CC BY
89
ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
Статья содержит данные собственных исследований авторов по актуальной проблеме современной кардиологии - эндотелиальной дисфункции. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Оренбургской областной клинической больницы №2 с использованием современных методик на достаточном клиническом материале. Результаты способствуют развитию представлений о генезе и лечении артериальной гипертонии, имеют значение для практической медицины.
Изначально сосудистый эндотелий, представляющий собой по классическому определению гистологов однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево, рассматривался как пассивный механический барьер или фильтр.
Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г. [13]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (ней-рогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [13].
Согласно современным данным (табл. 1, рис. 1) эндотелий активно участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, воспалительных реакциях.
Необходимо подчеркнуть, что эндотелиальные клетки, выполняя разнообразные функции, представляют конечное звено нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, формирующего гемодинамические реакции (рис. 1) [7, 19].
Важнейшим медиатором, который оказывает выраженное вазодилатирующее действие, участвует в регуляции сосудистого тонуса, дефицит которого играет роль в развитии и прогрессировании ряда сердечно-сосудистых заболеваний, является оксид азота [1, 15].
Оксид азота как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. R. Furchgott и R. Zavadski. При изучении релаксирующего эффекта ацетилхолина на артериальных гладких
мышцах выявлялась некая эндотелиальная субстанция. Вещество синтезировалось из Ь-арги-нина под действием фермента КО-синтаза. Различают три ее изоформы, две из которых обнаружены в нервной ткани и в эндотелии; третья -во многих клетках иного типа (например, в почечных канальцах).
Таблица 1. Факторы, синтезируемые в эндотелии
Факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки
КОНСТРИКТОРЫ ДИЛАТАТОРЫ
Эндотелии Ангиотензин-II Тромбоксан (TXA2) Простагландин Н2 Оксид азота (NO) Простациклин (PGI2) Эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF)
Факторы гемостаза и антитромбоза
ПРОТРОМБОГЕННЫЕ АНТИТРОМБОГЕННЫЕ
Тромбоцитарный ростовой фактор (РБОЕ) Ингибитор активатора плазминогена Фактор Виллебранда (VIII фактор свертывания) Ангиотензин-1У Эндотелин-1 Оксид азота Тканевой активатор плазминогена (TPA) Простациклин (PGI2)
Факторы, влияющие на рост сосудов
СТИМУЛЯТОРЫ ИНГИБИТОРЫ
Эндотелин-1 Ангиотензин-II Супероксидные радикалы Оксид азота Простациклин (PGI2) С-натриуретический пептид
Факторы, влияющие на воспаление
СТИМУЛЯТОРЫ ИНГИБИТОРЫ
Фактор некроза опухоли (TNF-alpha) Супероксидные радикалы Оксид азота
О. Гомазков, 2001 г.
Ф.Т. Агеев, 2000 г.
Рисунок 1. Функционирование эндотелия в норме
В 1998 г. трем американским исследователям F. Murad, R. Furchgott, L. Ignarro присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за установление функциональной роли оксида азота в работе сердечно-сосудистой системы.
Оксид азота тормозит работу сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов; при этом активируется фермент гуа-нилатциклаза и образуется вторичный посредник - циклический 3’-5’-гуанозинмонофосфат. NO препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию; эта функция сопряжена с простациклином, который препятствует агрегации и адгезии клеток.
Эндотелиальные клетки синтезируют NO в концентрациях, достаточных для того, чтобы баланс между вазоконстрикторным и вазодила-тирующим потенциалом был несколько смещен в сторону последнего. Базальная продукция эндотелием NO может быть стимулирована бра-дикинином, ацетилхолином или физическим стимулом - напряжением сдвига на эндотелий, которое вызывает сдвиговую деформацию эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению NO [6, 14, 18].
Фармакологическая блокада эндотелиального синтеза приводит к увеличению периферического сопротивления. Таким образом, эн-дотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД), осу-
Рисунок 2. Эндотелиальная дисфункция. Адаптировано из H. Drexler, Progress Cardiovasc Dis, 1997.
ществляемая в основном NO, определяет сосудистый тонус.
Образующиеся в эндотелии вещества находятся в функциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи, поддерживающей статус сосудов в норме.
Некоторые из них меняют свои физиологические эффекты на противоположные в сосудах с удаленным эндотелием или нарушенным синтезом NO. Такие эксперименты моделируют «механику» возникновения атеросклероза, развития коронароспазма или утолщения (гипертрофии) сосудистой стенки.
Сформировалось представление о дисфункции эндотелия (ДЭ), под которой понимают дисбаланс между факторами (рис. 2), обеспечивающими регуляторные процессы [4], появилось новое стратегическое понятие - васкулярная медицина.
Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствуют о нарушении функции эндотелия в крупных и резистивных артериях при гипертонической болезни (ГБ) [17, 3, 9, 5, 12].
Данные исследования Multiple Risk Factor Intervention [16] показали, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний растет пропорционально росту систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления.
Инициирующая роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений при ГБ принадлежит дисфункции эндотелия, а именно - нарушению его вазодила-тирующей способности [8, 17].
Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при ГБ окончательно не выяснены, однако придается значение снижению активности NO-синтазы, что приводит к снижению продукции NO, а также повышенной его инактивации свободными радикалами - продуктами перекис-ного окисления липидов [10].
Возможности оценки
вазорегулирующей функции эндотелия
В связи с химической нестабильностью непосредственно самой молекулы NO в клинических исследованиях используются две методики
оценки регулирующей тонус функции эндотелия периферических артерий: химическая стимуляция мускариновых рецепторов эндотелия аце-тилхолином, который вводится в артерию и вызывает ЭЗВД, измеряемую с помощью вено-оклюзионной плетизмографии, и механическая стимуляция повышенным кровотоком, также вызывающая ЭЗВД, которую оценивают по изменению диаметра артерии с помощью ультразвука высокого разрешения. Представляет интерес разработанный D.S. Celermajer и со авт. [11] неинвазивный метод определения вызванной потоком ЭЗВД с применением ультразвука высокого разрешения в сопоставлении с эндо-телийнезависимой вазодилатацией после сублингвального приема нитроглицерина (контроль), когда экзогенного происхождения NO действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая их расслабление. Метод подходит для повторных исследований в динамике ДЭ, а также раннего выявления нарушенной функции, еще до появления клинических признаков заболевания.
Цель исследования: оценить состояние вазомоторной функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью.
Материал и методы
В исследование включено 20 больных мужского пола с ГБ I-II стадии (по классификации ВОЗ) с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет. Средний возраст больных составил 40 лет. Симптоматический характер гипертонии был исключен. Не включались в исследование лица с сахарным диабетом, клинической картиной ишемической болезни сердца, перемежающейся хромоты, заболеваний крови, почечной и печеночной недостаточностью. Контрольную группу составили 12 человек без сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска.
Изучение функции эндотелия проводили, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Изменение диаметра плечевой артерии оценивали с помощью линейного датчика высокого разрешения на ультразвуковой системе «Acusón 128ХР10» (США). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Исследо-
вание проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное доплеровское картирование потока). АД измерялось по методу Короткова. До начала исследования пациент лежал на спине в покое не менее 10 мин. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии. Затем для получения реактивной гиперемии вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт. ст. превышавшего систолическое АД, в течение 3-х минут. Отсутствие кровотока по плечевой артерии (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветного доплеровского картирования потока (рис. 3).
Сразу после выпуска воздуха из манжеты (фаза реактивной гиперемии) в течение 60 с (рис.
Рисунок 3. Фаза окклюзии ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией. Регистрируется отсутствие сигнала кровотока.
Рисунок 4. Фаза гиперемии ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией. Первые 15 с после спуска воздуха из манжеты регистрируется максимальная скорость кровотока и окрашивание просвета артерии.
4) записывали диаметр артерии. Через 15 мин. отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии, фиксировали диаметр артерии в покое и пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение артерии записывали в течение 5 мин.
Увеличение диаметра артерии при реактивной гиперемии связано с выделением оксида азота под влиянием механического стимула и действием его на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, происходит эндотелийзависимая вазодилатация. Адекватной реакцией принято считать вазодилатацию от 10% и выше от исходного значения диаметра сосуда. Меньшие значения или же парадоксальная вазоконстрик-ция являются патологическим ответом на данный стимул и свидетельствуют о наличии эндотелиальной дисфункции. Экзогенные нитраты (в данном случае нитроглицерин), являясь донаторами N0, вызывают вазодилатацию во всех случаях, что позволяет использовать их в качестве контроля адекватности проведения пробы (эндотелийнезависимая вазодилатация, поскольку осуществляется не за счет эндотелиального, а за счет экзогенного N0).
Ультразвуковым способом измерялась толщина слоя интима-медия общей сонной артерии, данный параметр использовался в качестве маркера атеросклеротических процессов.
Обработка данных проводилась на ЭВМ с помощью программы «Биостатистика 4.03 для Windows» с использованием общепринятых статистических процедур.
Результаты и их обсуждение
При оценке ЭЗВД полученные результаты показаны в таблице 2.
