратснижающими препаратами, главным образом ингибитором ксантиноксидазы, связано с уменьшением частоты нежелательных сердечно-сосудистых событий и улучшением контроля АД. Бессимптомную ГУ можно рассматривать как новую мишень терапии с целью снижения риска ССЗ и ССО и рекомендовать применение аллопуринола для ее коррекции у пациентов с АГ, особенно при высоком сердечно-сосудистом риске.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Hyperuricemia and Arterial Hypertension: Links and Risks N.V. Blinova and I.E. Chazova
According to the World Health Organization, the prevalence of arterial hypertension (AH) has increased significantly, now affecting about 1.13 billion people worldwide. The etiology of essential AH is multifactorial and complex. Several studies have demonstrated an independent association between hyperuricemia and AH, although the existence of a direct causality is still debated. This review covers current understanding of the etiological and pathogenesis-based continuum of AH and hyperuricemia, as well as approaches to therapeutic management of these disorders.
Key words: arterial hypertension, hyperuricemia, gout.
