CC BY
44
УДК 616.124.2/.127-007.61
001: 10.17238/РшД609-1175.2017.1.52-55
Гипертрофия миокарда левого желудочка: вероятность развития и срок возникновения
А.Ю. Лазуткина1, В.В. Горбунов2
1 Региональная дирекция медицинского обеспечения на Забайкальской железной дороге (672000, г. Чита, ул. Чкалова, 117),
2 Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а)
Представлен результат наблюдения за 7959 работниками локомотивных бригад Забайкальской железной дороги в возрасте от 18 до 66 лет, не страдавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями за исключением гипертонической болезни 1 степени 1-11 стадии. У всех респондентов ежегодно осуществлялся поиск факторов риска и поражений органов-мишеней. На первом этапе исследования для гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) установили предикторы: артериальная гипертензия, возраст, ретинопатия, сахарный диабет, субклиническое поражение сонных артерий, индекс массы тела более 25, атеросклероз аорты, гипергликемия и стресс. В настоящей работе представлен следующий этап исследования. Анализом выживаемости определили вероятность и время развития ГМЛЖ от воздействия установленных предикторов - всех и каждого в отдельности. Силу воздействия каждого предиктора оценивали функцией выживания. Показано, что воздействие предикторов реализуется через дисфункцию эндотелия в ГМЛЖ. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска, поражение органов-мишеней, функция выживания.
В настоящее время гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и самостоятельный объект для терапевтического воздействия, так как она широко распространена среди лиц с артериальной гипертензией (АГ) [3, 4]. Цель исследования: определить вероятность и время развития ГМЛЖ в зависимости от воздействия ее предикторов.
Материал и методы
В исследовании 2008-2013 гг. участвовали 7959 работников локомотивных бригад Забайкальской железной дороги в возрасте 18-66 лет (38,6±10,3 года), не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями за исключением гипертонической болезни 1-й степени I и II стадий. Всем респондентам, согласно рекомендациям РМОАГ/ ВНОК 2008 г. по АГ, ежегодно осуществлялся поиск факторов риска и поражений органов-мишеней [3, 4]. На первом этапе исследования выявили 597 случаев ГМЛЖ. Многофакторным регрессионным анализом определили ее предикторы (и их относительный риск): артериальная гипертензия, возраст, ретинопатия, сахарный диабет, утолщение комплекса «интима-медиа» сонных артерий более 0,9 мм и/ или атеросклеротические бляшки сонных артерий, индекс массы тела (ИМТ) более 25, атеросклероз аорты, гипергликемия и стресс [6]. Для выяснения влияния предикторов ГМЛЖ на выживаемость (вероятность избежать ГМЛЖ) на общей выборке (7959 человек) в программе Statistica 6 выполнен анализ выживаемости с построением таблицы кумулятивной вероятности выживания. Время развития ГМЛЖ в зависимости от воздействия всех и каждого в отдельности из установленных предикторов определили по кривым Каплана-Майера. В регрессионной модели Кокса срав-
Лазуткина Анна Юрьевна - старший инспектор-врач РДМО на Забайкальской железной дороге; e-mail: lazutkina_au59@mail.ru
нили время жизни лиц, не имевших и имевших ГМЛЖ, с включением в нее всех установленных предикторов. Из них выявляли наиболее значимое влияние на функцию выживания (ФВ) - вероятность отсутствия ГМЛЖ. По кривым Каплана-Майера всех и каждого предиктора определили вероятность и время развития ГМЛЖ.
Результаты исследования
Выживаемость при ГМЛЖ в первый год наблюдения определена в 100 %, к концу исследования - 84,9 % (при статистической значимости ошибки кумулятивной выживаемости до конца наблюдения). Таким образом, за 6 лет кумулятивная вероятность возникновения ГМЛЖ определена в 15,1 %. Графическая оценка влияния всех предикторов ГМЛЖ на ФВ позволила определить критический временной интервал этого исхода. Вначале ФВ плавно снижалась с 300 до 1700 дня и резко падала с 1700 до 2000 дня наблюдения (рис.). Сравнение времени жизни лиц, не имевших и имевших ГМЛЖ, проводили в регрессионной модели Кокса с включением в нее предикторов этого исхода. Значения ^=1883,86 и р<0,0001 подтвердили ее
Эамршеииыг Цпиурнртр-эмимиг
fl W [«HI 15ВД ДМ»
1ЦЧ 4jI AljJ'ld,, l'IiL
Рис. ФВ при ГМЛЖ в результате воздействия всех предикторов.
