CC BY
183DOI: 10.24411/2076-4189-2020-12201 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Гиперурикемия и сердечно-сосудистый риск: современный взгляд на
М.М. Руда, Ю.А. Карпов
Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности во всем мире, в том числе в России. В настоящее время в качестве одного из факторов риска развития таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, рассматривают гиперурикемию. Коррекция модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска - одна из основных терапевтических стратегий. В статье раскрываются современные взгляды на роль медикаментозных средств, влияющих на обмен мочевой кислоты, в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистый риск, мочевая кислота, гиперурикемия, средства, влияющие на обмен мочевой кислоты, аллопуринол.
проблему
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются главной причиной смертности во всем мире, включая Российскую Федерацию (почти половина всех случаев). По данным Всемирной организации здравоохранения, каждый год от ССЗ умирает приблизительно 17,5 млн. человек, при этом лидирующую позицию в структуре причин смерти от ССЗ занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения [1, 2]. Согласно прогнозам экспертов, бремя ССЗ и дальше будет увеличиваться. В первую очередь это будет наблюдаться в экономически развитых странах с высоким уровнем дохода, что обусловлено старением населения [3, 4]. Для снижения риска ССЗ необходимы новые терапевтические стратегии, поиск которых мировое научное сообщество ведет постоянно.
Классическими факторами риска (ФР) развития ССЗ традиционно считают гиподинамию, увеличение массы тела, избыточное потребление поваренной соли, повышенный уровень липопротеидов низкой плотности и общего холестерина в крови, возраст более 45 лет, мужской пол, наследственную предрасположенность, курение, сахарный диабет. В настоящее время к ним принято относить и гиперурикемию. Хроническая болезнь почек (ХБП) увеличивает вероятность возникновения ИБС и отрицательно сказывается на прогнозе [5-7]. Поэтому оценивать базовую (исходную) почечную функцию по скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) считается обязательным у всех кардиологических больных. Также представляется целесообразным измерять уровень мочевой кислоты (МК), поскольку гиперурикемия является частым сопутствующим ССЗ состоянием и может влиять на функцию почек [8]. Кроме того, гиперурикемия служит значимым прогности-
ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Мария Михайловна Руда - канд. мед. наук, мл. науч.
сотр.
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии.
Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, [email protected]
ческим фактором при артериальной гипертонии (АГ), а также имеется доказанная связь между гиперурикемией и повышением риска сердечно-сосудистой смертности, что отражено в последних клинических рекомендациях Российского кардиологического общества по лечению АГ у взрослых, одобренных МЗ РФ, и определение уровня МК в крови у больных АГ включено в обязательные критерии оценки качества медицинской помощи [9]. Одновременно с этим гиперурикемия является патогенетической причиной развития подагры.
Подагра представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся гиперурикемией, артропати-ей, образованием тофусов и уролитиазом, что сопровождается увеличением риска развития ССЗ и ХБП [10]. По результатам исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey - Национальная программа проверки здоровья и питания США), распространенность подагры составляет в среднем 3,9% (5,9% у мужчин, 2,0% у женщин), а распространенность гиперурикемии - 21,4% (21,2% у мужчин, 21,6% у женщин) [11]. Чаще всего гипер-урикемия у мужчин выявляется уже в пубертатном периоде, когда нормальный для детей уровень МК начинает повышаться до значений, характерных для взрослых. Более низкий уровень МК у женщин объясняется ее повышенным почечным клиренсом под влиянием эндогенного эстрадио-ла [12]. У женщин гиперурикемия обычно развивается после наступления менопаузы, когда уровень МК повышается и становится аналогичным этому показателю у мужчин того же возраста. У женщин, получающих заместительную гормональную терапию после менопаузы, отмечается более низкий уровень МК [13, 14].
В настоящее время единственной причиной развития подагры считается стойкая гиперурикемия, обусловленная факторами внешней среды и/или генетическими особенностями и приводящая к отложению в тканях кристаллов моноурата натрия, индуцирующих воспаление [15, 16]. У больных с гиперурикемией риск развития осложнений ССЗ, включая риск смерти от сердечно-сосудистых при-
чин, существенно выше, чем у лиц без нее [17, 18]. В исследованиях было установлено, что гиперурикемия вызывает АГ, часто выявляется у больных с уже имеющейся АГ и связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий в общей популяции [9, 19-25]. Она отмечается у 25-60% больных с нелеченой АГ и примерно у 90% подростков с впервые выявленной АГ [26, 27].
Считается, что в основе связи между гиперурикемией и ССЗ лежит проокислительный эффект МК. Усиление активности фермента ксантиноксидазы сопровождается образованием в качестве побочных продуктов активных форм кислорода, которые являются потенциальным триггером эндотелиальной дисфункции, в том числе дисфункции эндотелия коронарных артерий. Повышенный уровень МК в сыворотке крови, нарушая окислительный метаболизм, стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и ингибирует высвобождение эндотелиального оксида азота. Это способствует почечной вазоконстрикции, повреждению афферентных артериол клубочков почек и развитию натрийчувствительной АГ. Стойкое сужение сосудов почек может способствовать развитию артериолосклероза и вносить вклад в развитие эссенциальной АГ [26, 28].
Таким образом, гиперурикемия может рассматриваться как один из независимых модифицируемых ФР ССЗ, а уратснижающая терапия, направленная на предотвращение образования новых кристаллов уратов и стимуляцию растворения уже сформированных кристаллов, является не только обоснованной, но и оправданной с точки зрения влияния на прогноз [29, 30].
Гиперурикемия и риск развития ССЗ
Гиперурикемия и АГ. На основании данных последних исследований можно с достаточной уверенностью утверждать, что повышенный уровень МК в сыворотке крови может приводить к АГ [9, 19-29]. Существует ряд представлений о механизмах возникновения гиперурикемии у больных АГ. Повреждение почек может быть обусловлено множеством причин: прогрессирующим атеросклерозом, гломерулосклерозом, интерстициальным фиброзом (отложением кристаллов урата) и пр., что и наблюдалось у большинства пациентов пожилого возраста с гиперурике-мией, страдавших АГ [31]. Одна из гипотез объясняет наличие гиперурикемии при АГ нарушением клиренса урата и канальцевой секреции в результате уменьшения почечного кровотока и нарушения доставки урата к участкам каналь-цевой секреции в околоканальцевом пространстве [32, 33]. Интересен тот факт, что гиперурикемия чаще встречается при первичной АГ, чем при АГ "белого халата" или при вторичных формах АГ [34]. Кроме того, она распространена у пациентов с начальной АГ и микроальбуминурией [35, 36]. При этом связь между относительным риском АГ и высоким уровнем МК в сыворотке крови не зависит от традиционных ФР [24, 37-43].
При проведении масштабного метаанализа, включавшего 18 исследований (n = 55 607), P.C. Grayson et al. подтвердили, что при повышении уровня МК в сыворотке крови на 1% частота возникновения впервые выявленной АГ увеличивается на 13% [24]. M. Kuwabara et al. в ретроспективном когортном исследовании (n = 3584) установили, что уровень МК в сыворотке крови является предиктором развития АГ [44]. В исследовании PAMELA (Pressioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni) у 2045 пациентов была проведена комплексная оценка сердечно-сосудистого риска (ССР), включавшая анализ уровня МК в сыворотке крови, метаболических, почечных и антропометрических данных, индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), а также измерение артериального давления (АД) в домашних, офисных и амбулаторных условиях. Мониторинг пациентов проводили в среднем на протяжении 16 лет. Впервые выявленная АГ диагностировалась у пациентов, у которых показатели систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД) превышали верхние границы нормы. При этом повышение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл ассоциировалось со значимым увеличением риска развития АГ (отношение шансов (ОШ) 1,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06-1,7; p = 0,015; ОШ 1,29; 95% ДИ 1,05-1,57; p = 0,014 для САД и ДАД соответственно) [39]. Следует отметить, что это было первое исследование, в котором в алгоритм оценки общего ССР было включено измерение уровня МК в сыворотке крови [45].
