CC BY
79
Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-генетическая диагностика и семейный скрининг
Чакова Н.Н.1, Ниязова С.С.1, Комиссарова С.М.2
Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси, Минск 2Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Chakova N.N.1, Niyazava S.S.1, Komissarova S.M.2
'Institute of Genetics and Cytology, Minsk, Belarus 2Republican Scientific and Practical Center of Cardiology, Minsk, Belarus
Hypertrophic cardiomyopathy:
clinical and genetic diagnosis and family screening
Резюме. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - наиболее распространенное наследственное заболевание сердца с большой клинической и генетической гетерогенностью, характеризующееся высоким риском внезапной сердечной смерти. Известно около '400 мутаций в более чем 20 генах, ответственных за возникновение ГКМП. Обсуждаются современные представления о генетическом разнообразии ГКМП и ее «фенокопий», а также возможности ДНК-диагностики для пациентов и их родственников и использование полученных результатов генотипирования в клинической практике.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, «фенокопии», ДНК-диагностика, секвенирование следующего поколения, семейный скрининг.
Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 14-18. Summary. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common hereditary heart disease wtth great clinical and genetic heterogeneity characterized by a high risk of sudden cardiac death. It is know about ',400 mutations in more than 20 genes, which are responsible for HCM. The article discusses the current understanding of the genetic diversity of HCM and its "phenocopies" and DNA diagnostics for patients and their relatives and the use of genotyping results in clinical practice.
Keywords: hypertrophic cardiomyopathy, "phenocopies", DNA diagnostics, next-generation sequencing, family screening. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 14-18.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее распространенной формой первичных кар-диомиопатий. Согласно результатам по-пуляционных исследований, проведенных в различных странах, распространенность ГКМП варьирует от 0,05 до 0,2% населения [16]. Наиболее опасным исходом заболевания является внезапная сердечная смерть (ВСС) пациента, которая составляет 2-6% и часто происходит в молодом возрасте [19], спровоцированной жизнеопасными нарушениями сердечного ритма. ГКМП относится к наследственной патологии, основной причиной которой являются мутации в генах, кодирующих белковые компоненты миофибрильного аппарата кардиомиоцитов [9]. Знание мо-лекулярно-генетических факторов ГКМП позволяет проводить ДНК-диагностику пациенту (пробанду), а также выявлять носителей мутации среди его ближайших родственников задолго до проявления заболевания, однако при назначении генетического тестирования необходимо придерживаться стратегии, которая определяется особенностями наследования, клиники и патогенеза ГКМП.
Характеристика генетических факторов возникновения ГКМП. ГКМП в боль-
шинстве случаев имеет аутосомно-до-минантный тип наследования, то есть проявляется даже при наличии одной му-тантной аллели [22]. Вероятность рождения ребенка с этой патологией в семье, где один из родителей имеет ГКМП, составляет 50%. Согласно имеющимся данным у 60% пациентов ГКМП носит семейный характер, то есть встречается у близких родственников. Генетической особенностью ГКМП является мультиаллельность (большое количество различных мутаций, вызывающих заболевание) и полигенность (большое количество генов, мутации в которых являются причиной возникновения заболевания). Начиная с 1990 года,
когда была обнаружена первая мутация в гене MYH7, кодирующем тяжелую цепь р-миозина [12], уже описано более 1400 мутаций не менее чем в 20 генах. Это прежде всего гены, кодирующие белки толстых и тонких миофиламентов, Z-дисков, а также гены, вовлеченные в сигнальный путь регуляции кальциевого метаболизма и некоторые другие [17]
(табл. 1). Из-за многообразия мутаций совсем недавно было практически невозможно проводить ДНК-диагностику у конкретного пациента с ГКМП. Ситуация кардинальным образом изменилась с появлением новых молекулярно-генетиче-ских технологий. С использованием секве-нирования нового поколения (NGS) в разы увеличились темпы изучения генетических основ ГКМП благодаря одновременному анализу большого количества генов, а самое главное - стало доступным выявление генетического дефекта у пробанда и его ближайших родственников.