Таблица 1
ГМЛЖ: относительный риск и статистическая значимость моделей Кокса и Каплана-Майера
Модель
Предиктор ГМЛЖ ОРб Коксав Каплана-Майера
t Р z/x2 Р
Возраст 18-66 лет 27,7 11,60 <0,05 - -
Возраст 23 и 25 лета - - - 0,09 0,92
Возраст 27-30, 32-35 лета - - - 7,62 0,37
Возраст 36-45 лет - - - 23,38 <0,05
Возраст 46-55 лет - - - 66,12 <0,05
Возраст 56-61 и 63 годаа - - - 14,85 0,02
ИМТ>25 4,8 4,32 <0,05 13,32 <0,05
АГ 190,4 13,00 <0,05 41,48 <0,05
Гипергликемия 2,2 1,53 0,31 5,16 <0,05
Психоэмоц. стресс 1,3 1,02 0,37 0,91 0,36
Ретинопатия 1-11 ст. 8,1 7,57 <0,05 29,18 <0,05
Атеросклероз аорты 7,4 -5,33 <0,05 9,49 <0,05
Сахарный диабет 3,2 4,15 <0,05 12,78 <0,05
ТИМ/АСБб 6,8 5,62 <0,05 9,85 <0,05
а Отсутствуют цензурированные данные для возрастов 18-22 года, 24 и 26 лет, 31 год и 62 года. Для моделей возрастов указаны значения X2, для модели Каплана-Майера - значения 2.
б Здесь и в табл. 2: ТИМ - толщина (утолщение комплекса) «интима-медия», АСБ - атеросклеротические бляшки, ОР - относительный риск.
в В регрессионной модели Кокса оценивался весь возрастной диапазон (18-66 лет).
статистическую значимость. Статистически значимый результат по р-критерию установили для предикторов: возраст, АГ, ИМТ более 25, ретинопатия, атеросклероз аорты, сахарный диабет, утолщение комплекса «интима-медиа» / атеросклеротические бляшки сонных артерий. Для предикторов гипергликемия и стресс статистически значимый результат получен не был. Методом Каплана-Майера сравнением двух групп для каждого предиктора (при наличии и без него) как самостоятельного эффекта, получили статистически значимые модели для ИМТ более 25, АГ, гипергликемии, ретинопатии, атеросклероза аорты, сахарного диабета, утолщения комплекса «интима-медиа» / ате-росклеротические бляшки сонных артерий и для возрастов 36-45, 46-55, 56-61 и 63 лет. Предиктор «стресс» статистически значимый результат не имел (табл. 1).
Зная, что эндотелиальная дисфункция вовлечена в патогенез и клиническое течение всех известных сердечно-сосудистых заболеваний и связана с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [14], сделали вывод, что доклиническая стадия этих заболеваний (в том числе ГМЛЖ [15]) под воздействием факторов риска обусловлена стадийностью эндотели-альной дисфункции [10, 12], а кривые Каплана-Май-ера отражали ее прогрессирование и этапы развития сердечно-сосудистой патологии. В начале наблюдения кривые не отклонялись от базовой линии: все пациенты «живы», конструктивные и деструктивные процессы в эндотелии у них уравновешены, сосудистых исходов
нет. Со временем деструктивные процессы в эндотелии начинали преобладать. Регистрировались первые клинические проявления - отказы, но они были редки, так как восстановительные процессы в эндотелии имели еще достаточную силу. В это время кривые Каплана-Майера начинали постепенно отклоняться от базовой линии. Данный отрезок на графике был расценен как стадия субкомпенсации эндотелиальной дисфункции. В следующий промежуток времени деструктивные процессы начинали превалировать над конструктивными, происходил срыв компенсации и развивалось сердечно-сосудистое событие, которое совпадало со стадией декомпенсации эндотелиальной дисфункции.
Кривые Каплана-Майера показали, что ФВ при воздействии каждого из предикторов - ИМТ более 25, АГ, гипергликемия, ретинопатия, атеросклероз аорты, сахарный диабет, утолщение комплекса «интима-медиа» / атеросклеротические бляшки и возраст - отличалась от ФВ лиц, не имевших такого контакта (табл. 2).