Гиперурикемия и метаболический синдром. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что уровень МК в сыворотке связан с такими составляющими метаболического синдрома, как высокий индекс массы тела, увеличенная окружность талии, высокий уровень глюкозы в крови натощак, дислипидемия [45, 46].
Гиперурикемия и фибрилляция предсердий. Гипер-урикемия ассоциируется с повышенным риском возникновения фибрилляции предсердий: частота пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с гиперурикемией достоверно выше, чем у лиц без нее (10,2 и 2,7% соответственно; p = 0,026; n = 245). Участвуя в процессе ремоде-лирования предсердий, гиперурикемия является потенциальным механизмом, лежащим в основе повышенного риска возникновения фибрилляции предсердий [47, 48].
Гиперурикемия, острый инфаркт миокарда и риск инсульта. E. Krishnan et al. подтвердили связь между ги-перурикемией и риском развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) [49]. При этом подагрический артрит был ассоциирован с повышенным риском ОИМ независимо от классических ФР и таких сопутствующих заболеваний, как нарушение функции почек и метаболический синдром, а также от терапии диуретиками. Описанные результаты послужили импульсом к проведению дополнительных исследований, в которых уровень МК в сыворотке крови и нелеченая гиперурикемия расценивались у пациентов с
недавно перенесенным ОИМ в качестве независимых предикторов смертности как от всех причин, так и от сердечнососудистых причин [49].
В Роттердамском исследовании (n = 4385) у пациентов без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе и у пациентов с ранее перенесенными инсультами высокий уровень МК в сыворотке крови ассоциировался с долговременным риском ИМ и инсульта, при этом отношение рисков (ОР) с поправкой на пол и возраст при самых высоких квартилях уровня МК в сравнении с самыми низкими квартилями составляло 1,68 (95% ДИ 1,24-2,27) для ССЗ, 1,87 (95% ДИ 1,12-3,13) для ИМ, 1,77 (95% ДИ 1,10-2,83) для ишемических инсультов и 1,68 (95% ДИ 0,68-4,15) для геморрагических инсультов [50]. M. Tscharre et al. предположили наличие независимой связи гиперурикемии (определенной как уровень МК в сыворотке >6,0 мг/дл у женщин и >7,0 мг/дл у мужчин) с отдаленными основными сердечно-сосудистыми событиями, включая смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсульты у пациентов с острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству [51]. У пациентов с гиперурикемией риск смерти от сердечно-сосудистых причин был повышен в 1,6 раза (p = 0,005), а риск развития ИМ - в 1,5 раза (p = 0,032) [51].
По результатам анализа крупного шведского реестра (n = 417 734) было выявлено, что у пациентов среднего возраста без предшествующих ССЗ, проходивших медицинский осмотр, умеренное повышение уровня МК в сыворотке крови было связано с увеличением частоты возникновения ОИМ, инсультов и застойной сердечной недостаточности (СН) [52]. Уровень МК в сыворотке крови положительно коррелировал с наличием (p = 0,0001), количеством (p = 0,001), размером (p = 0,001) и локализацией лакунар-ных инфарктов в базальных ганглиях (p = 0,038), в глубоком белом веществе мозга (p < 0,0001) и в варолиевом мосту (p = 0,0156). Интересен тот факт, что частота возникновения лакунарных инсультов увеличивалась, начиная с уровня МК в сыворотке крови 5,7 мг/дл [53].
Гиперурикемия и смертность. В NHANES III были получены данные об увеличении риска смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых причин у пациентов с повышенным уровнем МК. Связь оставалась значимой даже после поправки на различные факторы, включая демографические данные и сопутствующие заболевания [54]. В упомянутом выше исследовании PAMELA пациентов набирали в произвольном порядке из общей популяции жителей небольшого итальянского города Монцы близ Милана, данные их обследования подвергали тщательному анализу на предмет наличия ССР. По результатам анализа есть основания предполагать, что пороговые значения уровня МК в сыворотке составляют 5,4 мг/дл в отношении смертности от сердечно-сосудистых причин и 4,9 мг/дл в отношении смертности от всех причин [38]. Примечательно, что по данным масштабного тайваньского исследования, в кото-
рое было включено 354 110 лиц без клинических проявлений подагры, пациенты как с очень высоким, так и с очень низким уровнем МК в сыворотке имели повышенный риск смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых причин [55]. В большом канадском ретроспективном анализе (n = 25 090), включавшем пациентов с симптомной СН, было установлено, что наличие гиперурикемии достоверно связано с увеличением числа случаев СН и смерти [56].
Лечение гиперурикемии
Основная цель лечения гиперурикемии - стойкое снижение сывороточного уровня МК до значений, при которых возможность образования кристаллов уратов сведена к минимуму. Для всех пациентов с гиперурикемией целевой признана концентрация МК <360 мкмоль/л (6 мг/дл). При образовании тофусов (вне зависимости от локализации), подагрической артропатии или частых приступах артрита целевым следует считать содержание МК в сыворотке крови <300 мкмоль/л (5 мг/дл) для обеспечения максимальной скорости рассасывания сформированных депозитов. Эту концентрацию МК необходимо поддерживать в течение всей жизни пациента. Такой подход одобрен Американской коллегией ревматологов, Европейской антиревматической лигой и Ассоциацией ревматологов России [57-59]. Следует отдельно отметить, что в исследовании PAMELA уровень МК <5 мг/дл также был обоснован для пациентов с высоким ССР, имеющих >2 состояний из следующих: АГ, сахарный диабет, дислипидемия, недавно перенесенный инсульт или ИМ, ХБП [60].
При определении уровня МК в крови рекомендуют соблюдать ряд важных правил. Взятие крови должно проводиться натощак. Перед исследованием необходимо придерживаться стандартной диеты без избыточного употребления пищи, богатой белками и пуринами, воздержаться от употребления алкоголя. Важно избегать чрезмерной физической нагрузки. Дифференциальную диагностику между экзогенной (обусловленной особенностями диеты) и эндогенной гиперпродукцией уратов можно проводить после соблюдения больным маложирной диеты с пониженным содержанием пуринов в течение 3-5 дней, содержащей 1 г/кг/сут белка из молочных продуктов и с полным исключением алкоголя, мяса, морепродуктов и препаратов, влияющих на пуриновый обмен. У больных с повышенным потреблением экзогенных пуринов уровень экскреции МК снижается до нормальных значений 670 мг/сут (4 ммоль/сут) [61].
Немедикаментозное лечение
К ФР развития гиперурикемии и/или подагры относятся чрезмерное употребление пива и других алкогольных напитков, повышенное потребление мяса и морепродуктов, прием диуретиков, b-адреноблокаторов и ряда других медикаментов, наличие АГ и ожирения [62, 63]. Соответственно, основу ведения пациентов с бессимптомной гиперури-
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на уровень МК в сыворотке крови [29]
Препарат Эффект
Ацетилсалициловая кислота Í (в низких дозах) 4 (в высоких дозах)
Клопидогрел о
Тикагрелор Í
Ь-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, тимолол) Í
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II о
Лозартан, рамиприл [66] 4
Диуретики (петлевые диуретики, тиазидные диуретики, амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплеренон) Í
а-адреноблокаторы о
Амлодипин о
Фенофибраты 4
Аторвастатин 4
Симвастатин о
Гипогликемические препараты (ингибиторы SGLT2) 4
Обозначения: Т - повышение; 4 - понижение; о - отсутствие значимого влияния; SGLT2 - натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа.
кемией составляет изменение образа жизни и обучение пациентов. Одним из самых важных мероприятий является снижение массы тела с изменением рациона: уменьшение количества потребляемой пищи, исключение алкоголя и напитков, содержащих сахар; присоединение или повышение регулярной физической активности [64, 65]. К известным диетическим факторам, понижающим уровень МК в крови, относятся кофе, молочные продукты, вишня и аскорбиновая кислота. Пациенты с высокой концентрацией МК в сыворотке должны избегать пищи, богатой фруктозой, и продуктов животного происхождения с высоким содержанием пуринов, а также потребления алкоголя.