В течение двух последних десятилетий проведен интенсивный генетический скри-
нинг пациентов с ГКМП и было показано, что патогенные мутации выявляются в 50-60% случаев семейных форм ГКМП и чуть меньше при спорадических случаях без семейного анамнеза [17, 22]. Было установлено, что примерно у 60% пациентов с ГКМП с обнаруженными генетическими дефектами заболевание вызвано мутациями в генах, кодирующих
ГКМП в большинстве случаев имеет аутосомно-доминантный тип наследования, то есть проявляется даже при наличии одной мутантной аллели
МИЛ Перечень основных генов, мутации в которых вызывают развитие ГКМП [1,17]
Ген Белок Хромосомная локализация Частота встречаемости, (%)
Компоненты толстых филаментов
МУИ7 Тяжелая цепь р-миозина ^11.2 >30
МУБРО3 Миозин-связывающий белок С 11р11.2. >30
MYL3 Легкая цепь миозина 3р21.31 <1
MУL2 Регуляторная легкая цепь миозина 12q24.11 <2
Ш Титин 2q31.2 <1
MYH6 Тяжелая альфа-цепь миозина ^11.2 <1
Компоненты тонких филаментов
ШТ2 Сердечный тропонин Т ^32.1 <5
TPM1 Тропомиозин ^22.2 <5
Ш13 Сердечный тропонинI ^13.42 <5
АОТО1 Сердечный альфа-актин ^14 <1
ШО1 Сердечный тропонин С 3р21.1 <1
Компоненты 2-диска
АОТЫ2 Альфа-актинин 2 ^43 <1
MYOZ2 Миозенин 2 4q26 <1
ОSRP3 иМ-белок 11р15.1 <1
ТОАР Телетонин-2 ^12 <1
VОL Винкулин/метавин-кулин 1(^22.2 <1
Гены, регулирующие кальциевый обмен
PLN Фосфоламбан 6q22.31 <1
ОaSQ2 Кальцийквестрин 1р13.1 <1
Ш2 Юктофилин 2 2(^13.12 <1
саркомерные белки миокарда, при этом около 60-80% мутаций приходится на гены MYH7 и /\MYBPC3, ответственных за синтез тяжелой цепи р-миозина и миозин-связывающего протеина С [22]. Мутации в протеинах тонких филаментов, таких как тропонин Т (TNNT2), тропонин I ^NN13) и тропомиозин (ТРМ1), встречаются гораздо реже (в 10-15% случаев). На долю мутации в генах белков Z-дисков и белков, регулирующих кальциевый метаболизм, приходится не более 1-4% мутаций [17].
Почти все мутации, ассоциированные с ГКМП, являются «индивидуальными» и обнаруживаются в одной или нескольких семьях. Однако выявлены и так называемые «горячие точки» возникно-
вения мутаций: замена р.Агд502Тгр в гене MYBPC3 была обнаружена у 2,4% не связанных между собой пробан-дов европейского происхождения [23]. Большинство генетических изменений в генах саркомерных белков, приводящих к развитию ГКМП, представлены точечными заменами одного нуклеотида на другой, что ведет к изменению соответствующей аминокислоты (миссенс-мутациями) в белке. В этом случае происходит синтез измененного белка в достаточном количестве, встраивание его в саркомер и, как следствие, нарушении сократительной и проводящих функций. Компенсаторным ответом на биофизическую и механическую несостоятельность саркомерного
комплекса является гипертрофия миокарда и ремоделирование желудочков [24]. Точечные замены могут обусловливать и образование терминирующего кодона (нонсенс-мутация), вызывающего преждевременное прекращение синтеза полипептидной цепи и образование укороченного продукта, лишенного биологической активности. Нонсенс-мутации обычно приводят к более серьезным последствиям, чем миссенс-мутации. Большим повреждающим действием обладают также мутации в виде инсерции (вставка) и делеции (выпадение) одного или нескольких нуклеотидов. Если при этом количество нуклеотидов не кратно 3, происходит сдвиг рамки считывания ДНК и изменение белкового продукта, который за точкой мутации будет иметь случайную последовательность аминокислот. Сдвиг рамки считывания меняет всю программу синтеза полипептидной цепи и, как правило, ведет к образованию нефункциональных белков, которые быстро деградируют в клетках. В результате мутаций со сдвигом рамки считывания часто также появляется внутренний терминирующий кодон [17].
Для пациентов с ГКМП типично носи-тельство одной мутации в гетерозиготном состоянии (только одна из 2 аллелей имеет мутацию), однако у 5-7% больных при использовании автоматического секвенирования обнаружены несколько (2-3 и даже более) гетерозиготных мутаций в одном и том же или в различных генах [17]. Гомозиготные мутации, когда обе аллели обладают дефектом, выявляются довольно редко. При проведении секвенирования с использованием NGS-технологий выявляется более высокий процент множественных мутаций, однако результаты таких исследованиях часто содержат варианты мутаций с неизвестной на данный момент функциональной значимостью в отношении ГКМП и нуждаются в дополнительной проверке, включая анализ встречаемости в конкретной популяции.