Обсуждение полученных данных
Установлена возрастная инволюция вегетативной нервной системы. Важнейшей особенностью адре-нергических сплетений симпатической вегетативной нервной системы является их адаптационно-трофическое воздействие на ткани внутренних органов. Со временем в нервной системе происходят возрастные изменения в функционировании ее симпатического и парасимпатического отделов с опережающей инволюцией первого [9]. По расположению в миокарде выделяют терминали вблизи капилляров, около кардиомиоцитов, рядом с капиллярами и кардиомиоцитами и «свободные» окончания, расположенные в интерстиции. Начиная с 30-35-летнего возраста плотность адренерги-ческих нервных сплетений у здоровых людей начинает снижаться. Причины и механизмы возрастной гибели нервных клеток неизвестны [8]. Если к 40-му году жизни убыль плотности нервных сплетений еще невелика, то к 50-летнему возрасту показатель их плотности составляет всего 25-30 % от прежнего. В стенке коронарных артерий происходит тот же процесс, преимущественно в зоне атеросклеротических бляшек, где остается лишь ^ объема нервных сплетений. Поражение адренергиче-ских волокон в миокарде носит мозаичный характер [7]. После 60-65 лет гистохимическими методами катехола-мины в адренергических нервных сплетениях сердца перестают определяться, и обнаруживаются лишь единичные адренергические волокна по ходу кровеносных сосудов и под эпикардом, а основная масса миокарда лишена адаптационно-трофической иннервации. После гибели нервных сплетений происходит пролиферация элементов соединительной ткани, что подтверждено количественными исследованиями гипертрофированного сердца [5, 11]. Эти структурные нарушения усугубляются при АГ. Инволюция симпатической иннервации сердца также заключается в возрастном снижении высвобождения норадреналина в синаптическую щель, которое имеет нелинейный характер, и подтверждено
Предикторы и их влияние на функцию выживания при развитии ГМЛЖ
Таблица 2
Предиктор Влияние* 11 е 13
Возраст 36-63 года 1, дни 1000 680 ^
ФВ, % 100 78 78
Возраст 43 года 1, дни 600 1080 160
ФВ, % 100 98 0
Возраст 44 года 1, дни 200 1480 1
ФВ, % 100 96 90
Возраст 46 лет 1, дни 300 1480 1
ФВ, % 100 97 84
Возраст 47 лет 1, дни 100 1580 1
ФВ, % 100 97 58
Возраст 49 лет 1, дни 200 1480 160
ФВ, % 100 97 61
Возраст 50 лет 1, дни 300 1380 320
ФВ, % 100 96 0
Возраст 52 года 1, дни 380 1300 1
ФВ, % 100 96 76
Возраст 53 года 1, дни 350 1330 80
ФВ, % 100 95 0
Возраст 54 года 1, дни 200 1480 1
ФВ, % 100 84 62
Возраст 55 лет 1, дни 200 1480 1
ФВ, % 100 80 58
Возраст 56 лет 1, дни 300 1380 1
ФВ, % 100 77 53
Возраст 57 лет 1, дни - 1680 1
Предиктор Влияние* 11 е 13
Возраст 57 лет ФВ, % 98 78 63
Возраст 58 лет 1, дни 280 1400 1
ФВ, % 100 88 61
Возраст 59 лет 1, дни - 1680 1
ФВ, % 97 85 66
Возраст 60 лет 1, дни - 950 730
ФВ, % 90 90 24
Возраст 61 год 1, дни 200 1480 1
ФВ, % 100 78 46
Возраст 63 года 1, дни - 680 1
ФВ, % 67 67 0
ИМТ>25 1, дни 200 1480 220
ФВ, % 100 97 0
АГ 1, дни 1 1680 220
ФВ, % 100 89 27
Гипергликемия 1, дни 240 1440 220
ФВ, % 100 95 44
Ретинопатия 1-11 ст. 1, дни 1 1680 20
ФВ, % 100 74 24
Атеросклероз 1, дни 1000 680 1
аорты ФВ, % 100 97 76
Сахарный диабет 1, дни - 1680 1
ФВ, % 98 58 31
ТИМ/АСБ 1, дни - 1500 180
ФВ, % 96 55 0
* 1 - время действия предиктора: ^ - время до влияния предиктора на функцию выживания (стадия компенсации эндотелиальной дисфункции), Р - время минимального влияния предиктора на функцию выживания (стадия субкомпенсации эндотелиальной дисфункции), ^ - время максимального влияния предиктора на функцию выживания (стадия декомпенсации эндотелиальной дисфункции и развития ГМЛЖ).