Препараты, влияющие на уровень МК в крови (но не относящиеся к уратснижающей терапии)
При наличии различных вариантов медикаментозных средств для лечения сопутствующей патологии следует избегать назначения лекарственных препаратов, способствующих развитию гиперурикемии, отдавая предпочтение тем препаратам, которые не приводят к повышению уровня МК, а лучше - способны дополнительно снижать уровень МК (табл. 1).
Важно помнить, что гиперурикемия является относительно частой находкой у больных, принимающих петлевые или тиазидные диуретики [62, 63, 67]. Эти препараты снижают экскрецию МК как прямо, так и опосредованно, путем повышения реабсорбции МК и снижения ее секреции, эф-
фект является дозозависимым [68]. Несмотря на то что лечение бессимптомной гиперурикемии обычно не показано, в случае ее развития на фоне терапии диуретиками возможно применение препаратов, снижающих уровень МК [61].
Медикаментозное лечение
При лечении бессимптомной гиперурикозурии (экскреция МК свыше 1100 мг/сут (6,5 ммоль/сут)) показана обильная гидратация (>2 л/сут жидкости) и назначение аллопуринола. Также следует помнить о необходимости значительного снижения потребления пуринов до начала медикаментозной терапии [61].
В качестве базовой терапии при подагре наиболее часто используются ингибиторы ксантиноксидазы (алло-пуринол), урикозурические средства (бензбромарон, про-бенецид, лезинурад) и препараты уриказы (пеглотиказа, расбуриказа). Препаратами первой линии уратснижающей терапии у пациентов с сохранной функцией почек традиционно считаются ингибиторы ксантиноксидазы, что отражено во многих клинических рекомендациях [61, 69, 70]. В РФ зарегистрированы 2 из 3 ингибиторов ксантиноксидазы, одобренных для применения у пациентов с подагрой, - ал-лопуринол и фебуксостат (третий, топироксостат, пока не зарегистрирован).
Применение нового препарата для лечения подагрического артрита у взрослых - фебуксостата, являющегося производным 2-арилтиазола и представляющего собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксан-тиноксидазы, было одобрено FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в 2009 г. Однако в 2019 г. FDA пришло к заключению, что при применении фебуксо-стата риск смерти выше, чем при использовании аллопу-ринола. Вывод основан на углубленном обзоре результатов клинического исследования CARES, в котором был выявлен повышенный риск сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин, связанный с применением фебуксостата (табл. 2). Учитывая данные исследования CARES, терапия фебуксостатом, особенно у пациентов с высоким ССР, не показана [71, 72].
Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы и уменьшает образование МК, в связи с чем широко применяется в клинической практике для предотвращения приступов подагры [73]. Ксантиноксидаза (ксантинок-сидоредуктаза) - молибденсодержащая оксидоредукта-за, фермент, катализирующий окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в МК. Являясь структурным изомером гипоксантина - эндогенного пурина, аллопуринол под действием ксантиноксидазы превращается в оксипуринол, неокисляемый аналог ксантина, и, таким образом, ингиби-рует ксантиноксидазу [74].
Аллопуринол был впервые синтезирован в 1956 г. при поиске противоопухолевых агентов. Поскольку аллопури-нол тормозит катаболизм тиопуринового препарата мер-
Таблица 2. Основные конечные точки (модифицированный анализ данных всех включенных пациентов*) [71]
Конечная точка Количество пациентов, абс. (%) Отношение рисков (95% ДИ) р**
фебуксостат (П = 3098) аллопуринол (П = 3092)
Комбинированная первичная конечная точка: ССС, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, экстренная реваскуляризация при НС 335 (10,8) 321 (10,4) 1,03 (0,87-1,23)*** 0,66 (0,002)
Вторичная конечная точка:
сердечно-сосудистая смерть 134 (4,3) 100 (3,2) 1,34 (1,03-1,73) 0,03
нефатальный ИМ 111 (3,6) 118 (3,8) 0,93 (0,72-1,21) 0,61
нефатальный инсульт 71 (2,3) 70 (2,3) 1,01 (0,73-1,41) 0,94
экстренная реваскуляризация при НС 49 (1,6) 56 (1,8) 0,86 (0,59-1,26) 0,44
комбинированная: ССС, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт 296 (9,6) 271 (8,8) 1,09 (0,92-1,28) 0,33
смерть от всех причин 243 (7,8) 199 (6,4) 1,22 (1,01-1,47) 0,04
* Анализ включал всех пациентов, прошедших рандомизацию, за исключением 8 пациентов, которые никогда не получали фебуксостат
или аллопуринол.
** Представлено значение р для сравнения фебуксостата и аллопуринола, рассчитанное с использованием регрессионного анализа Кокса. Значение р, приведенное в скобках, использовалось для проверки нулевой гипотезы о том, что ОР составляет не менее 1,3 по сравнению с односторонней альтернативной гипотезой. *** Представлен 97% ДИ.
Обозначения: ССС - сердечно-сосудистая смертность, НС - нестабильная стенокардия.
каптопурина, исследователи пытались определить, может ли он повысить эффективность лечения острой лимфо-бластной лейкемии посредством усиления действия мер-каптопурина. Тем не менее никаких улучшений в течении лейкемии при совместной терапии меркаптопурином и аллопуринолом отмечено не было, так что в работу включили другие соединения, а аллопуринол стали тестировать для лечения подагры. Препарат используется с указанной целью с 1966 г. [74, 75]. С тех пор аллопуринол занимает лидирующее положение в лечении гиперурикемии при подагре, а также других ассоциированных с ней заболеваний (миелопролиферативный синдром, наследственные фер-ментопатии - синдром Леша-Нихена и др.) [76].
Начальная доза препарата составляет 50-100 мг/сут, затем ее повышают каждые 2-4 нед до достижения целевого уровня МК [28]. В большинстве случаев доза препарата находится в диапазоне 300-600 мг/сут. Назначение алло-пуринола в субтерапевтической дозировке не обеспечивает достаточного контроля гиперурикемии, приводя к про-грессированию заболевания и снижая приверженность лечению [77]. При правильном титровании целевой уровень МК сыворотки крови достигается в среднем в 70% случаев [78-80]. Максимально допустимая суточная доза аллопуринола - 900 мг [81]. Если ранее рекомендовалось инициировать лекарственную терапию гиперурикемии при подагре у пациентов с рецидивирующими приступами и у наиболее тяжелых пациентов - с наличием тофусов, подагрической артропатии или рентгенологических изменений, то в настоящее время врач вправе назначить такое лечение сразу после первой в жизни атаки подагрического артрита пациентам с ранним дебютом заболевания (моложе 40 лет), при
выраженной гиперурикемии (>8,0 мг/дл (480 мкмоль/л)) и/или при наличии сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, АГ, ИБС, хроническая СН (ХСН)) [70]. Более того, всё чаще обсуждается возможность назначения уратснижающей терапии пациентам с гиперурикемией без клинических проявлений подагры в анамнезе. Несмотря на то что число рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, посвященных коррекции гиперурикемии при ХБП и ССЗ, ограниченно и это не дает возможности сделать окончательный вывод об абсолютных показаниях к назначению уратснижающих препаратов таким пациентам, всё же имеющаяся на настоящий момент доказательная база позволяет рассматривать у этих больных гиперурике-мию как модифицируемый ФР, нивелировать который потенциально оправданно [82].