Выявленное разнообразие генетических дефектов и наблюдаемая вариабельность клинических фенотипов ГКМП подтолкнули исследователей к изучению фенотипической реализации обнаруживаемых мутаций и поиску генотип-фенотип корреляций.
Фенотипические проявления мутаций, генотип-фенотип корреляции. К настоящему моменту существуют две противоположные точки зрения на проблему генотип-фенотип корреляции: одни
ИИЯИ Перечень генов, мутации в которых приводят к развитию «фенокопий ГКМП»
Ген Локализация Заболевание Белок Встречаемость
\AMP2 Xq24 Болезнь Данона Лизосомный мембранный протеин 2 4-5% случаев ГКМП
GLA Xq22.1 Болезнь Фабри Альфа-галакто-зидаза 1:20 000
ТТИ ^12.1 Амилоидоз Транстиретин 1:16 000
GAA ^25.3 Болезнь Помпе Альфа-глюкози-даза 1:60 000
РШ11 ^24.13 Синдром Нунан Протеин-тиро-зинфосфотаза 1:8000 новорожденных, среди них 1:16 000 мальчиков
FXN 9q21.11 Атаксия Фри-дрейха Фратаксин 1:20 000
РИ^2 7q36.1 Синдром Вольфа - Паркинсо-на - Уайта АМФ- активируемая протеинкиназа 1:500
исследования подтверждают ее наличие, а другие - опровергают. Причем если раньше главенствовала первая из них, то с накоплением большего количества информации все чаще высказывается мнение, что однозначная связь между первичным генным дефектом и фенотипом отсутствует. Исследования с участием пробандов и членов их семей показывают гетерогенность клинических признаков в рамках одного гена и даже одной мутации. По всей видимости, на выраженность фенотипических признаков ГКМП помимо этих мутаций значительное влияние оказывают генетический фон (в частности, полиморфизм генов-мо-
дификаторов), факторы внешней среды и образ жизни пациента. В результате наблюдаются различная экспрессивность и неполная пенетрантность основных мутаций, а само заболевание характеризуется существенными отличиями возраста манифестации, клинических проявлений и исходов ГКМП [5, 18]. Течение заболевания у разных пациентов варьирует от бессимптомного до возникновения ВСС, при этом гипертрофия левого желудочка может не возникать до 30 лет и более, и ВСС может стать единственным проявлением ГКМП. Показано, что пенетрант-ность имеет возрастную зависимость и увеличивается следующим образом: за-
болевание клинически выявляется у 55% носителей мутации в возрасте от 10 до 29 лет, у 75% - 30-49, и, наконец, у 93% обладателей генетического дефекта в группе старше 50 лет [11]. Следует отметить, что чем раньше манифестирует заболевание, тем чаще наблюдается более тяжелое течение и неблагоприятный исход. В связи с этим особое внимание следует уделять больным, у которых клинические признаки заболевания появились в детском возрасте, так как сам факт достижения более зрелого возраста при развитии ГКМП является благоприятным прогностическим признаком. Степень пенетрантности и экспрессивности
мутантного генотипа зависит от пола: у женщин симптомы ГКМП проявляются позже, чем у мужчин, а в старшем возрасте чаще развивается тяжелая сердечная недостаточность [8, 20]. Однако частота неблагоприятных исходов, таких как ВСС, прогрессирование хронической сердечной недостаточности, требующей хирургического вмешательства, не различаются у мужчин и женщин и, вероятно, обусловлены конкретными генетическими дефектами. Так, у носителей мутаций p.Arg403Gln, p.Arg453Cys, р.Агд7^1п и р.Агд719Тгр в гене MYH7 продолжительность жизни составляет в среднем 40-45 лет [1]. Мутации р^1и45^1п в гене
МуВРСЗ и p.Arg92Gln в гене TNNT2 также имеют неблагоприятный прогноз и высокий риск внезапной смерти [6]. В некоторых исследованиях отмечалось, что, в целом, независимо от типа генетического дефекта, пациенты с мутациями в генах саркомерных белков имели повышенный риск сердечнососудистых осложнений по сравнению с лицами с отрицательным результатом генетического тестирования [14].