количественными нейрогистохимическими данными и результатом исследования в определении критических возрастов ГМЛЖ [7, 9]. Одним из основных механизмов описанной инактивации можно назвать перекисное окисление липидов регуляторных нейронов, которое может обрываться самопроизвольно и с помощью ан-тиоксидантов (эндогенных и экзогенных), блокирующих активные формы кислорода, в частности, пероксидный радикал. Так, снижение с возрастом уровня эндогенных антиоксидантов интенсифицирует разрушение нейронных клеточных мембран рефлекторной дуги двухней-ронного кардиоваскулярного рефлекса (обеспечивающего переброс крови через систему микроциркуляции), что сопровождается ростом артериального давления и, фактически, запуском процесса старения [1]. Вместе с тем, установлены прогрессирующие изменения про-и антиоксидантного баланса у пожилых пациентов с АГ, связанные с ростом выработки продуктов перекисного окисления липидов и их конечных метаболитов, а также с истощением антиоксидантной системы, сопровождающимся прогрессирующей дисфункцией эндотелия
и дисбалансом системы «прооксиданты - антиоксидан-ты» в сторону первых [2].
Таким образом, ГМЛЖ в группе наблюдения развилась при воздействии определенной комбинации предикторов (табл. 1), что совпадает с результатами других исследований по данной проблематике, обсуждение которых проведено нами ранее [6]. АГ, возраст, ретинопатия, сахарный диабет, утолщение комплекса «интима-медиа» / атеросклеротические бляшки, ИМТ более 25 и атеросклероз аорты значимо связаны с ФВ при ГМЛЖ и оказывают на нее самостоятельное влияние. Предиктор АГ играет определяющую роль в возникновении ГМЛЖ, так как в его отсутствии гипертрофия не развивается, а кривая Каплана-Майера не имеет отклонений от 100 % исходного результата ФВ.
Предикторы ГМЛЖ обладают различным разрушающим эффектом, который можно оценить по ФВ (табл. 2). Слабый разрушающий эффект имеет предиктор «возраст 44 года» (ФВ 90 %), умеренным эффектом - предиктор «возраст» (в диапазоне 36-63, 46 и 52 года) и предиктор «атеросклероз аорты». Сильным
эффектом владеют все остальные предикторы ГМЛЖ (ФВ от 0 до 63 %) за исключением предиктора «стресс», который самостоятельно не вызывает гипертрофии сердца, а реализует свой эффект через взаимодействие с другими предикторами, вероятно, с АГ [3, 13].
Время действия предиктора включает три периода: компенсации, субкомпенсации и декомпенсации эндо-телиальной дисфункции [10, 12]. Стадия компенсации может отсутствовать. Ее не имеют предикторы: возраст 57, 59, 60 и 63 года, АГ, ретинопатия, утолщение комплекса «интима-медиа» / атеросклеротические бляшки сонных артерий и сахарный диабет. Предикторы АГ и ретинопатия реализуются в ГМЛЖ со дня появления. Предикторы возраст 57, 59, 60 и 63 года, утолщение комплекса «интима-медиа» / атеросклеротические бляшки и сахарный диабет имеют изначально ФВ от 67 до 98 % (табл. 2).
Выводы
ГМЛЖ развилась под воздействием определенной комбинации предикторов, определившей выживаемость в наблюдаемой группе.
Предикторы ГМЛЖ по своим субклиническим характеристикам неоднородны по величине поражающего воздействия, реализации прогрессирующего течения эндотелиальной дисфункции через самостоятельное воздействие или в комбинации с другими предикторами. ГМЛЖ определяется воздействием не только традиционных факторов риска, но и взаимным негативным эффектом пораженных органов-мишеней.
ФВ, как единица измерения силы воздействия предиктора, определяет вероятность наступления события во времени жизни рассматриваемого объекта и дает оценку влияния предикторов на риск развития конкретного исхода. Вместе с тем, графическое изображение течения эндотелиальной дисфункции под воздействием предикторов может стать предметом отдельных прицельных научных исследований биохимических реакций и морфологических изменений, сопровождающих этот процесс.
Авторы выражают благодарность компании MEDESK за оцифровку и формализацию массива исследовательского материала. Литература
1. Волобуев А.Н., Петров Е.С. Возрастное развитие синдрома SAD и первичная артериальная гипертония // Здоровье и образование в XXI веке. 2013. Т. 15, № 1-4. С. 360-361.