В начале применения аллопуринола имеется высокая вероятность обострения подагрического артрита, поэтому в первые 7-10 дней его целесообразно комбинировать с нестероидными противовоспалительными препаратами. Кроме того, при лечении уратного нефролитиаза аллопу-ринол необходимо сочетать с препаратами, повышающими растворимость уратов в моче (уралит, блемарен и др.) [62]. В некоторых странах доза препарата лимитируется в зависимости от функции почек. Вместе с тем имеются данные о том, что увеличение дозировки аллопуринола более 300 мг/сут не влечет за собой возрастания частоты нежелательных лекарственных явлений, в том числе в случае нарушения функции почек [83]. Медикаментозное снижение концентрации МК до значений менее 6 мг/дл позволяет замедлить прогрессирование ХБП [84]. Однако следует помнить, что при хроническом тубулоинтерстициальном
А-
нефрите необходима коррекция дозы аллопуринола в зависимости от СКФ [62]. У больных с гиперурикемией и подагрой при условии хорошей переносимости, отсутствии противопоказаний и клинически выраженных обострений, на время которых препарат следует отменять, уратснижаю-щую терапию аллопуринолом следует титровать до тех пор, пока не будет достигнут целевой уровень МК. После его достижения концентрация МК <6 мг/дл (360 мкмоль/л) должна поддерживаться на протяжении всей жизни, что обусловлено высокой частотой рецидивов артрита, возникающих вслед за отменой терапии даже после многолетнего соблюдения целевого уровня МК и даже в случае более низких значений концентрации МК в крови [82, 85]. Кроме того, возможность формирования кристаллов уратов, развитие латентного воспаления в клинически интактных суставах во внеприступный период и у пациентов с асимп-томной гиперурикемией также нередко свидетельствуют в пользу необходимости пожизненной уратснижающей терапии [86]. У пациентов, в среднем 7 лет принимавших аллопуринол в дозе 100 мг/дл, достоверно реже развивались почечная недостаточность и ССЗ (ИМ, необходимость в реваскуляризации коронарных артерий или стенокардия, застойная СН, цереброваскулярная болезнь и заболевания периферических сосудов) [87]. Длительный (более 10 лет) прием аллопуринола ассоциировался со статистически значимым снижением риска инсульта (ОР 0,50; 95% ДИ 0,32-0,80) и сердечно-сосудистых катастроф (ОР 0,61; 95% ДИ 0,43-0,87) у пациентов старше 65 лет [88].
Следует отметить, что аллопуринол по сей день является наиболее часто назначаемым уратснижающим препаратом для лечения подагры и в целом неплохо переносится пациентами. Однако терапия подагры обычно субоптимальна: целевой уровень МК при приеме аллопуринола достигается не всегда. Среди возможных причин - низкая приверженность пациентов терапии, использование недостаточной дозы препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [89]. Низкая приверженность терапии почти всегда обусловлена несогласованностью работы врача и пациента: при недостаточных разъяснениях необходимости достижения целевого уровня МК и пожизненной уратснижающей терапии больные зачастую самостоятельно прекращают прием препарата. Кроме того, врачи не всегда назначают превентивную противовоспалительную терапию, направленную на снижение риска приступа острого артрита в первые недели и месяцы приема урат-снижающих препаратов. Частота приступов артрита при этом увеличивается независимо от типа уратснижающей терапии вследствие быстрых изменений сывороточного уровня МК [90, 91]. Существует 4 потенциальных механизма частичной устойчивости к аллопуринолу: снижение конверсии аллопуринола в оксипуринол, повышенная почечная экскреция оксипуринола, аномалии в структуре ксан-тиноксидазы и/или функции, снижающие эффективность
оксипуринола, и/или лекарственные взаимодействия. Однако определить причину резистентности не представляется возможным, как и использовать методы ее терапевтической коррекции [92].
Аллопуринол и АГ. Влияние аллопуринола на уровень АД изучалось в многочисленных исследованиях. По данным UK Clinical Practice Research Datalink (Данные исследований клинической практики Объединенного Королевства), применение аллопуринола было независимо связано со снижением как САД, так и ДАД [93]. В метаанализе 10 клинических исследований, включавших 738 пациентов, леченных аллопуринолом, было выявлено снижение САД на 3,3 мм рт. ст. (95% ДИ 1,4-5,3; p = 0,001), а ДАД - на 1,3 мм рт. ст. (95% ДИ 0,1-2,5; p = 0,03) [94]. Еще в одном системном метаанализе рандомизированных контролируемых исследований (n = 992) было выявлено коррелировавшее с уменьшением концентрации МК в сыворотке крови снижение АД при приеме аллопуринола в течение 3 мес и более [95]. Эти данные представляют собой новый, потенциально положительный результат, который требует подтверждения в будущих, более масштабных клинических исследованиях.
Остается неясным, является ли повышенный уровень МК в крови причиной и/или медиатором повышения АД и нарушения податливости сосудов, однако при обследовании леченных аллопуринолом пациентов с АГ отмечалось увеличение податливости аорты независимо от используемых антигипертензивных препаратов [96]. Этому соответствуют и данные о том, что ингибирование ксантинокси-дазы с помощью аллопуринола значимо снижает артериальное отражение волны, измеренное с использованием индекса аугментации, маркера артериальной жесткости (ригидности), у пациентов, перенесших инсульт [97]. Лечение аллопуринолом в высоких дозах (>300 мг/сут) было связано со снижением риска инсультов (ОР 0,58; 95% ДИ 0,36-0,94) и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,65; 95% ДИ 0,46-0,93) [88].
Таким образом, снижение уровня МК в крови, достигнутое посредством лечения ингибитором ксантиноксидазы, как правило, связано с улучшением контроля АД, но необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования [77, 88, 98]. Тем не менее аллопуринол уже можно рассматривать как препарат для лечения пациентов с АГ и бессимптомной гиперурикемией, особенно при высоком ССР, тем более что наличие в анамнезе длительно существовавшей неконтролируемой гиперурикемии за счет ассоциации с кардиоваскулярными, ренальными и метаболическими расстройствами является одной из ведущих причин высокой смертности [99-106].
Аллопуринол и функция почек. Уже давно отмечено, что терапия ингибитором ксантиноксидазы может существенно улучшить функцию почек [29]. В упоминавшемся выше метаанализе (n = 992) было указано на статистически
значимое улучшение расчетной СКФ и уровня креатини-на крови после уратснижающей терапии, что свидетельствует в пользу стратегии применения аллопуринола [95]. M. Goicoechea et al. отметили замедление прогрессирова-ния ХБП и снижение частоты возникновения протеинурии у больных с подагрой, выбранных в произвольном порядке для назначения лечения ингибитором ксантиноксидазы или плацебо [107]. Еще в одном метаанализе было подтверждено, что уратснижающая терапия уменьшает риск развития случаев почечной недостаточности на 55% (относительный риск 0,45; 95% ДИ 0,31-0,64), а терминальной почечной недостаточности - на 41% (относительный риск 0,59; 95% ДИ 0,37-0,96) в сравнении со стандартным лечением или плацебо [108]. В проведенном A.L. Sampson et al. метаанализе 12 исследований (n = 1187), включавших самых разных пациентов, через 1 год уратснижающей терапии было выявлено снижение уровня креатинина и увеличение расчетной СКФ, что было расценено как улучшение почечной функции [109]. В американском популяционном когортном исследовании (n = 111 992) по изучению связи между гиперурикемией и функцией почек у пациентов, у которых уровень МК на фоне уратснижающей терапии достиг <6 мг/дл, отмечалось уменьшение частоты неблагоприятных исходов (снижение СКФ на >30% или возникновение терминальной почечной недостаточности) на 37% [110].
У больных с нарушенной функцией почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительной терапии приводит к повышению концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с нарушенной функцией почек и клиренсом креатинина 10-20 мл/мин после долговременной терапии аллопурино-лом в дозе 300 мг/сут концентрация оксипуринола в плазме крови достигала примерно 30 мг/л. Такая концентрация оксипуринола может определяться у пациентов с нормальной функцией почек на фоне терапии аллопуринолом в дозе 600 мг/сут. Следовательно, при лечении пациентов с нарушением функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать. При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется применять аллопуринол в дозе, не превышающей 100 мг/сут, или использовать разовые дозы по 100 мг с интервалом более 1 дня. Если условия позволяют контролировать концентрацию оксипуринола в плазме крови, то дозу аллопуринола следует подбирать таким образом, чтобы уровень оксипуринола в плазме крови был ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л). Аллопуринол и его производные удаляются из организма при гемодиализе. Если сеансы гемодиализа проводятся 2-3 раза в неделю, то целесообразно определить необходимость перехода на альтернативный режим терапии - прием 300-400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами гемодиализа препарат не принимается) [111].