Несмотря на большое число выявленных мутаций и описаний их клинического проявления у носителей, данных для достоверного анализа прогностического значения каждой конкретной мутации в отношении течения ГКМП все еще недостаточно. Сроки манифестации и выраженность гипертрофии миокарда значительно варьируют даже в пределах одной семьи, что затрудняет клиническую интерпретацию генетических находок. Не исключена возможность того, что более четкие и убедительные корреляции генотипа и фенотипа все же будут получены в дальнейшем по мере появления более совершенных методов их оценки, накопления и обработки информации о генетических изменениях при ГКМП с использованием новых технологий секвенирования [15, 25]. Например, не так давно выяснилось, что мутации в генах саркомерных белков могут вызывать не только ГКМП, но и ди-латационную кардиомиопатию (ДКМП), рестриктивную кардиомиопатию (РКМП) и неклассифицируемую кардиомио-патию (некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) [17, 18]. Было также установлено, что в 5-10% случаев ГКМП развивается на фоне других заболеваний, включая наследственные метаболические, нервно-мышечные синдромы, причиной которых являются мутациии в генах, кодирующих несаркомерные белки (табл. 2).
Генетическое разнообразие «феноко-пий ГКМП». У некоторых пациентов при наличии гипертрофии левого желудочка и семейной формы заболевания при более детальном анализе диагностируется не ГКМП, а так называемая «фенокопия ГКМП». За возникновение этих заболеваний отвечают мутации в других генах (см. табл. 2). «Фенокопии ГКМП» различают по типу наследования, патофизиологии, клиническому течению, экстракардиаль-ным характеристикам и типу лечения. В педиатрическом регистре США около 20% детей с диагнозом ГКМП имели несаркомерную этиологию заболевания, связанную с врожденными дефектами
Почти все мутации, ассоциированные с ГКМП, являются «индивидуальными» и обнаруживаются в одной или нескольких семьях
Рисунок
Последовательность генетического и клинического скрининга пациента с ГКМП и его родственников первой степени родства
метаболизма (болезнь Помпе), пороками развития (болезнь Нунан) и ней-ромышечными нарушениями (атаксия Фридрейха) [10]. Распространенность несаркомерной этиологии у взрослых гораздо ниже и включает в себя болезни накопления, такие как болезнь Фабри, болезнь Данона, семейный амилоидоз, синдром Вольфа - Пар-кинсона - Уайта и митохондриальные кардиомиопатии.
Все вышесказанное еще раз подтверждает важность генетического тестирования у пациентов с диагнозом ГКМП и их родственников первой степени родства.
Генетическое тестирование и консультирование. Генетическое тестирование пациента с ГКМП является ключевым инструментом для подтверждения диагноза заболевания и исключения наличия фенокопий с целью своевременного и патогенетически обоснованного назначения лечения, а также для раннего (доклинического) распознавания ГКМП у родственников первой степени родства [7]. В случае установления диагноза ГКМП клиническими методами необходимо рассказать пациенту и его родственникам о генетическом аспекте заболевания, в том числе о риске передачи заболевания своим детям, и необходимости проведения генетического тестирования, которое позволит как улучшить стратегию лечения
пациента, так и проследить наследование генетического дефекта у ближайших родственников. Стратегии организации клини-ко-генетического обследования пациента с ГКМП и его ближайших родственников с последующим их наблюдением подробно изложены в международных рекомендациях по ГКМП [11, 21]. Подтвержденный генетически диагноз может помочь семье экономически выгодно и однозначно определить риск развития заболевания у родственников.
Целью генетического тестирования пациента с ГКМП является определение одной или несколько мутаций, которые стали причиной данного заболевания.
Для этого, как уже говорилось, все чаще применяются NGS-технологии. В случае обнаружения патогенной мутации у про-банда (рисунок), необходимо проведение каскадного генетического скрининга его родственников первой степени родства, который заключается в поиске уже конкретной мутации, выявленной с использованием NGS. Проведение генотипирования родственников намного проще и экономи-
чески дешевле, поскольку анализ известной мутации можно осуществлять методом прямого секвенирования по Сенгеру, а также некоторыми другими доступными молекулярно-генетически-ми методами. При наличии патогенной мутации у родственников даже в случае отсутствия жалоб они должны пройти полное клиническое обследование. В дальнейшем требуется неукоснительное соблюдение рекомендаций по профилактике развития ГКМП и многолетнее медицинское наблюдение с определенной периодичностью для выявления клинических признаков на ранних стадиях заболевания и своевременного назначения лечения.