2. Гребенкина И.А., Попова А.А., Яковлева И.В. [и др.]. Критерий прогрессирующей дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертонией // Сибирское медицинское обозрение. 2011. Т. 71, № 5. С. 13-17.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОАГ и ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7, № 6. Прил. 2. С. 1-32.
4. Кардиоваскулярная профилактика. Рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т.10, № 6. Прил. 2 С. 1-64.
5. Килесса В.В. Инфаркт миокарда - следствие внутрисердеч-ного перераспределения микроциркуляторного кровотока? // Таврический мед.-биол. вестник. 2010. Т. 13, № 4. С. 209-213.
6. Лазуткина А.Ю., Горбунов В.В. Факторы риска и прогресси-рования гипертрофии миокарда левого желудочка // Сара-
товский научно-медицинский журнал. 2015. № 2. С. 141-145.
7. Стропус Р.А. Холинергическая и адренергическая иннервация сердца и ее изменения при сердечно-сосудистой патологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1982. 35 с.
8. Швалев В.Н., Сосунов А.А. Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. М.: Наука, 1992. 365 с.
9. Швалев В.Н., Тарский Н.А. Феномен ранней возрастной инволюции симпатического отдела вегетативной нервной системы // Кардиология. 2001. № 2. С. 10-14.
10. Aird W.C. Endothelium as an organ system // Crit. Care. Med. 2004. Vol. 32 (5 Suppl.). Р. S271-279.
11. Borchard F. The adrenergic nerves of the normal and the hypertrophied heart: biochemical, histochemical, electron-microscopic and morphometric studies. Normal and Pathologic Anatomy Series (Vol. 33). Thieme, 1978. 68 p.
12. Heil S.G, De Vriese A.S., Kluijtmans L.A. [et al.]. The role of hyperhomocysteinemia in nitric oxide (NO) and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated vasodilatation // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2004. Vol. 50, No. 8. Р. 911-916.
13. Pickering T.G. Mental stress as a casual factor in the development of hypertension and cardiovascular disease // Curr. Hypertens. Rep. 2001. No. 3. Р. 249-254.
14. Schachinger V., Britten MB., Zeiger AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. No. 101. Р. 1899-1906.
15. Sciacqua А., Borrello F., Vatrano М. [et al.]. Effect of interaction between left ventricular dysfunction and endothelial function in hypertension // Current Hypertension Reports. 2006. Vol. 8, No. 3. Р. 212-218.
Поступила в редакцию 23.09.2015.
LEFT VENTRICLE MYOCARDIAL HYPERTROPHY: THE PROBABILITY OF OCCURRENCE AND DURATION
A.Yu. Lazutkina1, V.V. Gorbunov2
1 Regional management office of medical supply on Trans-Baikal Railway (117 Chkalova St. Chita 672000 Russian Federation), 2 Chita State Medical Academy (39a Gorkogo St. Chita 672090 Russian Federation)
Objective. The objective is to determine the probability and time of development of left ventricular myocardial hypertrophy (LVMH), depending on the impact of its predictor. Methods. The study of 2008-2013 involved 7959 workers aged 18-66 years of locomotive brigades of Trans-Baikal Railway, who suffered from cardiovascular diseases with the exception of essential hypertension 1 degree of stage I-II. We searched for risk factors, target lesions of cardiovascular disease with determination from among the predictors of LVMH. Results. In the first stage of research for LVMH established the following predictors: hypertension, age, retinopathy, diabetes, thickening of the complex «intima-media» more than 0.9 mm / atherosclerotic plaques of carotid arteries, body mass index greater than 25, aortic atherosclerosis, hyperglycemia and stress. The second stage was analyzed the survival function. Graphical evaluation of Kaplan-Meier method showed that it was dependent on the body mass index, presence of hypertension, hyperglycemia, retinopathy, arteriosclerosis of the aorta, carotid arteries subclinical and age. Stress as an independent risk factor had no value.
Conclusions. Predictors of LVMH in its subclinical characteristics are heterogeneous in size damaging impact, the implementation of progressive course of endothelial dysfunction through an independent impact, or in combination with other predictors. LVMH is determined by the influence of not only traditional risk factors, but also the mutual negative effect of target organ damage. Keywords: cardiovascular diseases, risk factors, target lesions, survival function.
Pacific Medical Journal, 2017, No. 1, p. 52-55.