Аллопуринол и ИБС. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 65 паци-
ентов в возрасте 18-85 лет со стабильной стенокардией, положительным тестом с физической нагрузкой и ангио-графически подтвержденной ИБС, аллопуринол в дозе 600 мг/сут при 6-недельном лечении увеличивал медианное время до возникновения депрессии сегмента ST до 298 с (интерквартильный размах (ИКР) 211-408) против 249 с на фоне приема плацебо (ИКР 200-375; p = 0,0002) [112]. Еще в одном небольшом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем пациентов с ИБС и гипертрофией ЛЖ (n = 65), было продемонстрировано значимое уменьшение массы миокарда и конечно-систолического объема ЛЖ у пациентов, получавших 600 мг аллопуринола, в сравнении с плацебо (-5,2 ± 5,8 против -1,3 ± 4,48 г; p = 0,007; -2,81 ± 7,8 против + 1,3 ± 7,22 мл; p = 0,047 соответственно) [113]. P. Higgins et al. в систематическом обзоре и метаанализе 40 исследований установили, что ингибитор ксантиноксидазы улучшает функцию эндотелия и снижает уровень маркеров окислительного стресса [114]. Была представлена и описана зависимость доза-ответ между аллопуринолом и функцией эндотелия, что также может указывать на наличие эффекта препарата на окислительный стресс в сосудах [115].
В ретроспективном анализе оценки долговременной выживаемости при ИМ (исследование SMILE) определяли 1-летнюю объединенную частоту сердечно-сосудистых событий, смертей или госпитализаций по причине сердечнососудистой патологии у пациентов после ОИМ, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в сочетании с ингибитором ксантиноксидазы или без него. Выживаемость без каких-либо нежелательных сердечно-сосудистых событий была более продолжительной у пациентов, получавших комбинацию ИАПФ с ингибитором ксантиноксидазы, чем у пациентов, которые получали плацебо или ИАПФ без ингибитора ксантиноксидазы (логарифмический ранговый критерий; p = 0,033) [116].
Аллопуринол и СН. В масштабном (n = 25 090) наблюдательном исследовании, включавшем пациентов с ХСН и подагрой в анамнезе, >30-дневная терапия ингибитором ксантиноксидазы ассоциировалась с уменьшением числа повторных госпитализаций по поводу ХСН и со снижением смертности от ХСН (корректированный относительный риск 0,69; 95% ДИ 0,60-0,79; p < 0,001), а также смертности от всех причин (корректированный относительный риск 0,74; 95% ДИ 0,61-0,90; p < 0,001) [55]. Напротив, по данным исследования EXACT-HF, включавшего пациентов (n = 253) с клиническими проявлениями СН и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40%, которые получали аллопуринол (600 мг/сут) в течение 24 нед, не было отмечено улучшения ФВ ЛЖ и каких-либо значимых различий в клиническом состоянии пациентов, получавших аллопуринол или плацебо [117].
Аллопуринол и смертность. Эффект аллопуринола в отношении смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистой патологии, вероятно, связан с его
потенциальным антиоксидантным действием - способностью ингибировать выработку активных форм кислорода [118, 119]. Что касается потенциальных путей, по которым действует указанный механизм, то эндотелиальная дисфункция и слабовыраженное воспаление могут выступать в данном случае в качестве основных точек приложения [120, 121]. Как отмечалось выше, в высоких концентрациях ксантиноксидаза способна провоцировать окислительный стресс и усиливать эндотелиальную дисфункцию. Существует целый ряд данных, позволяющих предположить ключевую роль ксантиноксидазы при различных видах повреждений ишемизированных и других тканей, а также при сосудистых повреждениях, воспалительных процессах и ХСН [74].
По данным базы обмена медицинской информацией (n = 7135), распространенность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составляет 74,0 (95% ДИ 61,9-86,1)/1000 человеко-лет в группе приема аллопурино-ла в дозе 100 мг/сут, 69,7 (95% ДИ 49,6-89,8)/1000 человеко-лет в группе приема аллопуринола в дозе 200 мг/сут и 47,6 (95% ДИ 38,4-56,9)/1000 человеко-лет в группе приема аллопуринола в дозе >300 мг/сут [77]. В крупномасштабном когортном исследовании, проведенном M. Dubreuil et al., присоединение к терапии аллопуринола было связано со снижением риска смерти от всех причин на 11% у пациентов с гиперурикемией и на 19% у пациентов с подагрой [122].
В настоящее время более 1,2 млн. пациентов в США и Великобритании получают аллопуринол, а в РФ он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в качестве противоподагрического средства [123, 124]. В 2020 г. было зарегистрировано новое показание для терапии Милуритом (новое название Аллопуринола-Эгис) - все виды гиперурикемии, которые невозможно контролировать при помощи диеты, в том числе вторичная гиперурикемия различного происхождения, клиническое осложнение гиперурикемии, в частности выраженная подагра, уратная нефропатия, а также растворение и предупреждение образования кристаллов МК [111].
Значение выявления и коррекции гиперурикемии для клинической практики
Подводя итог всему вышеизложенному, можно отметить, что для оптимизации стратегии ведения пациентов с гиперурикемией необходимо уделять больше внимания основным препаратам, назначаемым по поводу других заболеваний, в том числе ССЗ, и учитывать, что они могут существенно повлиять на уровень МК в крови.
Большое количество опубликованных данных подтверждает, что гиперурикемия сопутствует целому ряду заболеваний, включая такие часто встречающиеся состояния, как АГ, метаболический синдром и другие ССЗ, а также ХБП [9, 29, 125, 126].
Кроме того, создается впечатление, что врачи, в том числе терапевты и кардиологи, зачастую недооценивают гиперурикемию. Важным шагом на пути повышения эффективности лечения гиперурикемии/подагры в клинической практике является улучшение приверженности пациентов к данным врачом рекомендациям за счет повышения осведомленности больных о гиперурикемии и связанных с ней сопутствующих заболеваниях и состояниях, побуждение к специальному мониторингу и лечению этих заболеваний и состояний, а также создание многопрофильных групп оптимальной стратегии диагностики и лечения.
Конечно, остается много нерешенных вопросов. До конца не ясно, является ли уровень МК в сыворотке крови независимым и непосредственным ФР развития таких конечных точек, как сердечно-сосудистые события, или его влияние осуществляется через функцию почек. По-видимому, превосходство ингибиторов ксантинок-сидазы над средствами, влияющими на выведение МК, обусловлено способностью подавлять выработку активных форм кислорода, т.е. антиоксидантным эффектом. Данные PAMELA и ряда других исследований указывают на то, что клинически значимым и пороговым следует считать более низкий уровень МК в крови - <5 мг/дл у мужчин и еще ниже у женщин. Вплоть до недавнего времени при оценке общего ССР не учитывали уровень МК в сыворотке крови. В настоящее время это представляется целесообразным и обоснованным. На данный момент уже накоплена достаточная доказательная база, указывающая на благоприятное воздействие уратснижающей терапии. В ситуациях, когда бессимптомная гиперурикемия сочетается с другими ФР, рекомендуется рассмотреть возможность лечения ингибиторами ксантиноксидазы.
Список литературы
1. Бойцов С.А., Андреев Е.М., Самородская И.В. Оценка возможности сравнения показателей смертности от болезней системы кровообращения в России и США. Кардиология 2017;57(1):5-16.
2. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень. Сердечно-сосудистые заболевания. 17 мая 2017. Доступно по: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) Ссылка активна на 10.08.2020.
3. Сайгитов Р.Т., Чулок А.А. Сердечно-сосудистые заболевания в контексте социально-экономических приоритетов долгосрочного развития России. Вестник Российской академии медицинских наук 2015;70(3):286-99.
4. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics 2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2017;135(10):e146-603.
5. Di Angelantonio E, Chowdhury R, Sarwar N, Aspelund T, Danesh J, Gudnason V. Chronic kidney disease and risk of major cardiovascular disease and non-vascular mortality: prospective population based cohort study. BMJ 2010 Sep;341:c4986.
6. Nitsch D, Grams M, Sang Y, Black C, Cirillo M, Djurdjev O, Iseki K, Jassal SK, Heejin Kimm H, Kronenberg F, Oien CM, Levey AS, Levin A, Woodward M, Hemmelgarn BR; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Associations of estimated glomerular filtra-
tion rate and albuminuria with mortality and renal failure by sex: a meta-analysis. BMJ 2013 Jan;346:f324.