Те родственники, у которых не выявлено мутаций, могут быть освобождены от регулярного динамического наблюдения с рекомендацией обратиться за клиническим обследованием только в случае, если у них все же разовьются какие-либо симптомы заболевания. Более того, им необходимо объяснить, что риск передачи потомкам этого заболевания у них отсутствует. Важно отметить, что родственникам первой степени родства предлагается клиническое тестирование с ЭКГ и эхокардиографией и тогда, когда генетическое тестирование не выполнялось пробанду, либо не удалось выявить генетические причины заболевания, либо были обнаружены варианты ДНК с неизвестным на данный момент клиническим значением. При этом, по общему соглашению экспертов по ГКМП, генотипирование родственников в этих случаях не имеет смысла [21].
Генетическое тестирование желательно проводить и детям пациента с ГКМП, если у него выявлена патогенная мутация [11, 21]. Согласованная точка зрения экспертов по ГКМП состоит в том,
что клиническое и/или генетическое тестирование детей должно осуществляться по достижению ими возраста 10 лет. Клиническое и генетическое тестирование в более раннем возрасте следует делать в семьях с ранней манифестацией заболевания, если имеется злокачественная семейная история с проявлением в детстве, если у детей есть кардиальные проявления или они
Генетическое тестирование пациента с ГКМП является ключевым инструментом для подтверждения диагноза заболевания и исключения наличия фенокопий с целью своевременного и патогенетически обоснованного назначения лечения, а также для раннего (доклинического) распознавания ГКМП у родственников первой степени родства
ведут физически очень активный образ жизни [11]. Потенциальная польза от скрининга в детстве включает снижение неопределенности и тревоги, психологическую поддержку, возможность строить реалистические жизненные планы, а также возможность прицельного клинического наблюдения.
Следует подчеркнуть, что при назначении генетического анализа необходимо провести предварительное консультирование пациента и его родственников для принятия решения относительно потенциальной пользы и ограничений, а иногда и последствий клинико-генетического обследования (уменьшение физических и психологических нагрузок, страховка и т.д.). Консультирование желательно проводить специалистами в рамках мульти-дисциплинарных бригад, чтобы помочь пациентам справиться с психологическими, социальными, профессиональными и этическими последствиями генетического заболевания.
Генетическое тестирование рекомендовано и для диагностирования «фенокопий ГКМП» в случаях, когда не обнаружены мутации, ассоциированные с ГКМП, а также при наличии атипичных фенотипов ГКМП. Результаты генотипи-рования могут кардинально поменять подход к медикаментозному лечению, например, ферментативная терапия при болезни Помпе и Фабри. При выявлении мутации, приводящей к «фенокопиям ГКМП», желательно провести каскадный генетический скрининг и у родственников первой степени родства (см. рисунок). Также генетическое тестирование позволяет у пациентов с пограничной гипертрофией левого желудочка провести дифференциальную диагностику ГКМП и «спортивного сердца», так как неверный диагноз имеет далеко идущие последствия как для самих спортсменов и их семей, так и для спортивных организаций и общества в целом.
И наконец, при планировании беременности в случае обнаружения патогенной мутации у пробанда возможно проведение предимплантаци-онной генетической диагностики, что позволит парам с повышенным риском передачи ГКМП при экстракорпоральном оплодотворении родить здорового ребенка [6].
Будущее развитие генетики для улучшения лечения ГКМП. Нерешенные проблемы. Генетическая диагностика может внести существенный вклад в вы-
явление пациентов с высоким риском развития неблагоприятного течения заболевания до клинических его проявлений, что позволит своевременно применить новейшие варианты лечения с целью отсрочить или полностью предупредить клиническую манифестацию и прогрессирование заболевания. Более того, разрабатываются новые стратегии, включая генную терапию, результатом которых в дальнейшем будет эффективное подавление действия мутантных аллелей путем ингибирования их экспрессии. Однако все еще остается много нерешенных вопросов: как мутации изменяют функции кодирующего протеина; как влияют на другие клеточные пути, формируя сложные и вариабельные клинические фенотипы; каким образом использовать эту информацию для идентификации группы риска? Как происходит изменение экспрессии генов на протяжении всей жизни человека? Необходимо как можно полнее охарактеризовать роль генетических и эпигенетических факторов, чтобы объяснить все разнообразие клинических проявлений и исходов ГКМП. Ответив на эти вопросы, мы сможем глубже понять механизмы фенотипической реализации мутаций и тем самым улучшить диагностику и лечение этого заболевания.