Значения исходного диаметра плечевой артерии в исследуемом сегменте достоверно не отличались у больных ГБ и в контрольной груп-
Таблица 2. Состояние функции эндотелия у больных ГБ и в контрольной группе
Показатель Группа контроля (п=12) Группа ГБ (п=20) Р
Исходный диаметр артерии, мм Дилатация, вызванная потоком, % Дилатация, вызванная нитроглицерином, % 4,24± 0,3 8,9± 0,2 14,0 ± 1,2 3,98± 0,5 6,2± 0,3 14,4± 1,4 >0,05 <0,05 >0,05
пе. Разница между показателями ЭЗВД оказалась статистически значимой (р<0,05) и свидетельствует о нарушении сосудодвигательной функции эндотелия у больных с ГБ.
Описанные изменения объясняются нарушением стимулированной секреции N0 в ответ на механический стимул - изменение напряжения сдвига, смещением равновесия вазодилатация-вазоконстрикция в сторону вазоконстриктор-ной направленности ввиду увеличения синтеза сосудосуживающих агентов (эндотелин-1), активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатоадреналовой системы, повышения чувствительности к вазоконстрикторным субстанциям, снижением чувствительности сосудистой стенки к N0.
Толщина слоя интима-медия не выходила за рамки принятых норм и лишь имела тенденцию к повышению у больных с ГБ по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о начальных этапах атеросклеротического процесса, однако выявление нарушения ЭЗВД у данной категории больных свидетельствует о достаточной чувствительности к примененной методике и возможности ее применения с целью выявления начальных этапов атеросклероза еще без клинических и морфологических изменений для использования превентивных мер у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на стадии предболезни.
Таким образом, метод определения вазорегулирующей функции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения позволяет выявить нарушение эндотелийрелаксирующей функции у больных ГБ I - II стадии и может быть рекомендован для изучения функции эндотелия периферических артерий при других сердечнососудистых заболеваниях, а также воздействия на эту функцию лекарственных препаратов.
В настоящее время имеется большое количество гипотензивных лекарственных средств, в том числе доноров N0, компенсирующих дефицит эндогенного N0. Однако фармакотерапия при АГ часто носит симптоматический характер и не всегда восстанавливает нормальные эндотелийзависимые реакции, поэтому большой интерес для дальнейшего изучения представляют воздействия, направленные на коррекцию
эндогенной продукции N0, разработка базового лечения эндотелиальных дисфункций.
Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции факторов сердечно-сосудистого риска. Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения [2].
Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей.
Поэтому определение и коррекция ЭД у больных ГБ может использоваться рутинно и быть неотъемлемой частью терапевтических и профилактических программ, а также критерием оценки их эффективности.
ВЫВОДЫ
1. У больных ГБ 1-11 стадии имеются нарушения вазорелаксирующей функции эндотелия.
2. Метод определения ЭЗВД с помощью ультразвука высокого разрешения может быть рекомендован для оценки функции эндотелия как у лиц с явной клиникой сердечно-сосудистых заболеваний, так и у лиц с их факторами риска с целью определения влияния лечения различными группами препаратов на состояние эндотелиальной дисфункции и разработки целенаправленных методов ее коррекции.
Список использованной литературы:
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная функция). Издательство «ИНСАЙТ», Москва, 2002; 22-23.
2. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный Медицинский Журнал, 3/2001; 86-87.
3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии. Под ред Ф.И. Комарова. Диагностика и лечение внутренних болезней. Руководство. М.: Медицина, 1996; 1; 21-110.
4. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология, 1998; 9; 68-80.
5. Мелькумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии. Физиол журнал СССР, 1992; 6; 70-78.
6. Никольский В.П., Рогоза А.Н., Хаютин В.М. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при изменениях кровотока в малых артериях // Физиол журн 1991; 9; 21-33.
7. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов // Кардиология. - 2000. - № 6. С. 78-85.
8. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты в-блокаторов нового поколения. РМЖ, т. 9, № 18, 2001; 754.
9. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В. Патогенез гипертонической болезни: защитная роль механочувствительности эндотелия // Материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург 1995; 104-105.
10. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A., et al. Selective defect in nitric oxide syntesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation.-1998.-97.-851- 6.
11. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340; 1111-1115.
12. Diederich D., Yang Z., Buhler F.R., Luscher T.F. Endothelium-derived relaxing factor and endothelin in resistance arteries of hypertensive rats. J.Vasc Med Biol 1989; 1; 167.
13. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
14. Lierberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. Circulation 1994; 90:138.
15. Marin J., Rodriguez-Martinez M.A. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol Ther 1997; 75:111-134.
16. The MRIFT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mortality results. J Am Med Assoc.-1982.-248.-1465-1477.
17. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M. et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87:1468-1474.
18. Pohl U., Holtz J., Busse R. et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increase flow in vivo. Hypertension 1986; 8:37-44.
19. Rubaniy G.M., Polokoff M.A. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology // Pharmacol. Rev. - 1994. - Vol. 46. - P. 325-415.