7. Lopes NH, da Silva Paulitsch F, Pereira A, Garzillo CL, Ferreira JF, Stolf N, Hueb W. Mild chronic kidney dysfunction and treatment strategies for stable coronary artery disease. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2009 Jun;137(6):1443-9.
8. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfou Fd, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
9. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):149-218.
10. Roddy E, Doherty M. Epidemiology of gout. Arthritis Research & Therapy 2010;12(6):22-34.
11. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. The American Journal of Medicine 2012 Jul;125(7):679-87.e1.
12. Mumford SL, Dasharathy SS, Pollack AZ, Perkins NJ, Mattison DR, Cole SR, Wactawski-Wende J, Schisterman EF. Serum uric acid in relation to endogenous reproductive hormones during the menstrual cycle: findings from the BioCycle study. Human Reproduction 2013 Jul;28(7):1853-62.
13. Hak AE, Choi HK. Menopause, postmenopausal hormone use and serum uric acid levels in US women. The Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Research & Therapy 2008;10(5):1-7.
14. Sumino H, Ichikawa S, Kanda T, Nakamura T, Sakamaki T. Reduction of serum uric acid by hormone replacement therapy in postmenopausal women with hyperuricaemia. The Lancet 1999 Aug;354(9179):650.
15. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004;42(1):5-7.
16. Kuo CF, Grainge MJ, Zhang W, Doherty M. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors. Nature Reviews. Rheumatology 2015 Nov;11(11):649-62.
17. Choi H, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation 2007 Aug;116(8):894-900.
18. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, Grandits G, Kuller LH; MRFIT Research Group. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Archives of Internal Medicine 2008 May;168(10):1104-10.
19. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S, Johnson RJ. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2001 Nov;38(5):1101-6.
20. Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJG, Hofman A, Witteman JCM. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008 Feb;31(2):361-2.
21. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR, Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005 Jan;45(1):34-8.
22. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, Watanabe S, Han L, Mazzali M, Truong L, Harris R, Johnson RJ. A role for uric acid in the progres-
sion of renal disease. Journal of the American Society of Nephrology 2002 Dec;13(12):2888-97.
23. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-04.
24. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care & Research (Hoboken) 2011 Jan;63:102-10.
25. Dawson J, Walters M. Uric acid and xanthine oxidase: future therapeutic targets in the prevention of cardiovascular disease? British Journal of Clinical Pharmacology 2006 Dec;62(6):633-44.
26. Johnson RJ, Feig DI, Herrera-Acosta J, Kang DH. Resurrection of uric acid as a causal risk factor in essential hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2005 Dec;45(1):18-20.
27. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident hypertension. Archives of Internal Medicine 2009 Jan;169(2):155-62.
28. Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castane-da-Sanabria JC, Coyfish M, Guillo S, Jansen TL, Janssens H, Li-oté F, Mallen C, Nuki G, Perez-Ruiz PF, Pimentao J, Punzi L, Py-well T, So A, Tausche AK, Uhlig T, Zavada J, Zhang W, Tubach F, Bardin T. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017 Jan;76(1):29-42.
29. Borghi C, Rosei EA, Bardin T, Dawson J, Dominiczak A, Kielstein JT, Manolis AJ, Perez-Ruiz F, Mancia G. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. Journal of Hypertension 2015 Sep;33(9):1729-41; discussion 1741.
30. Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis & Rheumatology 2004 Jun;51(3):321-5.
31. Yü TF, Berger L, Dorph DJ, Smith H. Renal function in gout. V. Factors influencing the renal hemodynamics. The American Journal Medicine 1979 Nov;67(5):766-71.
32. Tykarski A. Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: hyperuricemia related to decreased urate secretion. Nephron 1991;59(3):364-8.
33. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, Suarez DH, Aristimu-no GG. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Annals of Internal Medicine 1980 Dec;93(6):817-21.
34. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2003 Sep;42(3):247-52.
35. Lee JE, Kim YG, Choi YH, Huh W, Kim DJ, Oh HY. Serum uric acid is associated with microalbuminuria in prehypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2006 May;47(5):962-7.
36. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between serum uric acid and prehypertension among US adults. Journal of Hypertension 2007 Aug;25(8):1583-9.
37. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller L. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2007 Feb;49(2):298-303.
38. Mellen P, Bleyer A, Erlinger T, Evans GW, Nieto FJ, Wagenknecht LE, Wofford MR, Herrington DM. Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort: the atherosclerosis risk in communities study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2006 Dec;48(6):1037-42.
39. Bombelli M, Ronchi I, Volpe M, Facchetti R, Carugo S, Dell'oro R, Cuspidi C, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of serum uric acid:
с
new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality. Journal of Hypertension 2014 Jun;32(6):1237-44.
40. Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, Sparrow D, Vokonas PS, Gaziano M, Weiss ST, Litonjua AA. Uric acid and the development of hypertension: the normative aging study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2006 Dec;48(6):1031-6.
41. Zhang W, Sun K, Yang Y, Zhang H, Hu FB, Hui R. Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community: prospective study and meta-analysis. Clinical Chemistry 2009 Nov;55(11):2026-34.
42. Shankar A, Klein R, Klein BEK, Nieto FJ. The association between serum uric acid level and long-term incidence of hypertension: population-based cohort study. Journal of Human Hypertension 2006 Dec;20(12):937-45.
43. Sundstrom J, Sullivan L, D'Agostino RB, Levy D, Kannel WB, Vasan RS. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2005 Jan;45(1):28-33.
44. Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Shigeko Hara S, Roncal-Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen T, Garcia G, Rodriguez-Iturbe B, Ohno M, Lanaspa MA, Johnson RJ. Uric acid is a strong risk marker for developing hypertension from prehypertension: a 5-year Japanese Cohort Study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2018 Jan;71(1):78-86.
45. Kuwabara M, Borghi C, Cicero AFG, Hisatome I, Niwa K, Ohno M, Johnson RJ, Lanaspa MA. Elevated serum uric acid increases risks for developing high LDL cholesterol and hypertriglyceridemia: a five-year cohort study in Japan. International Journal of Cardiology 2018 Jun;261:183-8.
46. Norvik JV, Storhaug HM, Ytrehus K, Jenssen TG, Zykova SN, Erik-sen BO, Solbu MD. Overweight modifies the longitudinal association between uric acid and some components of the metabolic syndrome: the Troms0 Study. BMC. Cardiovascular Disorders 2016 May;16:85.
47. Mantovani A, Rigolon R, Civettini A, Bolzan B, Morani G, Bona-pace S, Dugo C, Zoppini G, Bonor E, Targher G. Hyperuricemia is associated with an increased prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes referred for clinically indicated 24h Holter monitoring. Journal of Endocrinological Investigation 2018 Feb;41(2):223-31.
48. Kuwabara M, Niwa K, Nishihara S, Nishi Y, Takahashi O, Kario K, Yamamoto K, Yamashita T, Hisatome I. Hyperuricemia is an independent competing risk factor for atrial fibrillation. International Journal of Cardiology 2017 Mar;231:137-42.
49. Krishnan E, Pandya BJ, Lingala B, Hariri A, Dabbous O. Hyperuricemia and untreated gout are poor prognostic markers among those with a recent acute myocardial infarction. Arthritis Research & Therapy 2012 Jan;14(1):R10.
50. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JCM, Breteler MMB. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke 2006 Jun;37(6):1503-7.
51. Tscharre M, Herman R, Rohla M, Hauser C, Farhan S, Freynhofer M, Huber K, Weiss TW. Uric acid is associated with long-term adverse cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Atherosclerosis 2018 Mar;270:173-9.
52. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). Journal of Internal Medicine 2009 Dec;266(6):558-70.
53. Crosta F, Occhiuzzi U, Passalacqua G, Occhiuzzi E, Cimini A, Gras-si D, Ferri C, Marini C, Borghi C, Desideri G. Association between the serum uric acid levels and lacunar infarcts in the elderly. Journal of Molecular Neuroscience 2018 Jul;65(3):385-90.