На сегодняшний день мутации в генах саркомеров выявляют примерно у 60% пациентов с ГКМП, у остальных генетическая причина заболевания не установлена. Разрешить эту проблему в скором будущем поможет полногеномное секвенирование пациентов с ГКМП, использование которого позволяет определять новые гены, участвующие в развитии этого заболевания. Существует необходимость создания высокопроизводительных моделей, позволяющих изучать функциональную значимость последовательностей ДНК и выявлять патогенные мутации из тех многочисленных аллельных вариантов ДНК, которые обнаруживаются благодаря новым технологиям секвенирования.
Несмотря на все вышесказанное, поиск мутаций у пациентов с ГКМП с использованием NGS-технологий можно проводить уже сейчас, в том числе и в Республике Беларусь в Институте генетики и цитологии НАН Беларуси, где такой анализ уже сделан некоторым пациентам и их родственникам [2-4, 13]. В 60% случаев удается диагностировать патогенную мутацию и выяснить,
кто из ближайших родственников унаследовал генный дефект. В том случае, если патологическая мутация не обнаружена, пациент получает полную информацию о всех генетических особенностях его саркомерных белков в виде генетического паспорта, что в дальнейшем позволяет ему и его врачу-кардиологу отслеживать статус этих аллельных вариантов ДНК в будущих исследованиях.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Заклязьминская Е.В. // Клинич. и эксперимент. хирургия - 2014. - №1. - С.23-28.
2. Комиссарова С.М., Чакова Н.Н., Ниязова С.С. и др. // Кардиология в Беларуси - 2013. - №6 (31) -С.51-61.
3. Комиссарова С.М., Чакова Н.Н., Ниязова С.С. и др. // Рос. кардиологич. журнал. - 2016. - №1 (129). - С.20-25.
4. Ниязова С.С, Чакова Н.Н., Михаленко Е.П. и др. // Молекулярная медицина - 2014. - №3. -С.45-50.
5. Alpert N.R., Mohiddin S.A., TripodiD, et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol.288, N3. -P.1097-1102.
6. Bos J.M., Towbin J.A., Ackerman M.J. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, N3. - P.201-211.
7. Charron P., Arad M, ArbustiniE, et al. // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol.31, N22. - P.2715-2726.
8. Charron P., Carrier L, Duborg O, et al. // Genet. Couns. - 1997. - Vol.8, N2. - P.107-114.
9. Coats C.J, Elliott P.M. // Biomark Med. - 2013 -Vol.7, N4. - P.505-516.
10. Colan S.D, Lipshuttz S.E., Lowe A.M., et al. // Circulation. - 2007. - Vol.115, N6. - P.773-781.
11. Elliott P.M., Anastasakis A, Borger M.A., et al. // Eur. Heart. - 2014. - Vol.35. - P.2733-2779.
12. Geisterfer-Lowrance A.A., Kass S, Taniga-wa G, et al. // Cell. - 1990. - Vol.62, N5. - P.999-1006.
13. Glotov A.S., Kazakov S.V., Zhukova E.A., et al. // Clin. Chim. Acta. - 2015. - Vol.446 -P.132-140.
14. Li Q, Gruner C, Chan R.H., Care M, et al. // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2014. - Vol.7, N4. - P.416-422.
15. Mardis E.R. // Annu Rev. Genomics Hum. Genet. -2008. - N9. - P.387-402.
16. Maron B.J., Olivotto I, Spirito Р., et al. // Circulation. - 2000. - Vol.102, N6. - P.858-864.
17. Maron B.J, Maron M.S., Semsaiian C. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol.60, N8. - P.705-715.
18. Maron B.J., Haas TS, Goodman J.S. // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol.113, N10. - P.1772-1773.
19. McKenna W.J, Camm A.J. // Circulation. - 1989. -Vol.80, N5. - P.1489-1492.
20. Page S.P., Kounas S, Syrris P., et al. // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol.5, N2. - P.156-166.
21. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio A.L., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34, N19. - P.1448-1458.
22. Richard P., Charron P, Carrier I, et al. // Circulation. - 2003. - Vol.107, N17. - P.2227-2232.
23. Saltzman A.J., Mancini-DiNardo D, Li C., et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol.106, N9. - P.1549-1552.
24. Vikstrom K.L., Leinwand L.A. // Curr. Opin. Cell Biol. - 1996. - Vol.8, N1. - P.97-105.
25. VoelkerdingK.V., Dames S.A., Durtschi J.D. // Clin. Chern. - 2009. - Vol.55, N4. - P.641-658.
Поступила 27.07.2016 г.