54. Stack AG, Hanley A, Casserly LF, Cronin CJ, Abdalla AA, Kiernan TJ, Murthy BVR, Hegarty A, Hannigan A, Nguyen HT. Independent and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular mortality. QJM 2013 Jul;106(7):647-58.
55. Kuo CF, See LC, Yu KH, Chou IJ, Chiou MJ, Luo SF. Significance of serum uric acid levels on the risk of all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology (Oxford, England) 2013 Jan;52(1):127-34.
56. Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L. Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes. Archives of Internal Medicine 2010 Aug;170(15):1358-64.
57. Елисеев М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры. Русский медицинский журнал 2015;23(7):410-4.
58. Doherty M, Jansen TL, Nuki G, Pascual E, Perez-Ruiz F, Punzi L, So AK, Bardin T. Gout: why is this curable disease so seldom cured? Annals of the Rheumatic Diseases 2012 Nov;71(11):1765-70.
59. Eminaga F, La-Crette J, Jones A, Abhishek A. Does the initiation of urate-lowering treatment during an acute gout attack prolong the current episode and precipitate recurrent attacks: a systematic literature review. Rheumatology International 2016 Dec;36(12):1747-52.
60. Grassi G, Bombelli M, Sega R, Trevano FQ. The PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni) Study. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2007;14(2):83-8.
61. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2-го типа. Системные гипертензии 2020;17(1):7-45.
62. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodriguez LAG. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012 Jan;344:d8190.
63. Choi HK, Athinson K, Karlson EW, Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Archives in Internal Medicine 2005 Apr;165(7):742-8.
64. Fotherby MD, Potter JF. Metabolic and orthostatic blood pressure responses to a low-sodium diet in elderly hypertensives. Journal of Human Hypertension 1997 Jun;11(6):361-6.
65. Singh JA, Reddy SG, Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention: a systematic review of the literature. Current Opinion in Rheumatology 2011 Mar;23(2):192-202.
66. Spinar J, Vitovec J, Soucek M, Dusek L, Pavlik T; CORD Invesiga-tors. CORD: COmparsion of Recommended Doses of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers. Vnitrni lekarstvi 2009 May;55(5):481-8.
67. Langford HG, Blaufox MD, Borhani NO, Curb JD, Molteni A, Schneider KA, Pressel S. Is thiazide-produced uric acid elevation harmful? Analysis of data from the Hypertension Detection and Follow-up Program. Archives of Internal Medicine 1987 Apr;147(4):645-9.
68. Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annual Reviews of Physiology 2015;77(1):323-45.
69. Khanna D, Fitzgerald J, Khanna P, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S, Prakash S, Kaldas M, Gogia M, Perez-Ruiz F, Taylor W, Liote F, Choi H, Singh JA, Dalbeth N, Kaplan S, Niyyar V, Jones D, Yarows SA, Roessler B, Kerr G, King C, Gerald Levy G, Furst DE, Edwards NL, Mandell B, Schumacher HR, Rob-bins M, Wenger N, Terkeltaub R; American College of Rheumatology. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout part 1: systematic non-pharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care & Research 2012 Oct;64(10):1431-46.
70. Елисеев М.С. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям. Научно-практическая ревматология 2017;55(6):600-9.
71. White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. The New England Journal of Medicine 2018 Mar;378(13):1200-10.
72. Jansen TLTA, Janssen M. Gout lessons from 2018: CARES, a direct comparison of febuxostat vs allopurinol, and CANTOS, IL1 blocker for cardiovascular risk minimisation. Clinical Rheumatology 2019 Jan;38(1):263-5.
73. Agarwal A, Banerjee A, Banerjee UC. Xanthine oxidoreductase: a journey from purine metabolism to cardiovascular excita-
tion-contraction coupling. Critical Reviews in Biotechnology 2011 Sep;31(3):264-80.
74. Pacher P, Nivorozhkin A, Szabo C. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol. Pharmacological Reviews 2006 Mar;58(1):87-114.
75. Robins RK. Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4,6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidines. Journal of the American Chemistry Society 1956 Feb;78(4):784-90.
76. Benn CL, Dua P, Gurrell R, Loudon P, Pike A, Storer R, Vangjeli C. Physiology of hyperuricemia and urate-lowering treatments. Frontiers in Medicine (Lausanne) 2018;5:160.
77. Wei L, Mackenzie IS, Chen Y, Struthers AD, MacDonald TM. Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome. British Journal of Clinical Pharmacology 2011 Apr;71(4):600-7.
78. Stamp LK, Chapman PT, Barclay ML, Horne A, Frampton C, Tan P, Drake J, Dalbeth N. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of allopurinol dose escalation to achieve target serum urate in people with gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017 Sep;76(9):1522-8.
79. Corbett EJM, Pentony P, McGill NW. Achieving serum urate targets in gout: an audit in a gout-oriented rheumatology practice. International Journal of Rheumatic Diseases 2017 Jul;20(7):894-7.
80. Елисеев М.С., Желябина О.В., Мукагова М.В., Насонов Е.Л. Клинический опыт применения блокатора интерлейкина 1ß ка-накинумаба у больных хронической тофусной подагрой: купирование артрита и профилактика обострений при назначении аллопуринола. Современная ревматология 2015;9(2):16-22.
81. Jordan KM, Cameron JS, Snaith M, Zhang W, Doherty M, Seckl J, Hingorani A, Jaques R, Nuki G; British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Standards Guidelines and Audit Working Group (SGAWG). British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford, England) 2007 Aug;46(8):1372-4.
82. Елисеев М.С. Подагра. М.: Гэотар-Медиа; 2019. 240 с.
83. Becker MA, Fitz-Patrick D, Choi HK, Dalbeth N, Storgard C, Cravets M, Baumgartner S. An open-label, 6-month study of al-lopurinol safety in gout: the LASSO study. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2015 Oct;45(2):174-83.
84. Levy G, Shi JM, Cheetham TC, Rashid N. Urate-lowering therapy in moderate to severe chronic kidney disease. The Permanente Journal 2018;22:17-142.
85. Reinders MK, Haagsma C, Jansen T, van Roon EN, Dels-ing J, van de Laar MAFJ, Brouwers JRBJ. A randomized controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300-600 mg/day versus benzbromarone 100-200 mg/day in patients with gout. Annals of Rheumatic Diseases 2009 Jun;68(6):892-7.
86. Perez-Ruiz F, Castillo E, Chinchilla SP, Herrero-Beites AM. Clinical manifistations and diagnosis of gout. Rheumatic Diseases Clinics of North America 2014 May;40(2):193-206.
87. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Ma-cias N, Santos A, Pérez de Jose A, Cedeño S, Linares T, Luño J. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial. American Journal of Kidney Diseases 2015 Apr;65(4):543-9.
88. MacIsaac RL, Salatzki J, Higgins P, Walters MR, Padmanabhan S, Dominiczak AF, Touyz RM, Dawson J. Allopurinol and cardiovascular outcomes in adults with hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2016 Mar;67(3):535-40.
89. Stamp L, Merriman T, Barclay M, Singh JA, Roberts RL, Wright DF, Dalbeth N. Impaired response or insufficient dosage? Examining the potential causes of "inadequate response" to allopurinol in the treatment of gout. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2014 0ct;44(2):170-4.
90. Sarawate CA, Patel PA, Schumacher HR, Yang W, Brewer KK, Bakst AW. Serum urate levels and gout flares: analysis from
managed care data. Journal of Clinical Rheumatology 2006 Apr;12(2):61-5.
91. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, Scroggie DA, Harris MD, Allo-way JA. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. The Journal of Rheumatology 2004 Dec;31(12):2429-32.
92. Желябина О.В., Чикина М.Н., Елисеев М.С. Применение аллопуринола при подагре. Доктор.Ру. 2017;10(139):57-62.
93. Beattie CJ, Fulton RL, Higgins P, Padmanabhan S, McCallum L, Walters MR, Dominiczak AF, Touyz RM, Dawson J. Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2014 Nov;64(5):1102-7.
94. Agarwal V, Hans N, Messerli FH. Effect of allopurinol on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2013 Jun;15(6):435-42.
95. Kanji T, Gandhi M, Clase CM, Yang R. Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology 2015 Apr;16:58.
96. Kostka-Jeziorny K, Uruski P, Tykarski A. Effect of allopurinol on blood pressure and aortic compliance in hypertensive patients. Blood Pressure 2011 Apr;20(2):104-10.
97. Khan F, George J, Wong K, McSwiggan S, Struthers AD, Belch JJF. Allopurinol treatment reduces arterial wave reflection in stroke survivors. Cardiovascular Therapeutics 2008 Winter;26(4):247-52.
98. Borghi C, Desideri G. Urate-lowering drugs and prevention of cardiovascular disease: the emerging role of xanthine oxidase inhibition. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2016 Mar;67(3):496-8.
99. Ueno S, Hamada T, Taniguchi S, Ohtani N, Miyazaki S, Mizuta E, Ohtahara A, Ogino K, Yoshida A, Kuwabara M, Yoshida K, Nino-miya H, Kotake H, Taufiq F, Yamamoto K, Hisatome I. Effect of antihypertensive drugs on uric acid metabolism in patients with hypertension: cross-sectional cohort study. Drug Research (Stuttgard) 2016 Dec;66(12):628-32.
100. Kai H, Ueda T, Uchiwa H, Iwamoto Y, Aoki Y, Anegawa T, Fuku-da K, Fukumoto Y, Imaizumi T; MAPPY Study Investigators. Benefit of losartan/hydrochlorothiazide-fixed dose combination treatment for isolated morning hypertension: the MAPPY study. Clinical and Experimental Hypertension (New York, N.Y.: 1993) 2015;37(6):473-81.
101. Matsumura K, Arima H, Tominaga M, Ohtsubo T, Sasaguri T, Fu-jii K, Fukuhara M, Uezono K, Morinaga Y, Ohta Y, Otonari T, Kawasaki J, Kato I, Tsuchihashi T; COMFORT Investigators. Effect of losartan on serum uric acid in hypertension treated with a diuretic: the COMFORT study. Clinical and Experimental Hypertension (New York, N.Y.: 1993) 2015;37(3):192-6.
102. Okamura K, Shirai K, Totake N, Okuda T, Urata H. Prospective direct comparison of antihypertensive effect and safety between high-dose amlodipine or indapamide in hypertensive patients uncontrolled by standard doses of angiotensin receptor blockers and amlodipine. Clinical and Experimental Hypertension (New York, N.Y.: 1993) 2018;40(2):99-106.
103. Derosa G, Maffioli P, Sahebkar A. Plasma uric acid concentrations are reduced by fenofibrate: a systematic review and meta-analy-sis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacological Research 2015 Dec;102:63-70.
104. Milionis HJ, Kakafika AI, Tsouli SG, Athyros VG, Bairaktari ET, Se-feriadis KI, Elisaf MS. Effects of statin treatment on uric acid ho-meostasis in patients with primary hyperlipidemia. The American Heart Journal 2004 Oct;148(4):635-4.
105. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharmaceutics & Drug Disposition 2014 Oct;35(7):391-404.
106. Kuo CF, Luo SF. Gout: risk of premature death in gout unchanged for years. Nature. Reviews Rheumatology 2017 Apr;13(4):200-1.
107. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Verdalles U, Ruiz-Ca-ro C, Ampuero J, Rincon A, Arroyo D, Luno J. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk.
с
Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2010 Aug;5(8):1388-93.
108. Su X, Xu B, Yan B, Qiao X, Wang L. Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. PloS One 2017 Nov;12(11):e0187550.
109. Sampson AL, Singer RF, Walters GD. Uric acid lowering therapies for preventing or delaying the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017 Oct;10(10):CD009460.
110. Levy GD, Rashid N, Niu F, Cheethem TC. Effect of urate-lowering therapies on renal disease progression in patients with hyper-uricemia. The Journal of Rheumatology 2014 May;41(5):955-62.
111. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Милурит, рег. №: П N012684/01 от 31.08.10. Дата перерегистрации: 06.11.19.
112. Noman A, Ang DSC, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomized, placebo controlled crossover trial. The Lancet 2010 Jun;375(9732):2161-7.
113. Rekhraj S, Gandy SJ, Szwejkowski BR, Nadir MA, Noman A, Houston JG, Lang CC, George J, Struthers AD. High-dose allopurinol reduces left ventricular mass in patients with ischemic heart disease. Journal of the American College of Cardiology 2013 Mar;61(9):926-32.
114. Higgins P, Dawson J, Lees KR, McArthur K, Quinn TJ, Walters MR. Xanthine oxidase inhibition for the treatment of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Therapy 2012 Aug;30(4):217-26.
115. George J, Carr E, Davies J, Belch JJF, Struthers A. High-dose al-lopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006 Dec;114(23):2508-16.
116. Borghi C, Omboni S, Reggiardo G, Bacchelli S, Esposti DD, Am-brosioni E; SMILE Working Project. Effects of the concomitant administration of xanthine oxidase inhibitors with zofenopril or other ACE-inhibitors in post-myocardial infarction patients: a meta-anal-ysis of individual data of four randomized, double-blind, prospective studies. BMC. Cardiovascular Disorder 2018 Jun;18(1):112.
117. Givertz MM, Anstrom KJ, Redfield MM, Deswal A, Haddad H, Butler J, Tang WH, Dunlap ME, LeWinter MM, Mann DL, Felker GM,
O'Connor CM, Goldsmith SR, Ofili EO, Saltzberg MT, Mar-gulies KB, Cappola TP, Konstam MA, Semigran M, McNulty SE, Lee KL, Shah MR, Hernandez AF; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effects of xanthine oxidase inhibition in hyperuricemy heart failure patients. The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACT-HF) Study. Circulation 2015 May;131(20):1763-71.
118. Richette P, Perez-Ruiz F, Doherty M, Jansen TL, Nuki G, Pascual E, Punzi L, So AK, Bardin T. Improving cardiovascular and renal outcomes in gout: what should we target? Nature Reviews Rheumatology 2014;10(11):654-61.
119. Okafor ON, Farrington K, Gorog DA. Allopurinol as a therapeutic option in cardiovascular disease. Pharmacology & Therapeutics 2017 Apr;172:139-50.
120. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. The New England Journal of Medicine 2008 Oct;359(17):1811-21.
121. Perez-Ruiz F, Martinez-Indart L, Carmona L, Herrero-Beites AM, Pijoan JI, Krishnan E. Tophaceous gout and high level of hyper-uricaemia are both associated with increased risk of mortality in patients with gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2014 Jan;73(1):177-182.
122. Dubreuil M, Zhu Y, Seeger JD, Lu N, Rho YH, Choi HK. Allopurinol initiation and all-cause mortality in the general population. Annals of the Rheumatic Diseases 2015 Jul;74(7):1368-72.
123. Struthers A, Shearer F. Allopurinol: novel indications in cardiovascular disease. Heart 2012 Nov;98(21):1543-5.
124. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р (ред. от 26.04.2020) "Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи".
125. Puig JG, Martinez MA. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Current Opinion in Rheumatology 2008 Mar;20(2):187-91.
126. Yu KH, Kuo CF, Luo SF, See LC, Chou IJ, Chang HC, Chiou MJ. Risk of end-stage renal disease associated with gout: a nationwide population study. Arthritis Research & Therapy 2012 Apr;14(2):R83. J
Hyperuricemia and Cardiovascular Risk: Modern View on the Problem
M.M. Ruda and Yu.A. Karpov
Cardiovascular diseases remain the leading cause of death worldwide, including in Russia. Currently, hyperuricemia is considered as one of the risk factors of coronary heart disease and arterial hypertension. Correction of modifiable cardiovascular risk factors is one of the main therapeutic strategies. The article reflects modern views on the role of drugs affecting uric acid metabolism in the prevention and treatment of cardiovascular diseases.
Key words: cardiovascular diseases, cardiovascular risk, uric acid, hyperuricemia, drugs affecting uric acid metabolism, allopurinol.
